Эмтрицитабин и Эфлейра

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

• лечение бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, когда показана системная терапия или фототерапия;
• лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию;
• лечение активного псориатического артрита в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на стандартную терапию.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

Дети с весом более 33 кг, которые могут проглотить целую капсулу: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

При невозможности проглатывания целой капсулы, а также дети старше 3 мес и весом менее 33 кг должны получать эмтрицитабин в виде раствора для приема внутрь. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Эмтрицитабин определяется индивидуально лечащим врачом.

Коррекция режима дозирования

Почечная недостаточность

При назначении эмтрицитабина пациентам с почечной недостаточностью наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. У пациентов с КК <50 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата, используя рекомендации, изложенные в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы эмтрицитабина у пациентов с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность данных рекомендаций по коррекции интервалов между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью не была клинически оценена. У этих пациентов следует проводить постоянный контроль функции почек. У детей коррекция интервала приема капсул эмтрицитабина должна проводиться по тем же принципам, что и для взрослых.

Применение препарата Эфлейра должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, при которых показан препарат Эфлейра . После соответствующего обучения возможно самостоятельное введение препарата пациентом при условии динамического наблюдения со стороны лечащего врача.

Препарат Эфлейра можно применять как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Препарат вводят в дозе 120 мг в виде двух п/к инъекций по 1 мл препарата с концентрацией 60 мг/мл.

Лечение бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, когда показана системная терапия или фототерапия

Рекомендуемая доза - 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) препарата, каждая вводится 1 раз в неделю на неделях 0, 1 и 2, затем 1 раз каждые 4 недели.

Лечение активного анкилозирующего спондилита при недостаточном ответе на стандартную терапию

Рекомендуемая доза - 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) препарата каждая. Препарат вводится 1 раз в неделю на неделях 0, 1 и 2, затем каждые 2 недели.

Лечение активного псориатического артрита в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на стандартную терапию

Рекомендуемая доза - 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) препарата каждая. Препарат вводится 1 раз в неделю на неделях 0, 1 и 2, затем каждые 2 недели до недели 10 включительно. Далее с недели 14 препарат вводится в дозе 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) каждая 1 раз в 4 недели.

При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата Эфлейра должна быть произведена как можно быстрее. Дата следующего введения рассчитывается исходя из продолжительности задержки с введением препарата: если со времени пропуска введения прошло не более 3 дней, следующую инъекцию препарата необходимо выполнить по текущему графику, если с момента пропуска дозы прошло более 3 дней, то новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата Эфлейра .

Указания по применению

Подготовка к проведению п/к инъекции

Тщательно вымыть руки.

Достать упаковку с двумя шприцами/автоинжекторами с препаратом Эфлейра из холодильника, затем извлечь из картонной пачки и ячейковой упаковки два шприца/автоинжектора и положить на чистую поверхность. Убедиться, что срок хранения препарата, указанный на картонной пачке и шприце/автоинжекторе не истек.

Препарат Эфлейра в преднаполненном шприце

Препарат Эфлейра в автоинжекторе

Осмотреть шприцы/автоинжекторы, а также лекарственный препарат, находящийся в них. Препарат Эфлейра представляет собой прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор. Нельзя использовать препарат в случае:

• помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;
• изменения цвета;
• повреждения любых частей шприца/автоинжектора;
• истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца/автоинжектора.

Перед введением шприцы/автоинжекторы с препаратом Эфлейра следует довести до комнатной температуры, для этого необходимо оставить шприц при комнатной температуре в течение приблизительно 25-30 мин. Не следует согревать шприц/автоинжектор каким-либо другим способом.

Подготовить салфетку/ватный тампон, спиртовой раствор.

На данном этапе не следует снимать колпачок шприца/автоинжектора.

Техника выполнения п/к инъекции препарата Эфлейра в преднаполненном шприце

Выбор и подготовка места для инъекции

Выбрать место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)).

Места инъекций и стороны следует менять при каждой последующей инъекции. Расстояние между двумя введениями должно составлять как минимум 5 см.

Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек (эти признаки могут указывать на наличие инфекции). По возможности не следует вводить препарат в псориатическую бляшку.

Место для укола необходимо обработать спиртовой салфеткой/ватным тампоном круговыми движениями.

