Эксалиеф и Энам-Н

Внутрь. Применяют в качестве дополнительного средства к проводимой противоэпилептической терапии.

Рекомендуемая начальная доза – 400 мг 1 раз/сут. Через 1 или 2 недели лечения дозу можно увеличить до 800 мг 1 раз/сут. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть повышена до 1200 мг 1 раз/сут.

При КК 30-60 мл/мин начальная доза - 400 мг 1 раз/сут через день в течение 2 недель, затем ежедневно 1 раз/сут в дозе 400 мг. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть увеличена.

Принимают внутрь. Схема применения зависит от показаний, клинической ситуации, сопутствующих заболеваний.

Для взрослых разовая доза составляет 12.5-100 мг 1 раз/сут.

Для детей старше 3 лет доза составляет 1-2 мг/кг/сут или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут.

AV-блокада II или III степени; повышенная чувствительность к эсликарбазепина ацетату и другим производным карбоксамида (в т.ч. к карбамазепину, окскарбазепину).

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто ≥ (1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоидизм.

Со стороны обмена веществ: нечасто – повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушения электролитного баланса, кахексия, дегидратация, ожирение.

Со стороны психики: нечасто – бессонница, апатия, депрессия, ажитация, нервозность, раздражительность, состояние дефицита внимания и гиперактивности, состояние дезориентации, неустойчивое настроение, плаксивость, психомоторная заторможенность, стресс, психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость; часто - головная боль, нарушения координации, расстройства внимания, тремор; нечасто - нарушения памяти, расстройства баланса, амнезия, выраженная сонливость, седативный эффект, нарушения чувствительности, дистония, паросмия, нарушения функции вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой судорожный припадок, периферическая невропатия, нарушения фаз сна, нистагм, нарушения речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, чувство жжения. При одновременном применении карбамазепина и эсликарбазепина в плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о более частом развитии диплопии, нарушениях координации и головокружении.

Со стороны органа зрения: часто – диплопия, затуманенность зрения; нечасто – нарушение зрительного восприятия, осциллопсия, нарушение координации движения глаз, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – пальпитация, брадикардия, синусовая брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия. Применение эсликарбазепина ацетата может сопровождаться увеличение интервала PR, в связи с этим возможны AV-блокада, синкопе, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – дисфония, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, гастрит, боли в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, напряжение в животе, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гингивальная гиперплазия, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, одинофагия, дискомфорт в полости рта, стоматит, зубная боль; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто – гепатобилиарные нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, нарушения со стороны ногтей, изменения состояния кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - ноктурия, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – нарушения менструального цикла.

Общие реакции: часто – слабость; нечасто – астения, общее недомогание, хейлит, периферические отеки, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто – снижение содержания натрия в крови, уменьшение гематокрита, уменьшение гемоглобина, повышение ЧСС, повышение активности трансаминаз, увеличения содержания триглицеридов, уменьшение свободной фракции трийодтиронина, уменьшение свободной фракции тироксина.

Прочие: при применении эсликарбазепина ацетата нельзя исключить развития таких побочных реакций, как угнетение костномозгового кроветворения, анафилактических реакций, тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса-Джонсона), СКВ или серьезная аритмия, т.к. они наблюдались при применении окскарбазепина.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.

Аллергические реакции: редко - аллергические дерматиты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

Противосудорожное средство, производное карбоксамида, блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов

Точный механизм действия неизвестен. В электрофизиологических исследованиях in vitro показано, что эсликарбазепин и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, предотвращая их возвращение в активированное состояние и таким образом поддерживая повторное возбуждение нейронов.

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие судорог на неклинических моделях предсказания противосудорожную эффективность у человека. У человека, фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата преимущественно реализуется благодаря активному метаболиту - эсликарбазепину.

Тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона. Увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. Кроме того, уменьшает полиурию у больных с несахарным диабетом (механизм действия окончательно не выяснен). В ряде случаев понижает внутриглазное давление при глаукоме.

После перорального введения концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме обычно ниже предельного уровня определения современными методами. Как предполагается, биодоступность препарата высокая, поскольку объем его метаболитов, выводимых с мочой превышает 90% соответствующей дозы эсликарбазепина ацетата. Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкая - менее 40%. В интервале доз от 400 до 1200 мг обладает линейной дозозависимой фармакокинетикой. Прием пищи не влияет на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата.

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (< 40%) и зависит от концентрации. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы незначительно изменяется в присутствии варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Связывание с белками варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида незначительно изменяется в присутствии эсликарбазепина.

Эсликарбазепина ацетат быстро и интенсивно биотрансформируется с образованием активного метаболита эсликарбазепина путем гидролиза, подвергаясь эффекту "первого прохождения" через печень. C_max эсликарбазепина достигается через 2 ч после приема, C_ss достигается через 4-5 дней при приеме 1 раз/сут, эффективный T_1/2 составляет 20-24 ч. В исследованиях у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией T_1/2 эсликарбазепина составляет 10-20 ч и 13-20 ч соответственно. Второстепенные метаболиты в плазме - R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые, как показано, являются активными, и конъюгаты с глюкуроновой кислотой эсликарбазепина ацетата, эсликарбазеина, R-ликарбазепина и окскарбазепина. Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм или клиренс.

