Эксалиеф и Энзикс

• артериальная гипертензия.

Внутрь. Применяют в качестве дополнительного средства к проводимой противоэпилептической терапии.

Рекомендуемая начальная доза – 400 мг 1 раз/сут. Через 1 или 2 недели лечения дозу можно увеличить до 800 мг 1 раз/сут. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть повышена до 1200 мг 1 раз/сут.

При КК 30-60 мл/мин начальная доза - 400 мг 1 раз/сут через день в течение 2 недель, затем ежедневно 1 раз/сут в дозе 400 мг. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть увеличена.

Энзикс и Энзикс Дуо

1 таб. эналаприла (10 мг) и 1 таб. индапамида (2.5 мг) принимают внутрь утром одновременно. В зависимости от динамики показателей АД доза эналаприла может быть увеличена до приема 2 раза/сутки.

Энзикс Дуо Форте

1 таб. эналаприла (20 мг) и 1 таб. индапамида (2.5 мг) принимают внутрь утром одновременно. В зависимости от динамики показателей АД доза эналаприла может быть увеличена до приема 2 раза/сутки.

Максимальная суточная доза эналаприла составляет 40 мг, индапамида - 2.5 мг.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) доза эналаприла должна составлять 5-10 мг/сут.

AV-блокада II или III степени; повышенная чувствительность к эсликарбазепина ацетату и другим производным карбоксамида (в т.ч. к карбамазепину, окскарбазепину).

Эналаприл

• наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами АПФ;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять эналаприл при первичном гиперальдостеронизме, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки, состояниях, сопровождающихся уменьшением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея), при аортальном стенозе, митральном стенозе (с нарушениями гемодинамики), идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, системных заболеваниях соединительной ткани, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, сахарном диабете, при почечной недостаточности (протеинурия - более 1 г/сут), при печеночной недостаточности, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли или находящихся на гемодиализе, при одновременном приеме с иммунодепрессантами и салуретиками, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Индапамид

• анурия;
• гипокалиемия;
• выраженная печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• выраженная почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• повышенная чувствительность к препарату, другим производным сульфонамида или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять индапамид при сахарном диабете в стадии декомпенсации, гиперурикемии (особенно, сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом).

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто ≥ (1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоидизм.

Со стороны обмена веществ: нечасто – повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушения электролитного баланса, кахексия, дегидратация, ожирение.

Со стороны психики: нечасто – бессонница, апатия, депрессия, ажитация, нервозность, раздражительность, состояние дефицита внимания и гиперактивности, состояние дезориентации, неустойчивое настроение, плаксивость, психомоторная заторможенность, стресс, психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость; часто - головная боль, нарушения координации, расстройства внимания, тремор; нечасто - нарушения памяти, расстройства баланса, амнезия, выраженная сонливость, седативный эффект, нарушения чувствительности, дистония, паросмия, нарушения функции вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой судорожный припадок, периферическая невропатия, нарушения фаз сна, нистагм, нарушения речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, чувство жжения. При одновременном применении карбамазепина и эсликарбазепина в плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о более частом развитии диплопии, нарушениях координации и головокружении.

Со стороны органа зрения: часто – диплопия, затуманенность зрения; нечасто – нарушение зрительного восприятия, осциллопсия, нарушение координации движения глаз, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – пальпитация, брадикардия, синусовая брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия. Применение эсликарбазепина ацетата может сопровождаться увеличение интервала PR, в связи с этим возможны AV-блокада, синкопе, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – дисфония, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, гастрит, боли в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, напряжение в животе, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гингивальная гиперплазия, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, одинофагия, дискомфорт в полости рта, стоматит, зубная боль; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто – гепатобилиарные нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, нарушения со стороны ногтей, изменения состояния кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - ноктурия, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – нарушения менструального цикла.