Шприц не встряхивать.

Снять колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая ее прикосновения к другим поверхностям.

Большим и указательным пальцами одной руки взять в складку обработанную кожу.

В другую руку взять шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1.5 см допустимо введение под углом 90 градусов).

Одним быстрым движением полностью ввести иглу в кожную складку.

После введения иглы складку кожи следует отпустить.

Ввести весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 сек.

Когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи под тем же углом.

Сухой стерильной салфеткой/ватным шариком слегка прижать область инъекции, но не растирать. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При необходимости можно воспользоваться пластырем.

Ввести вторую дозу препарата Эфлейра аналогичным образом предпочтительно в ту же анатомическую область при условии, что место последующей инъекции должно быть не ближе 5 см от предыдущей. Время выполнения двух инъекций не должно превышать 10 мин.

После инъекции шприц повторно не использовать.

Техника выполнения п/к инъекции препарата Эфлейра в автоинжекторе

Устройство автоинжектора:

Автоинжектор не встряхивать.

Не следует снимать защитный колпачок с автоинжектора до выполнения инъекции.

Необходимо проверить срок годности препарата по маркировке на упаковке, оценить целостность автоинжектора и состояние раствора через зону контроля автоинжектора. Не следует использовать автоинжектор в случае его повреждения, изменения цвета и прозрачности раствора, а также при истечении срока годности.

Разместить автоинжектор на чистой горизонтальной поверхности.

Выбрать место введения (область брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка) или передняя поверхность бедра) и обработать кожу в области введения спиртовой салфеткой.

Непосредственно перед инъекцией одной рукой снять колпачок с автоинжектора, удерживая другой рукой его корпус.

Одной рукой взять в складку обработанную спиртовой салфеткой кожу и удерживать в течение всей процедуры инъекции.

В другую руку взять автоинжектор, удерживая его за корпус. Введение препарата необходимо осуществлять, плотно прижав автоинжектор под углом 90 градусов к поверхности кожи. Надавливание автоинжектором на поверхность кожной складки приведет к разблокированию кнопки.

Удерживая автоинжектор под углом 90 градусов к поверхности кожной складки, надавить до упора на кнопку автоинжектора. Послышится щелчок, указывающий на начало инъекции. Не следует изменять положение автоинжектора. Необходимо удерживать кнопку в течение 10 сек до окончания инъекции.

Если инъекция не запустилась, следует отпустить кнопку и проверить, плотно ли прижат автоинжектор к кожной складке. Необходимо прижать плотно автоинжектор к коже и повторить процедуру инъекции, вновь нажав на кнопку.

Следует удерживать автоинжектор плотно прижатым к коже еще несколько секунд для полного введения лекарственного вещества. Осмотрев зону контроля, необходимо убедиться, что вся доза препарата введена и контейнер пуст.

После окончания инъекции извлечь автоинжектор, игла автоматически закроется защитным цилиндром.

Сухой стерильной салфеткой/ватным шариком слегка прижать область инъекции, но не растирать область выполненной инъекции. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При необходимости можно воспользоваться пластырем.

Ввести вторую дозу препарата Эфлейра аналогичным образом предпочтительно в ту же анатомическую область при условии, что место последующей инъекции должно быть не ближе 5 см от предыдущей. Время выполнения двух инъекций не должно превышать 10 мин.

После инъекции автоинжектор повторно не использовать.

Утилизация расходного материала

Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы/автоинжекторы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося, устойчивого к проколам контейнера для острых предметов из пластика или стекла. Не допускать хранения использованных шприцев/автоинжекторов в местах, доступных для детей.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• период лактации;
• дети с весом менее 33 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

• пожилой возраст;
• почечная недостаточность с КК меньше 50 мл/мин.

• гиперчувствительность к нетакимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;
• клинически значимые инфекционные заболевания в острой фазе, включая туберкулез;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с указаниями на них в анамнезе, в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний, а также после недавно проведенной вакцинации живыми вакцинами.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении нетакимаба у пациентов в возрасте старше 65 лет следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам указанной возрастной группы.

В связи с отсутствием сведений о применении нетакимаба у больных воспалительными заболеваниями кишечника следует избегать его назначения пациентам с болезнью Крона или язвенным колитом.