После приема внутрь 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме - 1.5-3 ч. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме. Связывание с белками плазмы - 40-70%. V_d в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы имеет двухфазный характер: T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в терминальной фазе - около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано с ухудшением функции почек. У больных с циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

Данных о применении эсликарбазепина при беременности не имеется. При планируемой или наступившей беременности лечение эсликарбазепином следует тщательно пересмотреть. Предпочтительно проведение монотерапии в минимальной эффективной дозе. Следует проводить антенатальное обследование состояния плода и строгое наблюдение, учитывая риск нарушений развития плода. До и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты, т.к. противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты.

Неизвестно, выделяется ли эсликарбазепин с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных, показано, что эсликарбазепин выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить риск воздействия на грудного ребенка, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

В экспериментальных исследованиях наблюдались нарушения фертильности у самок крыс и мышей, а также нарушения развития потомства.

Противопоказано применение в I триместре беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушением функции почек (требуется коррекция режима дозирования в соответствии с КК).

Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетические и клинические данные отсутствуют. С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени, т.к. клинические данные ограничены.

Не рекомендуется применение при первично-генерализованных припадках, т.к. эффективность эсликарбазепина ацетата при данной патологии не изучена.

С осторожностью применять для лечения пациентов пожилого возраста, т.к. информация по безопасности применения у этой категории пациентов ограничена;

При развитии симптомов повышенной чувствительности эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Применение эсликарбазепина ацетата связано с некоторыми побочными реакциями центрального генеза, такими как головокружение и сонливость, что может привести к повышению частоты несчастных случаев (травматизма).

При лечении эсликарбазепина ацетатом в 1% случаев наблюдается гипонатриемия. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно, однако возможно развитие клинических симптомов, таких как усугубление судорог, нарушение сознания, уменьшение сознания. Частота гипонатриемии повышается при увеличении дозы эсликарбазепина ацетата. У пациентов с почечной недостаточностью до начала лечения, приводящей к гипонатриемии (например, лечение диуретиками, десмопрессином), следует контролировать содержание натрия в крови до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом. Поэтому в период лечения следует регулярно контролировать содержание натрия во время лечения. При клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

В клинических исследованиях наблюдалось пролонгирование интервала PR под влиянием эсликарбазепина ацетата. С осторожностью следует применять эсликарбазепин при заболеваниях (например, снижение уровня тироксина, нарушения сердечной проводимости) или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые способны пролонгировать интервал PR.

При применении противоэпилептических средств по некоторым показаниям сообщается о развитии суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления не известен, имеющиеся данные не исключают возможность такого риска для эсликарбазепина. Поэтому в период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления у них суицидальных мыслей и поведения и назначения соответствующей терапии. Пациенты (или люди, которые ухаживают за ними) должны обратиться к врачу за немедленной помощью при таких симптомах.

Как и другие противоэпилептичексие препараты, отмену лечения эсликарбазепина ацетатом следует проводить постепенно.

Не рекомендуется одновременное применение эсликарбазепина ацетата и окскарбазепина, т.к. это может привести к чрезмерной экспозиции активных метаболитов.

Не имеется опыта отмены противоэпилептических средств, которые применяются одновременно с эсликарбазепина ацетатом, т.е. перехода на монотерапию эсликарбазепина ацетатом.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

С осторожностью применяют у пациентов с подагрой и сахарным диабетом, при увеличении длительности интервала QT на ЭКГ, при одновременном применении с препаратами, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать длительность интервала QT на ЭКГ; одновременно с препаратами лития, способными вызывать гипокалиемию, с сердечными гликозидами; при аллергических реакциях на пенициллин в анамнезе; при системной красной волчанке; при ИБС, выраженном атеросклерозе коронарных или церебральных артерий, хронической сердечной недостаточности; при немеланомном раке кожи в анамнезе; у пациентов пожилого возраста; во II и III триместрах беременности; у детей от 3 до 18 лет.

У больных с почечной недостаточностью необходим систематический контроль концентрации в плазме электролитов и КК.

При появлении признаков дефицита калия, а также при одновременном применении сердечных гликозидов, ГКС и АКТГ показано назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

При длительном применении следует придерживаться диеты, богатой калием.

Не рекомендуется одновременное применение диуретиков с НПВС.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат интенсивно метаболизируется с образованием эсликарбазепина, который выводится путем глюкуронизации. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором CYP3A4 и УДП-глюуронилтранферазы.

In vivo эсликарбазепина ацетат влияет на метаболизм препаратов, которые выводятся главным образом путем метаболизма при участии CYP3A4 . Поэтому повышение дозы лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 может потребоваться при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом. In vivo эсликарбазепина ацетат может оказывать индуцирующий эффект на метаболизм препаратов, которые метаболизируются преимущественно путем конъюгации с УДП-глюкоуронилтрансферазой.

