Элисо и Эстрокад

Для длительной ферментозаместительной терапии у взрослых и детей с подтвержденным диагнозом болезни Гоше I типа.

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для лечения атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, связанной с дефицитом эстрогенов;
• пред- и послеоперационная терапия у женщин в постменопаузе при хирургических вмешательствах влагалищным доступом;
• с диагностической целью при неясных результатах мазка из влагалища на фоне атрофических изменений.

Следует применять препарат по 1 супп./сут (дозу превышать нельзя). Суппозиторий вводят глубоко во влагалище вечером перед сном.

Атрофия слизистой оболочки нижних отделов урогенитального тракта - по 0.5 мг/сут (1 суппозиторий) ежедневно в первые 2-3 недели, затем постепенно снижают дозу, основываясь на симптоматике, до 0.5 мг/сут (1 суппозиторий) 2 раза в неделю.

Пред- и послеоперационная терапия у женщин в постменопаузе - по 0.5 мг/сут (1 суппозиторий) в течение 2 недель до и после операции.

В качестве диагностического средства - 0.5 мг/сут (1 суппозиторий) через день в течение недели перед взятием следующего мазка.

Повышенная чувствительность к талиглюцеразе альфа; нарушение функции печени и почек; детский возраст до 2 лет.

С осторожностью следует назначать при аллергии на морковь, беременности и в период лактации.

• эстрогензависимые злокачественные новообразования матки или молочных желез или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• тромбофлебит или тромбоэмболические заболевания в активной фазе;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• предшествующая идиопатическая или имеющаяся в настоящее время венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
• активная или недавно перенесенная артериальная тромбоэмболия (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
• острые заболевания печени или наличие заболеваний печени в анамнезе до тех пор, пока показатели печеночной функции не вернутся в норму;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к эстриолу или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при тромбофлебитах, тромбозах или тромбоэмболии на фоне применения эстрогенов в анамнезе; семейной гиперлипопротеинемии, панкреатите, эндометриозе, заболеваниях желчного пузыря в анамнезе (особенно холелитиазе), тяжелой печеночной недостаточности, желтухе (в т.ч. в анамнезе во время предшествующей беременности), лейомиоме, тромбоэмболии в анамнезе или факторах риска ее развития, факторах риска эстрогензависимых опухолей, в т.ч. 1 степени наследственности рака молочной железы, артериальной гипертензии, заболеваниях печени (в т.ч. аденоме), сахарном диабете с или без вовлечения сосудов, мигрени или тяжелой головной боли, системной красной волчанке, гиперплазии эндометрия в анамнезе, эпилепсии, бронхиальной астме, отосклерозе.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, боль в животе, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, кожный зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в костях, артралгия.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция.

Прочие: боль в месте инфузии, инфузионная реакция, раздражение слизистой оболочки глотки, утомляемость, периферические отеки, увеличение массы тела, "приливы", боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны эндокринной системы: иногда - в начале лечения возможны межменструальные мажущие влагалищные выделения, болезненность, чувствительность и увеличение размеров молочных желез, гиперсекреция цервикальной слизи, влагалищные выделения, временное увеличение массы тела вследствие задержки жидкости.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - кишечная или желчная колика, желтуха, тошнота, метеоризм, анорексия, диарея.

Местные реакции: иногда - раздражение в области влагалища, сопровождающееся зудом, жжением, чувством жара и покраснением.

Прочие: редко - мигренеподобная головная боль; очень редко - чувство тяжести в ногах, судороги икроножных мышц.

Побочные эффекты, связанные с эндокринной системой, могут свидетельствовать о передозировке препарата и вследствие этого, как правило, исчезают после снижения дозы.

Эстриол - эстроген, синтезируемый в организме человека. Попадая в кровоток, образует комплекс со специфическими рецепторами (в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), стимулирует синтез ДНК и протеинов.

Обладает селективным действием, преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву, вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение, способствует восстановлению эпителия при его атрофических изменениях в периоды пременопаузы и менопаузы, нормализует рН влагалищной среды, микрофлору влагалища, повышает сопротивляемость его эпителия к инфекционным и воспалительным процессам, оказывает влияние на качество и количество цервикальной слизи. Воздействие на эндометрий незначительно (незначительный риск маточных кровотечений).

Оказывает гиполипидемическое действие, незначительно увеличивает концентрацию в крови бета-липопротеинов, повышает чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, стимулирует выработку печенью глобулинов, связывающих половые гормоны, ренин, ЛПВП и факторы свертывания крови.

Благодаря участию в реализации положительной и отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе эстриол способен вызвать умеренно выраженные центральные эффекты; стимулирует парасимпатомиметические реакции.

У пациентов с болезнью Гоше талиглюцераза альфа быстро элиминируется после в/в введения. После в/в инфузии в течение 60-120 мин в дозах 30 и 60 ЕД/кг диапазон медианы Т_1/2 составил 18.9-28.7 мин соответственно. В равновесном состоянии медиана AUC_0-t составляет 1989 нг×ч/мл и 6751 нг×ч/мл соответственно после введения препарата в дозах 30 и 60 ЕД/кг к 38 неделе, что указывает на более чем пропорциональное дозе увеличение AUC_0-t. После однократного введения медиана системного клиренса составляла около 30.5 л/ч и 18.5 л/ч при введении в дозах 30 и 60 ЕД/кг соответственно. Медиана V_d в фазу элиминации варьировала в диапазоне 12.6-13.9 л, медиана V_d в равновесном состоянии варьировала в диапазоне от 7.30 до 11.7 л.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После многократных в/в инфузий талиглюцеразы альфа в дозе 30 и 60 ЕД/кг длительностью около 100 мин у детей медиана Т_1/2 талиглюцеразы альфа составила 31.9 мин (диапазон: 12.9-56.8) и 32.5 мин (диапазон: 18-42.9) соответственно. Медиана системного клиренса составила 27.4 л/ч (диапазон: 10.9-37.8) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 15.8 л/ч (диапазон: 11.7-24.9) в дозе 60 ЕД/кг. Медиана AUC_0-t в равновесном состоянии составила 1491 нг×ч/мл (диапазон: 527-1932) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 2969 нг×ч/мл (диапазон: от 1593 до 4256) в дозе 60 ЕД/кг.