Более чем 2000 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали эмтрицитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение от 10 дней до 200 недель в рамках клинических исследований.

Поскольку условия проведения клинических исследований варьируют в значительных пределах, частота наблюдаемых побочных явлений в клиническом испытании лекарственного препарата не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и может не соответствовать уровню нежелательных явлений, наблюдаемому на практике. В отногении большого количества из перечисленных ниже явлений достоверно неизвестно, связаны ли они с действием широкого спектра обычно назначаемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, или регистрируемые нежелательные реакции являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.

Наиболее частыми побочными эффектами (>10%, независимо от степени тяжести), которые наблюдались у пациентов, получавших эмтрицитабин в сочетании с другими аитиретровирусиыми препаратами в 3 крупномасштабных контролируемых клинических исследованиях, были головная боль, диарея, тошнота, усталость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, боль в животе, астения, усиление кашля и ринит.

Исследования 301А и 303

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными средствами, включали головную боль, диарею, тошноту и сыпь, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Около 1% пациентов прекратили прием препарата в связи с данными побочными реакциями. Все нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших комбинированную терапию с эмтрицитабином или другие схемы антиретровирусной терапии, за исключением изменения цвета кожи, которое наблюдалось с более высокой частотой у пациентов, принимавших эмтрицитабин. Изменение цвета кожи, проявляющееся гиперпигментацией ладоней и/или подошв, было умеренным и бессимптомным. Механизм возникновения данного явления и клиническое значение неизвестны.

Таблица 3. Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥3% пациентов в различных группах лечения в исследованиях 301А и 303

¹ - ненкуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

² - ингибитор протеазы

³ - случаи сыпи включали зуд, пятнисто-папулезную сыпь, крапивницу, везикуло-буллезную сыпь, пустулезную сыпь и аллергические реакции

Лабораторные отклонения в этих исследованиях наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших эмтрицитабин, и в группах сравнения (табл.4).

Таблица 4. Значимые отклонения лабораторных показателей (3 и 4 степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследований 301А и 303

¹ - ВГН - верхняя граница нормы

Исследование 934

В исследовании 934 принимали участие 511 ранее не леченных антиретровирусными препаратами пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир в комбинации с эфавирензом (п=257) или зидовудин/ламивудин в комбинации с эфавирензом (п=254). Побочные эффекты, наблюдавшиеся в этом исследовании, как правило, согласуются с данными других исследований пациентов, ранее не лечившихся антиретровируспыми препаратами или уже получавшими лечение (табл. 5).

Таблица 5. Побочные реакции¹ 2-4 степени тяжести, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)

¹ - частота побочных явлений основана на данных всех связанных с лечением нежелательных явлений, независимо от связи с исследуемым препаратом

² - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах

³ - сыпь наблюдалась эксфолиативного, генерализованного, пятнистого, пятнисто-папулезного, зудящего и везикулярного характера

Значимые лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в этом исследовании, отражены в таблице 6.

Таблица 6. Значимые отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)

¹ - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах.

Дети

Оценка побочных реакций основана на данных открытого неконтролируемого исследования 203, в котором 116 ВИЧ-1 инфицированных детей получали эмтрицитабин в течение 48 недель. В общей сложности, профиль побочных реакций у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Гиперпигментация наблюдалась более часто у детей. К дополнительным нежелательным явлениям, зарегистрированными у детей, относится анемия.

У детей, которые получали терапию эмтрицитабином в течение 48 недель, нежелательные явления, независимо от причинной связи, включали следующее: инфекции (44%), гиперпигментация (32%), усиление кашля (28%), рвота (23%), средний отит (23%), сыпь (21%), ринит (20%), диарея (20%), лихорадка (18%), пневмония (15%), гастроэнтерит (11%), боли в животе (10%), анемия (7%). Изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести, возникшие в ходе лечения, наблюдались у 9% детей и включали повышение уровня амилазы >2 ВГН (п=4), нейтропению <750/mm³ (п=3), увеличение уровня АЛТ >5 ВГН (п=2), креатинфосфокиназы >4 ВГН (п=2) и по одному случаю повышения содержания билирубина (>3 ВГН), гаммаглутамилтранспептидазы (>10 ВГН), липазы (>2.5 ВГН), снижение гемоглобина (<70 г/л), а также снижение уровня глюкозы (<4 г/л).