Общие реакции: часто – слабость; нечасто – астения, общее недомогание, хейлит, периферические отеки, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто – снижение содержания натрия в крови, уменьшение гематокрита, уменьшение гемоглобина, повышение ЧСС, повышение активности трансаминаз, увеличения содержания триглицеридов, уменьшение свободной фракции трийодтиронина, уменьшение свободной фракции тироксина.

Прочие: при применении эсликарбазепина ацетата нельзя исключить развития таких побочных реакций, как угнетение костномозгового кроветворения, анафилактических реакций, тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса-Джонсона), СКВ или серьезная аритмия, т.к. они наблюдались при применении окскарбазепина.

Эналаприл

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, бессонница, тревога, спутанность сознания, утомляемость, сонливость (2-3%); в отдельных случаях при применении в высоких дозах - нервозность, депрессия, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм/бронхиальная астма, одышка, ринорея, фарингит.

Со стороны органов чувств: нарушения вестибулярного аппарата, нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, диспептические симптомы (тошнота, диарея или запор, рвота, боли в животе), кишечная непроходимость, панкреатит, нарушение функции печени и желчевыделения, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатический коллапс; редко - загрудинная боль, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с выраженным снижением АД), аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), сердцебиение, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, боли в области сердца, обморок.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение гематокрита и концентрации гемоглобина, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз (у больных с аутоиммунными заболеваниями), эозинофилия, повышение СОЭ.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины.

Со стороны половой системы: снижение либидо, приливы, снижение потенции.

Дерматологические реакции: алопеция, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, дисфония, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, зуд, крапивница, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, стоматит, глоссит; очень редко - интестинальный ангионевротический отек.

Индапамид

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, нервозность, головная боль, головокружение, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, парестезии; редко - повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревога.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, анорексия, сухость во рту, гастралгия, рвота, диарея или запор, чувство дискомфорта в области живота, панкреатит.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринорея; редко - ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, характерные для гипокалиемии изменения на ЭКГ, аритмии, сердцебиение.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение частоты развития инфекций, никтурия, полиурия, повышение азота мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперкальциемия, глюкозурия, потливость, снижение массы тела.

Со стороны половой системы: снижение потенции, снижение либидо.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, геморрагический васкулит.

Прочие: гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке, боль в спине, инфекции, обострение СКВ.

Противосудорожное средство, производное карбоксамида, блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов

Точный механизм действия неизвестен. В электрофизиологических исследованиях in vitro показано, что эсликарбазепин и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, предотвращая их возвращение в активированное состояние и таким образом поддерживая повторное возбуждение нейронов.

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие судорог на неклинических моделях предсказания противосудорожную эффективность у человека. У человека, фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата преимущественно реализуется благодаря активному метаболиту - эсликарбазепину.

Антигипертензивный препарат, содержащий два лекарственных средства в одной упаковке: ингибитор АПФ - эналаприл и диуретик - индапамид.

Эналаприл - ингибитор АПФ. Является пролекарством: фармакологической активностью обладает метаболит эналаприла - эналаприлат. Подавляет образование ангиотензина II из ангиотензина I, что приводит к снижению содержания альдостерона. При этом понижается ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузка на миокард. Эналаприл расширяет артерии в большей степени, чем вены (при этом рефлекторного повышения ЧСС не отмечается), уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландина.

Антигипертензивный эффект более выражен при высоком уровне ренина плазмы, чем при нормальном или сниженном его уровне.

Эналаприл усиливает коронарный и почечный кровоток. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного давления.

При длительном применении эналаприла уменьшается гипертрофия миокарда левого желудочка и миоцитов стенок артерий резистивного типа, что предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Эналаприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает некоторым диуретическим эффектом.

Действие эналаприла наступает через 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч.

Индапамид - тиазидоподобный диуретик с умеренным по силе и длительным действием. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции ионов натрия, хлора, водорода, и в меньшей степени ионов калия в проксимальных канальцах и кортикальном сегменте дистального канальца нефрона.

Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий, уменьшает ОПСС за счет снижения реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличения синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью; угнетения тока кальция в гладкомышечные клетки сосудов. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка.