Наблюдавшиеся средние значения Т_1/2 талиглюцеразы альфа после многократного введения у детей, соответствуют значениям у взрослых (т.е. медиана 18.9 мин при диапазоне от 9.20 до 57.9 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 28.7 мин при диапазоне от 11.3 до 104 на 38 неделе при введении в дозе 60 ЕД/кг). Медиана системного клиренса после многократного введения у детей также соответствовала данным, полученным у взрослых пациентов (т.е. медиана 30.5 л/ч при диапазоне от 6.79 до 68 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 18.5 л/ч при диапазоне от 6.25 до 37.9 на 38 неделе при введении в дозе 60 ЕД/кг). Значения AUC_0-t были ниже, чем у взрослых пациентов (т.е. средняя AUC_0-t 1989 нг×ч/мл с диапазоном 1002-9546 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 6751 нг×ч/мл с диапазоном 2545-20496 на 38 неделе при введении в дозе 38 ЕД/кг) с учетом дозирования препарата на кг массы тела и более низкого веса у детей.

Всасывание и распределение

C_max в плазме крови при интравагинальном применении достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы - 90%.

Метаболизм и выведение

Выведение осуществляется в основном с мочой в виде метаболитов (через несколько часов после применения и продолжается до 18 ч), 2% выводится с калом в неизмененном виде.

Следует с осторожностью применять талиглюцеразу альфа при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

У пациентов отмечалось образование антител (IgG) к талиглюцеразе альфа. Анализ взаимосвязи наличия антител к талиглюцеразе и возникновения нежелательных явлений, которые могут быть связаны с гиперчувствительностью, продемонстрировал, что у пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител IgG к талиглюцеразе альфа отмечалось большее количество нежелательных явлений, чем у пациентов с отрицательным результатом анализа на наличие таких антител.

У пациентов, у которых отмечалось развитие инфузионных или иммунных реакций на терапию талиглюцеразой альфа, следует оценивать наличие антител к талиглюцеразе альфа. Кроме того, наличие антител к талиглюцеразе альфа следует оценивать у пациентов, имевших иммунные реакции на другие средства ферментозаместительной терапии, которые перешли на терапию талиглюцеразой альфа.

Возможно возникновение реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии, в связи с чем при введении талиглюцеразы альфа должна быть доступна соответствующая медицинская помощь. При введении талиглюцеразы альфа отмечались инфузионные реакции (возникшие в течение 24 ч после инфузии) и аллергические реакции гиперчувствительности. При возникновении выраженной аллергической реакции рекомендуется немедленно прекратить инфузию талиглюцеразы альфа. При возникновении инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности обычно можно купировать эти проявления и продолжить терапию, снизив скорость инфузии, проведя лечение антигистаминными средствами, антипиретками и/или кортикостероидами, и/или приостановив терапию с последующим возобновлением со сниженной скоростью. Предварительная терапия аптигистаминными препаратами и/или кортикостероидами может предотвратить последующие реакции.

Необходимо оценить пользу и риск возобновления применения талиглюцеразы альфа у пациентов, перенесших тяжелые реакции гиперчувствительности. Повторное назначение и введение талиглюцеразы альфа таким пациентам следует проводить с осторожностью в условиях отделения, оснащенного необходимым оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку в рамках клинических исследований талиглюцеразы альфа отмечалось головокружение, следует оценить реакцию на введение талиглюцеразы альфа перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Применение вагинальных суппозиториев Эстрокад следует проводить исключительно под регулярным наблюдением врача. Перед началом приема и каждые 6 мес лечения рекомендуется тщательное общее медицинское и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез.

Необходимо отменить применение препарата Эстрокад при появлении впервые мигренеподобной головной боли или при повторных непривычно сильных головных болях, первых признаках флебита или тромбоэмболических симптомах, как местное покраснение, отек и боль, при появлении желтухи, повышении АД и острых нарушениях зрения и обратиться к врачу.

При одновременном применении Эстрокада с барбитуратами, противоэпилептическими средствами (в т.ч. карбамазепин, фенитоин) усиливается метаболизм стероидных гормонов, что может привести к снижению эффективности эстриола.

При одновременном применении Эстрокада с антибиотиками (в т.ч. ампициллин, рифампицин), лекарственными средствами для общей анестезии, опиоидными анальгетиками, анксиолитиками, некоторыми гипотензивными препаратами, этанолом снижается эффективность эстриола.

При одновременном применении эстриол усиливает действие гиполипидемических препаратов.

При одновременном применении эстриол ослабляет эффекты мужских половых гормонов, антикоагулянтов, антидепрессантов, диуретических, гипотензивных и гипогликемических лекарственных средств.

При одновременном применении фолиевая кислота и препараты щитовидной железы усиливают действие эстриола.

Передозировка маловероятна.

Симптомы (при случайном приеме внутрь): тошнота, рвота, кровотечения "отмены".

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.