В рамках проведенных клинических исследований у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом препарат Эфлейра показал благоприятный профиль безопасности. Явлений дозолимитирующей токсичности не выявлено.

Большинство зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Эфлейра , имели легкую или среднюю степень тяжести и не требовали прекращения терапии. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Эфлейра , в ходе клинических исследований выявлено не было.

Наиболее частой нежелательной реакцией в проведенных клинических исследованиях была нейтропения, большинство случаев которой были легкой или средней степени тяжести, носили транзиторный характер и не требовали дополнительной терапии.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших нетакимаб в рамках клинических исследований и имеющих определенную, вероятную или возможную связь с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤10000).

Инфекции и инвазии: часто – инфекции верхних дыхательных путей; нечасто – инфекция дыхательных путей, пневмония, назофарингит, фарингит, синусит, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз пищевода, конъюнктивит вирусный, простой герпес, стафилококковое импетиго, фурункул, туберкулезная инфекция.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – экзема, дерматит, сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз; нечасто – тромбоцитопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: нечасто – эписклерит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезия, поражение лицевого нерва.

Со стороны сердца: нечасто - синусовая брадикардия, блокада левой ножки пучка Гиса.

Со стороны сосудов: нечасто - гипертензия (в т.ч. изолированная систолическая/диастолическая гипертензия), гипертонический криз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - гриппоподобное заболевание*, местная реакция**

Со стороны метаболизма и питания: нечасто – гипергликемия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – повышение активности АЛТ, АСТ, положительный результат исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis; нечасто – повышение ГГТ, повышение уровня холестерина в крови, увеличение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто – головокружение во время процедуры (во время инъекции).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – инфицированный невус.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – фиброзно-кистозная болезнь молочных желез.

* Гриппоподобное заболевание характеризуется появлением ряда симптомов, сходных с выявляемыми при гриппе или простуде, включая, например, но не ограничиваясь: повышение температуры тела, озноб, ломоту в теле, недомогание, слабость, снижение аппетита, сухой кашель, которые имеют временную связь с проведением инъекции препарата.

** Местные реакции могут включать любые неблагоприятные проявления, возникающие в мете инъекции.

Синтетический нуклеозидный аналог цитидина. Фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксицитидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

Резистентность к эмтрицитабину наблюдалась in vitro у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы.

Резистентные к эмтрицитабину штаммы c замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74Y), оставались чувствительными к эмтрицитабину. Штаммы ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Нетакимаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, в терапевтических концентрациях специфически связывающим интерлейкин-17А (ИЛ-17А), находящийся непосредственно в тканях или в крови и других биологических жидкостях. ИЛ-17А – провоспалительный цитокин, гиперпродукция которого преимущественно обусловлена активацией Th17-лимфоцитов. В рамках врожденного иммунитета ИЛ-17А выполняет защитную роль. При хронических иммуновоспалительных заболеваниях патологическая активация Th17-лимфоцитов и гиперпродукция ИЛ-17 стимулирует Т-клеточный ответ и усиленную продукцию других медиаторов воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα, факторов роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) и различных хемокинов.

Нетакимаб обладает высокой термодинамической константой специфического связывания с ИЛ-17А человека. По данным доклинических исследований специфическое связывание нетакимаба в нормальных тканях человека ограничено тканями легкого, тимуса, лимфатического узла, миндалин, что согласуется с данными об экспрессии ИЛ-17 клетками этих тканей.

Применение нетакимаба не сопровождается статистически значимым изменением уровня Т-лимфоцитов и не влияет на уровень и соотношение иммуноглобулинов классов А, G и М.

Специфическая противовоспалительная активность нетакимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Нетакимаб дозозависимо ингибирует ИЛ-17 и ФНОα-зависимую продукцию ИЛ-6 на культуре клеток при IC50 40 pM. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 4 недель) п/к введение нетакимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (суставной хрящ остается интактным, синовиальные оболочки - без признаков поражения и воспалительной реакции, пролиферации синовиоцитов не отмечено).