В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

Антигипертензивный эффект индапамида развивается в конце первой/начале второй недели при постоянном приеме препарата. После однократного приема антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч.

Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению антигипертензивного эффекта эналаприла.

После перорального введения концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме обычно ниже предельного уровня определения современными методами. Как предполагается, биодоступность препарата высокая, поскольку объем его метаболитов, выводимых с мочой превышает 90% соответствующей дозы эсликарбазепина ацетата. Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкая - менее 40%. В интервале доз от 400 до 1200 мг обладает линейной дозозависимой фармакокинетикой. Прием пищи не влияет на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата.

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (< 40%) и зависит от концентрации. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы незначительно изменяется в присутствии варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Связывание с белками варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида незначительно изменяется в присутствии эсликарбазепина.

Эсликарбазепина ацетат быстро и интенсивно биотрансформируется с образованием активного метаболита эсликарбазепина путем гидролиза, подвергаясь эффекту "первого прохождения" через печень. C_max эсликарбазепина достигается через 2 ч после приема, C_ss достигается через 4-5 дней при приеме 1 раз/сут, эффективный T_1/2 составляет 20-24 ч. В исследованиях у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией T_1/2 эсликарбазепина составляет 10-20 ч и 13-20 ч соответственно. Второстепенные метаболиты в плазме - R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые, как показано, являются активными, и конъюгаты с глюкуроновой кислотой эсликарбазепина ацетата, эсликарбазеина, R-ликарбазепина и окскарбазепина. Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм или клиренс.

Эналаприл

Всасывание

После приема внутрь около 60% абсорбируется в ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание эналаприла. C_max эналаприла в плазме крови достигается через 1-2 ч, эналаприлата - через 3-4 ч. Биодоступность препарата - 40%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови для эналаприлата составляет 50-60%.

Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, небольшое количество проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Эналаприл быстро и полностью гидролизуется в печени с образованием активного метаболита - эналаприлата, который является более активным ингибитором АПФ, чем эналаприл.

Выведение

T_1/2 эналаприлата - около 11 ч. Выводится c мочой 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), с калом - 33% (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности кумуляция эналаприла наступает при снижении фильтрации менее 10 мл/мин.

Эналаприл удаляется при гемодиализе (скорость 62 мл/мин) и перитонеальном диализе.

Индапамид

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не влияет на ее полноту. C_max достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Биодоступность высокая (93%).

Распределение

C_ss устанавливается через 7 дней регулярного приема.

Связывание с белками плазмы крови составляет 79%. Связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки. Имеет значительный V_d, проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный) и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 составляет в среднем 14-18 ч. С мочой выводится 60-80% в виде метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5%), с калом - 20%. Не кумулирует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика не меняется.

Данных о применении эсликарбазепина при беременности не имеется. При планируемой или наступившей беременности лечение эсликарбазепином следует тщательно пересмотреть. Предпочтительно проведение монотерапии в минимальной эффективной дозе. Следует проводить антенатальное обследование состояния плода и строгое наблюдение, учитывая риск нарушений развития плода. До и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты, т.к. противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты.

Неизвестно, выделяется ли эсликарбазепин с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных, показано, что эсликарбазепин выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить риск воздействия на грудного ребенка, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

В экспериментальных исследованиях наблюдались нарушения фертильности у самок крыс и мышей, а также нарушения развития потомства.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. При необходимости применения препарата Энзикс в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

За новорожденными и грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии и неврологических расстройств, развитие которых возможно вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока при снижении АД, вызываемого ингибиторами АПФ. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушением функции почек (требуется коррекция режима дозирования в соответствии с КК).

Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетические и клинические данные отсутствуют. С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени, т.к. клинические данные ограничены.

Не рекомендуется применение при первично-генерализованных припадках, т.к. эффективность эсликарбазепина ацетата при данной патологии не изучена.