При начале или отмене лечения эсликарбазепина ацетатом или при изменении его дозы период, который требуется для достижения нового уровня ферментативной активности составляет 2-3 недели. Этот интервал следует учитывать, когда эсликарбазепина ацетат применяется непосредственно перед назначением другого препарата или в комбинации с другими препаратами, дозу которых требуется корректировать при сочетании с эсликарбазепином.

Эсликарбазепина ацетат обладает ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP2C19. Поэтому взаимодействие может усиливаться при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в высокой дозе с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом при участии данного изофермента.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут и карбамазепина в дозе 400 мг 2 раза/сут происходило уменьшение биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 32%, что наиболее вероятно вызвано индукцией глюкуронизации. Изменений биодоступности карбамазепина и его метаболита карбамазепин-эпоксида не отмечено. Основываясь на индивидуальной реакции, может потребоваться повышение дозы эсликарбазепина ацетата при данной комбинации. Клинические исследования у пациентов показали, что при данной комбинации повышается риск следующих побочных реакций: диплопия, нарушения координации, головокружение; нельзя исключить повышение риска других специфических реакций.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и фенитоина приводит к уменьшению биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 31-33%, что наиболее вероятно обусловлено индукцией глюкуронизации, и повышением биодоступности фенитоина на 31-35%, что наиболее вероятно обусловлено ингибированием изофермента CYP2C19. Основываясь на 39 клинических ответах при данной комбинации может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина и уменьшение дозы фенитоина.

Глюкуронизация – основной путь метаболизма и эсликарбазепина ацетата и ламотриджина, поэтому возможно лекарственное взаимодействие. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг 1 раз/сут показано небольшое фармакокинетическое взаимодействие (уменьшение биодоступности ламотриджина на 15%) между эсликарбазепина ацетатом и ламотриджином, поэтому коррекция дозы не требовалась. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью, этот эффект может быть клинически значимым в некоторых случаях.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и топирамата не наблюдалось существенных изменений экспозиции эсликарбазепина ацетата, но отмечено уменьшение экспозиции топирамата на 18%, что наиболее вероятно обусловлено уменьшением его биодоступности (коррекция дозы не требуется).

Популяционный фармакокинетический анализ в фазе III клинических исследований у пациентов с эпилепсией показал, что при одновременном применении вальпроата и леветирацетама не влияло на экспозицию эсликарбазепина ацетата, но это не было подтверждено при последующих исследованиях лекарственного взаимодействия.

Применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут у женщин, которые принимают комбинированный пероральный контрацептив, приводило к уменьшению системной биодоступности левоноргестрела и этинилэстрадиола на 37% и 42% соответственно, что наиболее вероятно связано с индукцией изофермента CYP3A4. Поэтому женщины детородного возраста в период лечения эсликарбазепином должны использовать адекватные методы контрацепции после отмены лечения до конца текущего менструального цикла.

В исследованиях у здоровых добровольцев показано среднее уменьшение системной экспозиции симвастатина на 50% при одновременном применении с эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут, что наиболее вероятно вызвано индукцией изофермента CYP3A4. При данной комбинации может потребоваться повышение дозы симвастатина.

При применении у здоровых добровольцев эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут наблюдалось уменьшение биодоступности розувастатина на 36-39%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен влиянием активности транспортера только на розувастатин или помимо этого и с индукцией его метаболизма. Поскольку связь между экспозицией и активностью препарата неясна, необходим контроль терапевтического эффекта (в т.ч. уровень холестерина в крови).

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут с варфарином показано небольшое (23%), но статистически значимое уменьшение экспозиции S-варфарина. Влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию не отмечалось. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью лекарственного взаимодействия, необходимо тщательно контролировать МНО в течение первых недель от начала и окончания комбинированной терапии.

В исследовании у здоровых добровольцев показано отсутствие влияния эсликарбазепна в дозе 1200 мг 1 раз/сут на фармакокинетику дигоксина, что позволяет предположить, то эсликарбазепин не влияет на P-гликопротеин-опосредованный транспорт.

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами, взаимодействие эсликарбазепина ацетат и ингибиторами МАО теоретически возможно.

При одновременном применении антигипертензивных средств, недеполяризующих миорелаксантов их действие усиливается.

При одновременном применении барбитуратов, диазепама, этанола повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ГКС возникает риск развития гипокалиемии, а также ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом) усиливается антигипертензивное действие.

Возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы гидрохлоротиазида, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта ингибитора АПФ.

Повышается риск нарушения функции почек. Не исключается развитие гипокалиемии.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов снижается их эффективность.

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах возможна гиперкальциемия и риск развития метаболического ацидоза вследствие замедления выведения кальция с мочой под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития аллергических реакций, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с дигоксином возможно повышение риска развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном возможно некоторое уменьшение гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с ирбесартаном возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с карбамазепином имеются сообщения о развитии гипонатриемии.

При одновременном применении с колестиполом, колестирамином уменьшается абсорбция и диуретический эффект гидрохлоротиазида.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации в крови солей лития до токсического уровня.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается эффективность гидрохлоротиазида, что может привести к значительному повышению АД и развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".