У больных псориазом использование нетакимаба сопровождается угасанием явлений воспаления и гиперкератоза в коже, достоверным снижением уровня С-реактивного белка и СОЭ.

У пациентов с активным анкилозирующим спондилитом и псориатическим артритом на фоне применения нетакимаба отмечается уменьшение симптомов воспаления в позвоночнике, энтезисах и суставах, а также быстрое снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.

После приема внутрь эмтрицитабин быстро всасывается, достигая C_max через 1-2 ч. После многократного перорального приема эмтрицитабина в дозе 200 мг у двадцати ВИЧ-инфицированных пациентов устойчивая C_max эмтрицитабина составила 1.8±07 мкг/мл и AUC - 10.0±3.1 мкг×ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 ч после приема была равна 0.09 мкг/мл. При приеме эмтрицитабина внутрь натощак абсолютная биодоступность составляет 93%. После многократного введения эмтрицитабина в диапазоне доз 25-200 мг фармакокинетические показатели увеличивались пропорционально возрастанию дозы. При совместном приеме эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина (AUC) не изменялась, в то время как C_max уменьшалась на 29%.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0.02-200 мкг/мл. Среднее отношение концентрации препарата в плазме и крови составляет примерно 1.0. Среднее отношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4.0.

Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты системы Р450. После введения эмтрицитабина меченого ¹⁴С приблизительно 86% его выделяется с мочой и около 14% - с калом. 13% введенной дозы было обнаружено в моче в виде предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (приблизительно 4% дозы).

Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. Почечный клиренс эмтрицитабина превышал КК, что свидетельствует о комбинированной элиминации эмтрицитабина путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможны конкурентные взаимоотношения за почечный клиренс с другими соединениями, которые также выводятся почками.

У пациентов с КК менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, C_max и AUC эмтрицитабина увеличивались за счет снижения почечного клиренса, что требует увеличения интервала между приемом препарата у таких пациентов.

При приеме эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг/сут средние показатели AUC_0-24 у детей сопоставимы с таковыми у взрослых при приеме препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут.

Всасывание/распределение

Изменение концентрации нетакимаба после п/к введения препарата является дозозависимым (значения С_max, C_max-mult, AUC_0-t находятся в прямой зависимости от дозы). Препарат характеризуется медленной фазой абсорбции с постепенным линейным нарастанием концентрации в сыворотке крови.

При однократном п/к введении нетакимаба в дозе 120 мг пациентам с бляшечным псориазом препарат начинал обнаруживаться в сыворотке крови в течение 0.5-4 ч после введения; С_max составляла 15.1 (7.7-19.3) мкг/мл, Т_max – 144 (72-168) ч, AUC_0-168 – 1667.8 (932.2–2270.8) (мкг/мл)×ч.

При повторных введениях отмечено накопление препарата в сыворотке крови с ростом концентрации в 1.8-3.6 раза. Максимальная концентрация при многократном введении (C_max-mult) составляла 33.0 (23.1-44.0) мкг/мл и достигалась (T_max-mult) через 1680 (672-2016) ч.

Выведение

Характеристики выведения нетакимаба являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител: показатели K_el, T_1/2, MRT, Cl не зависят от дозы вводимого препарата. Т_1/2 после однократного введения составляет около 16 суток.

Средний клиренс нетакимаба при однократном введении в дозе 120 мг пациентам с бляшечным псориазом составил 1.8 л/сут.

Фармакокинетические параметры нетакимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом схожи с таковыми у пациентов с бляшечным псориазом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры нетакимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом схожи с таковыми у пациентов с бляшечным псориазом.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Эмтрицитабин следует применять беременным женщинам только при крайней необходимости, в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Было показано, что эмтрицитабин экскретируется с грудным молоком. Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку эмтрицитабин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Беременность

При применении нетакимаба у животных не выявлено отрицательного влияния на репродуктивную функцию, эмбриотоксичности или тератогенных эффектов. Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Препарат противопоказан к применению во время беременности.

Грудное вскармливание

Нет данных о выделении нетакимаба с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса G, к которым относится нетакимаб, при циркуляции в крови матери могут выделяться с грудным молоком, применение в период грудного вскармливания противопоказано. Во избежание негативного воздействия на ребенка следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, учитывая соотношение риска и пользы для матери и ребенка.