С осторожностью применять для лечения пациентов пожилого возраста, т.к. информация по безопасности применения у этой категории пациентов ограничена;

При развитии симптомов повышенной чувствительности эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Применение эсликарбазепина ацетата связано с некоторыми побочными реакциями центрального генеза, такими как головокружение и сонливость, что может привести к повышению частоты несчастных случаев (травматизма).

При лечении эсликарбазепина ацетатом в 1% случаев наблюдается гипонатриемия. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно, однако возможно развитие клинических симптомов, таких как усугубление судорог, нарушение сознания, уменьшение сознания. Частота гипонатриемии повышается при увеличении дозы эсликарбазепина ацетата. У пациентов с почечной недостаточностью до начала лечения, приводящей к гипонатриемии (например, лечение диуретиками, десмопрессином), следует контролировать содержание натрия в крови до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом. Поэтому в период лечения следует регулярно контролировать содержание натрия во время лечения. При клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

В клинических исследованиях наблюдалось пролонгирование интервала PR под влиянием эсликарбазепина ацетата. С осторожностью следует применять эсликарбазепин при заболеваниях (например, снижение уровня тироксина, нарушения сердечной проводимости) или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые способны пролонгировать интервал PR.

При применении противоэпилептических средств по некоторым показаниям сообщается о развитии суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления не известен, имеющиеся данные не исключают возможность такого риска для эсликарбазепина. Поэтому в период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления у них суицидальных мыслей и поведения и назначения соответствующей терапии. Пациенты (или люди, которые ухаживают за ними) должны обратиться к врачу за немедленной помощью при таких симптомах.

Как и другие противоэпилептичексие препараты, отмену лечения эсликарбазепина ацетатом следует проводить постепенно.

Не рекомендуется одновременное применение эсликарбазепина ацетата и окскарбазепина, т.к. это может привести к чрезмерной экспозиции активных метаболитов.

Не имеется опыта отмены противоэпилептических средств, которые применяются одновременно с эсликарбазепина ацетатом, т.е. перехода на монотерапию эсликарбазепина ацетатом.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Эналаприл

Пациентам необходимо медицинское наблюдение в течение 2 ч после приема начальной дозы препарата и дополнительно 1 ч до стабилизации АД.

У пациентов с уменьшением ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее, рвоте) при применении эналаприла (как и других ингибиторов АПФ) даже в начальной дозе повышается риск внезапного и выраженного снижения АД.

Транзиторная артериальная гипертензия не является противопоказанием для продолжения лечения препаратом после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Применение высокопрочных диализных мембран повышает риск развития анафилактической реакции. В дни, свободные от диализа, следует корректировать режим дозирования в зависимости от уровня АД.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС и с заболеваниями сосудов мозга. У таких пациентов резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек.

Внезапная отмена препарата не приводит к резкому повышению АД.

Перед исследованием функции паращитовидных желез эналаприл следует отменить.

В случае развития побочных эффектов или отека Квинке препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) пациент должен предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

До и во время лечения ингибиторами АПФ необходим периодический контроль АД, показателей крови (гемоглобина, калия, креатинина, мочевины, активности печеночных трансаминаз), белка в моче.

Индапамид

При назначении индапамида пациентам, принимающим сердечные гликозиды, слабительные препараты, на фоне гиперальдостеронизма, а также пациентам пожилого возраста показан регулярный контроль содержания калия и креатинина.

На фоне приема индапамида следует систематически контролировать концентрацию калия, натрия, магния в плазме крови, рН, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота. Наиболее тщательный контроль показан при циррозе печени (особенно с отеками или асцитом - риск развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печеночной энцефалопатии), ИБС, сердечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врожденным или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса). Первое определение концентрации калия в крови следует провести в течение первой недели лечения.

