Энаблекс и Эндурацин

Гиповитаминоз РР, авитаминоз РР (пеллагра). В составе комбинированной терапии ишемических нарушений мозгового кровообращения, заболеваний сосудов нижних конечностей (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно); спазмов сосудов конечностей, желче- и мочевыводящих путей; осложнений сахарного диабета (диабетическая полинейропатия и макроангиопатия); при гипоацидных гастритах, при невритах лицевого нерва, при длительно незаживающих ранах и трофических язвах кожи; при болезни Хартнупа (наследственное заболевание, сопровождающееся нарушением усвоения некоторых аминокислот, в т.ч. триптофана).

Начальная доза - 7.5 мг/сут. При недостаточной эффективности дозу можно увеличить до 15 мг/сут уже спустя 2 недели после начала терапии, с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) максимальная суточная доза - 7.5 мг. Не рекомендуется назначать дарифенацин пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Применяют внутрь, в/в, в/м или п/к. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Задержка мочи, замедление моторики желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к дарифенацину.

Повышенная чувствительность к никотиновой кислоте; атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), подагра, гиперурикемия; тяжелая печеночная недостаточность, гепатит, цирроз печени; декомпенсированный сахарный диабет; детский возраст до 3 лет - для приема внутрь.

С осторожностью: геморрагии, глаукома, гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (вне стадии обострения), артериальная гипотензия; беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, метеоризм, язвенный стоматит, боли в животе.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, нарушение мыслительного процесса.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, инфекции мочевыводящего тракта, боль в мочевом пузыре.

Со стороны дыхательной системы: ринит, усиление кашля, диспноэ.

Дерматологические реакции: сухость кожи, сыпь, зуд, повышенное потоотделение.

Со стороны органов чувств: сухость глаз, нарушение зрения, нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны обмена веществ: повышение АЛТ и АСТ, периферические отеки, общие отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинит.

Прочие: астения, случайная травма, отек лица.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение "прилива" крови к коже головы, гиперемия кожи лица и верхней половины туловища, ортостатическая гипотензия, коллапс, ощущение жара, головная боль. При быстром в/в введении возможно значительное снижение АД, головокружение.

Со стороны нервной системы: парестезии, головокружение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: при длительном применении - жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны обмена: при длительном применении - гиперурикемия, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный суд, стридорозное дыхание, крапивница.

Местные реакции: болезненность в месте введения при п/к и в/м инъекциях.

Прочие: астения, диспепсия.

Селективный антагонист м₃-холинорецепторов. Селективность дарифенацина в отношении м₃-холинорецепторов в 9-59 раз выше, чем в отношении м₁-, м₂- м₄- и м₅-холинорецепторов у человека. М₃-холинорецепторы - главный подтип, который контролирует мышечные сокращения мочевого пузыря.

Цистометрические исследования, проведенные у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали, что после лечения дарифенацином наблюдались увеличение емкости мочевого пузыря, повышение объемного порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшение частоты неравномерных сокращений детрузора.

Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями уменьшения частоты эпизодов недержания, уменьшением частоты болезненных позывов к мочеиспусканию, уменьшением частоты настойчивых позывов к мочеиспусканию и повышением функциональной емкости мочевого пузыря.

В соответствии с селективным профилем, дарифенацин не вызывал выраженных побочных эффектов со стороны ЦНС (частота случаев соответствовала плацебо) и со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия наблюдалась менее чем в 1% случаев при всех дозах). Как и для других препаратов этого класса, наблюдалось дозозависимое пролонгирование прохождения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

Витаминное и гиполипидемическое средство. В организме никотиновая кислота превращается в никотинамид, который связывается с коэнзимами кодегидрогеназы I и II (НАД и НАДФ), переносящими водород, участвует в метаболизме жиров, протеинов, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе, синтетических процессах. Восполняет дефицит витамина РР (витамина В₃), является специфическим противопеллагрическим средством (авитаминоз витамина РР). Нормализирует концентрацию липопротеинов крови; в высоких дозах (внутрь 3-4 г/сут) снижает концентрацию общего холестерина, ЛПНП, ТГ, уменьшает индекс холестерин/фосфолипиды, повышает содержание ЛПВП, обладающих антиатерогенным эффектом. Оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких сосудов (в т.ч. головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие (повышает фибринолитическую активность крови).