Фертильность

В исследованиях у животных не обнаружено негативного воздействия нетакимаба на фертильность. Данные о влиянии препарата на фертильность у человека отсутствуют.

С осторожностью следует назначать эмтрицитабин при почечной недостаточности, заболеваниях печени, одновременно с препаратами, выведение которых осуществляется путем активной канальцевой секреции, пациентам пожилого возраста, при беременности.

Эмтрицитабин не следует назначать одновременно с комбинированными препаратами, содержащими в составе эмтрицитабин, а также с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином).

У пациентов, получающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.

При применении аналогов нуклеозидов, в т.ч. эмтрицитабина, в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о возникновении лактацидоза и выраженного увеличения печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. С особой осторожностью следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени; однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, уменьшением жировой ткани на конечностях и на лице, увеличением молочных желез и дорсоцервикальным отложением жира ("горб буйвола"), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует также измерять концентрации липидов в сыворотке и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать, руководствуясь их клиническими проявлениями.

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием эмтрицитабина, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. вызванных Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), зарегистрированы случаи остеонекроза в частности у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных нарушений.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Эмтрицитабин не одобрен для лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), а также не установлены безопасность и эффективность эмтрицитабина и для пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ. Сообщалось о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применять эмтрицитабин. У некоторых пациентов, которые получали лечение эмтрицитабином, обострение гепатита В сопровождалось печеночной декомпенсацией и повреждением печени. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применение эмтрицитабина, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении нескольких месяцев. При необходимости следует начать лечение гепатита В.

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Отмена терапии эмтрицитабином может спровоцировать тяжелое обострение гепатита у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Поэтому перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется обследовать пациентов на вирусный гепатит В. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и ВГВ, необходимо тщательно контролировать функции печени, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после отмены эмтрицитабина. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций эмтрицитабина. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Наличие таких потенциально тяжелых инфекций, как ВИЧ, активный гепатит В и/или С, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения нетакимаба. Применение нетакимаба у данной группы пациентов не изучено. Учитывая иммуносупрессивное действие нетакимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования. Необходимо проводить скрининг и оценивать соотношение риска и пользы терапии нетакимабом у этих пациентов.

Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом Эфлейра противопоказана. Перед назначением препарата Эфлейра и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Эфлейра .

При реактивации гепатита В лечение нетакимабом следует прекратить и назначить соответствующую противовирусную терапию.

Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии.

При применении нетакимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований нетакимаба анафилактические реакции не зарегистрированы, нечасто отмечались реакции гиперчувствительности и крапивница. Однако при применении других ингибиторов ИЛ-17 крапивница и анафилактические реакции отмечались в редких и очень редких случаях. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата Эфлейра следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения нетакимабом, что, в свою очередь, может привести к снижению эффективности терапии. Необходим более тщательный мониторинг за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований на данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований препарата Эфлейра при лечении псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита формирование связывающих антител к нетакимабу было зарегистрировано менее чем в 0.5% случаев. Нейтрализующих антител выявлено не было. Полученные данные демонстрируют низкую иммуногенность нетакимаба у пациентов с псориазом, псориатическим артритом и пациентов с анкилозирующим спондилитом.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Использование в педиатрии

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения препаратом Эфлейра , т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии препаратом Эфлейра , а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям. Иммунизацию инактивированными вакцинами во время терапии нетакимабом необходимо выполнять с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Эфлейра на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами.

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, подвергающихся метаболизму с участием изоферментов CYP450, невысока, поскольку эмтрицитабин не является ингибитором данных изоферментов.

Эмтрицитабин выводится преимущественно почками. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками.

Сведений о наличии неблагоприятного лекарственного взаимодействия нетакимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено. Предполагается, что нетакимаб может усиливать иммуносупрессивное действие ГКС, метотрексата, сульфасалазина, лефлуномида и других базисных противовоспалительных препаратов.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами и введение в виде инфузии строго запрещено.

Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано: при п/к введении препарата нетакимаб в максимальной дозе 3 мг/кг (195–355 мг для взрослого человека с массой тела 65–85 кг) патологических отклонений не было выявлено.

Лечение: специфический антидот отсутствует; проводят симптоматическую терапию.