Гиперкальциемия на фоне приема индапамида может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Пациентам с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиком можно возобновить несколько позже), либо в таких случаях назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

При назначении индапамида следует учитывать, что производные сульфонамидов могут обострять течение СКВ.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения эналаприла и индапамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения, до завершения периода подбора дозы пациент должен воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы препарата.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат интенсивно метаболизируется с образованием эсликарбазепина, который выводится путем глюкуронизации. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором CYP3A4 и УДП-глюуронилтранферазы.

In vivo эсликарбазепина ацетат влияет на метаболизм препаратов, которые выводятся главным образом путем метаболизма при участии CYP3A4 . Поэтому повышение дозы лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 может потребоваться при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом. In vivo эсликарбазепина ацетат может оказывать индуцирующий эффект на метаболизм препаратов, которые метаболизируются преимущественно путем конъюгации с УДП-глюкоуронилтрансферазой.

При начале или отмене лечения эсликарбазепина ацетатом или при изменении его дозы период, который требуется для достижения нового уровня ферментативной активности составляет 2-3 недели. Этот интервал следует учитывать, когда эсликарбазепина ацетат применяется непосредственно перед назначением другого препарата или в комбинации с другими препаратами, дозу которых требуется корректировать при сочетании с эсликарбазепином.

Эсликарбазепина ацетат обладает ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP2C19. Поэтому взаимодействие может усиливаться при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в высокой дозе с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом при участии данного изофермента.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут и карбамазепина в дозе 400 мг 2 раза/сут происходило уменьшение биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 32%, что наиболее вероятно вызвано индукцией глюкуронизации. Изменений биодоступности карбамазепина и его метаболита карбамазепин-эпоксида не отмечено. Основываясь на индивидуальной реакции, может потребоваться повышение дозы эсликарбазепина ацетата при данной комбинации. Клинические исследования у пациентов показали, что при данной комбинации повышается риск следующих побочных реакций: диплопия, нарушения координации, головокружение; нельзя исключить повышение риска других специфических реакций.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и фенитоина приводит к уменьшению биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 31-33%, что наиболее вероятно обусловлено индукцией глюкуронизации, и повышением биодоступности фенитоина на 31-35%, что наиболее вероятно обусловлено ингибированием изофермента CYP2C19. Основываясь на 39 клинических ответах при данной комбинации может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина и уменьшение дозы фенитоина.

Глюкуронизация – основной путь метаболизма и эсликарбазепина ацетата и ламотриджина, поэтому возможно лекарственное взаимодействие. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг 1 раз/сут показано небольшое фармакокинетическое взаимодействие (уменьшение биодоступности ламотриджина на 15%) между эсликарбазепина ацетатом и ламотриджином, поэтому коррекция дозы не требовалась. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью, этот эффект может быть клинически значимым в некоторых случаях.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и топирамата не наблюдалось существенных изменений экспозиции эсликарбазепина ацетата, но отмечено уменьшение экспозиции топирамата на 18%, что наиболее вероятно обусловлено уменьшением его биодоступности (коррекция дозы не требуется).

Популяционный фармакокинетический анализ в фазе III клинических исследований у пациентов с эпилепсией показал, что при одновременном применении вальпроата и леветирацетама не влияло на экспозицию эсликарбазепина ацетата, но это не было подтверждено при последующих исследованиях лекарственного взаимодействия.

Применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут у женщин, которые принимают комбинированный пероральный контрацептив, приводило к уменьшению системной биодоступности левоноргестрела и этинилэстрадиола на 37% и 42% соответственно, что наиболее вероятно связано с индукцией изофермента CYP3A4. Поэтому женщины детородного возраста в период лечения эсликарбазепином должны использовать адекватные методы контрацепции после отмены лечения до конца текущего менструального цикла.

В исследованиях у здоровых добровольцев показано среднее уменьшение системной экспозиции симвастатина на 50% при одновременном применении с эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут, что наиболее вероятно вызвано индукцией изофермента CYP3A4. При данной комбинации может потребоваться повышение дозы симвастатина.