Гипохолестеринемический эффект отмечается через несколько дней, снижение ТГ - через несколько часов после приема.

После приема внутрь дарифенацин быстро и полностью (>98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при “первом прохождении”через печень. Дарифенацин является липофильным веществом и его связывание с белками плазмы (преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином) составляет 98%. V_ss составляет 163 л.

Дарифенацин в незначительной степени проникает через ГЭБ.

После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Метаболизм дарифенацина осуществляется путем моногидроксилирования в дигидробензофурановом кольце; раскрытия дигидробензофуранового кольца; N-деалкилирования азотистого пирролидина.

Начальные продукты гидроксилирования и N-деалкилирования – главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии полного клинического эффекта дарифенацина.

Интенсивность метаболизма дарифенацина зависит от степени активность изофермента CYP2D6. Пациенты с низкой активностью данного изофермента являются ”медленными метаболизаторами” и у них метаболизм дарифенацина происходит в основном при участии изофермента CYP3A4. Людей с полноценной активностью CYP2D6 относятся к “быстрым метаболизаторам”.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что средняя биодоступность в равновесном состоянии у ”медленных метаболизаторов” на 66% выше, чем у ”быстрых метаболизаторов”.

Дарифенацин выводится с мочой и с калом преимущественно в виде метаболитов, неизмененный дарифенацин составляет 3%.

Клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для "быстрых метаболизаторов" и 32 л/ч для "медленных метаболизаторов".

Популяционный фармакокинетический анализ данных полученных у пациентов показал, что биодоступность дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин; имеется тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста (на 19% за каждые 10 лет).

После перорального приема быстро всасывается в желудке и верхних отделах двенадцатиперстной кишки. При парентеральном введении быстро распределяется в тканях организма. Накапливается, в основном, в печени, а также в жировой ткани и в почках. Метаболизируется в печени. T_1/2 - 45 мин. Выводится из организма почками в неизмененной форме и в виде метаболитов, при приеме высоких доз - преимущественно в неизменном виде.

Исследования дарифенацина у беременных женщин не проводилось. Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека, поэтому при необходимости применения в период лактации требуется осторожность.

В экспериментальных исследованиях показано, что дарифенацин и/или его метаболиты проникают через плацентарный барьер у крыс и кроликов. Не имеется данных о тератогенности у крыс и кроликов после перорального введения дарифенацина в период органогенеза и фетогенеза в дозах 50 и 30 мг/кг/сут соответственно (что в 59 и 28 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека). В дозах, токсичных для материнского организма, дарифенацин вызывает нарушение оссификации сакрального и каудального отдела позвоночника у крыс и повышает постимплантационную потерю/уменьшение жизнеспособности плода у кроликов.

Дарифенацин выделается с грудным молоком у лактирующих крыс.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Противопоказано применение внутрь у детей в возрасте до 3 лет. Возможно применение у детей по назначению врача - с осторожностью, по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов никотиновой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм никотиновой кислоты.

С осторожностью следует применять дарифенацин у пациентов с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря, при риске задержки мочи, тяжелом запоре или обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как пилорический стеноз.

С осторожностью следует применять дарифенацин у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

В процессе лечения необходимо контролировать функцию печени.

Нецелесообразно применять для коррекции дислипидемий у больных сахарным диабетом.

Для предупреждения осложнений со стороны печени рекомендуется включать в диету продукты, богатые метионином (творог) или применять метионин, липоевую кислоту и другие липотропные средства.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения никотиновой кислоты пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазодоном) не следует превышать суточную дозу дарифенацина 7.5 мг

С осторожностью следует применять дарифенацин одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и которые имеют узкий терапевтический диапазон, такими как флекаинид, тиоридазин, или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин.

Дарифенацин (30 мг 1 раз/сут) при одновременном применении с дигоксином в равновесном состоянии приводит к небольшому повышению биодоступности дигоксина.

Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с гипотензивными средствами, антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой.

Никотиновая кислота снижает токсичность неомицина и предотвращает индуцируемое им уменьшение концентрации холестерина и ЛПВП.

При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины возможно увеличение уровня глюкозы в крови.

При одновременном применении с ловастатином повышается риск развития миопатии.