При применении у здоровых добровольцев эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут наблюдалось уменьшение биодоступности розувастатина на 36-39%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен влиянием активности транспортера только на розувастатин или помимо этого и с индукцией его метаболизма. Поскольку связь между экспозицией и активностью препарата неясна, необходим контроль терапевтического эффекта (в т.ч. уровень холестерина в крови).

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут с варфарином показано небольшое (23%), но статистически значимое уменьшение экспозиции S-варфарина. Влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию не отмечалось. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью лекарственного взаимодействия, необходимо тщательно контролировать МНО в течение первых недель от начала и окончания комбинированной терапии.

В исследовании у здоровых добровольцев показано отсутствие влияния эсликарбазепна в дозе 1200 мг 1 раз/сут на фармакокинетику дигоксина, что позволяет предположить, то эсликарбазепин не влияет на P-гликопротеин-опосредованный транспорт.

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами, взаимодействие эсликарбазепина ацетат и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Эналаприл

Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению антигипертензивного действия эналаприла.

При одновременном применении эналаприла с НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, анальгетиками-антипиретиками возможно снижение гипотензивного эффекта эналаприла.

В некоторых случаях у пациентов с нарушением функции почек, получающих НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, применение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения обратимы.

Антигипертензивное действие эналаприла усиливают диуретики, бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, гидралазин, празозин.

Применение эналаприла совместно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), а также с калийсодержащими препаратами усиливает риск гиперкалиемии.

Эналаприл ослабляет действие лекарственных средств, содержащих теофиллин.

Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики усиливают гематотоксичность эналаприла. Препараты, вызывающие угнетение костного мозга, повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

Эналаприл способствует замедлению выведения лития (при одновременном применении эналаприла с солями лития показан контроль концентрации лития в плазме крови).

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипогликемии. Это наиболее часто встречается в течение первых 3 недель совместного применения, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические препараты для приема внутрь и инсулин, необходим контроль уровня глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца совместного применения с ингибиторами АПФ.

Симптомокомплекс, включающий покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, описан в редких случаях при совместном применении препаратов золота для парентерального применения (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ (эналаприл).

Этанол усиливает гипотензивный эффект эналаприла.

Индапамид

При одновременном применении индапамида с салуретиками, сердечными гликозидами, глюко- и минералокортикоидами, тетракозактидом, амфотерицином В (в/в), слабительными препаратами повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном приеме индапамида с сердечными гликозидами повышается вероятность развития гликозидной интоксикации; с препаратами кальция - гиперкальциемии; с метформином - возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

Индапамид способствует замедлению выведения лития и тем самым повышению его концентрации в плазме крови.

Астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин, антиаритмические препараты класса I A (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, бретилий, соталол) при приеме на фоне идапамида могут привести к развитию аритмии по типу "пируэт".

НПВС, ГКС, тетракозактид, симпатомиметики снижают гипотензивный эффект индапамида; баклофен - усиливает.

Комбинация индапамида с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и с почечной недостаточностью.

Ингибиторы АПФ при одновременном применении с индапамидом увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Индапамид увеличивает риск развития нарушений функции почек при одновременном применении с йодсодержащими контрастными средствами в высоких дозах (обезвоживание организма). Перед применением йодсодержащих контрастных средств у пациентов, принимающих индапамид, необходимо восстановить потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты и антипсихотические препараты усиливают гипотензивное действие индапамида и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении индапамида с циклоспорином повышается риск развития гиперкреатининемии.

Индапамид снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения ОЦК и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Индапамид усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов.

Эналаприл

Симптомы: выраженное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор.

Лечение: больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В легких случаях показано промывание желудка и прием внутрь солевого слабительного. В более тяжелых случаях проводят мероприятия, направленные на стабилизацию АД: в/в введение физиологического раствора, плазмозаменителей, ангиотензина II, возможно проведение гемодиализа.

Индапамид

Симптомы: тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, водно-электролитные нарушения; в некоторых случаях - чрезмерное снижение АД, головокружение, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: промывание желудка и/или назначение активированного угля, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.