Бактофлокс и Мюстофоран

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами: осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит; хронический бактериальный простатит; для комплексного лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза; профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения.

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний левофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам: внебольничная пневмония; осложненные инфекции кожи и мягких тканей; неосложненный цистит.

• диссеминированная злокачественная меланома (включая метастазы в головной мозг);
• злокачественные опухоли головного мозга.

Вводят в/в капельно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, чувствительности возбудителя. Продолжительность лечения варьируется в зависимости от течения заболевания. Лечение левофлоксацином рекомендуется продолжать в течение не менее 48-72 ч после нормализации температуры тела или достоверной эрадикации возбудителя.

Во избежание экстравазации, перед введением фотемустина следует удостовериться, что игла для в/в введения правильно введена в вену. В случае экстравазации необходимо остановить инфузию, удалить содержимое экстравазата настолько, насколько это возможно и зафиксировать конечность в приподнятом состоянии.

При проведении монотерапии препарат применяют в качестве индукционной терапии в дозе 100 мг/м² в 1, 8 и 15 дни. Аналогичные курсы повторяют с интервалом в 4-5 недель.

В качестве поддерживающей терапии Мюстофоран вводят в той же дозе 1 раз в 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии препарат вводят в дозе 100 мг/м² в 1 и 8 дни.

У пациентов, получающих Мюстофоран , перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности доза препарата Мюстофоран может быть уменьшена, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой:

Применение в комбинации с дакарбазином

При введении фотемустина и дакарбазина в высоких дозах в течение одних суток были отмечены случаи токсичности в отношении органов дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых). Следует избегать одновременного применения дакарбазина и фотемустина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости комбинированного применения этих препаратов рекомендуется следующий режим терапии:

• индукционная терапия: фотемустин в дозе 100 мг/м² в 1 и 8 день лечения; дакарбазин в дозе 250 мг/м² в 15, 16, 17 и 18 день лечения. Затем перерыв - 5 недель.
• поддерживающая терапия: каждые 3 недели фотемустин в дозе 100 мг/м² в 1 день; дакарбазин в дозе 250 мг/м² во 2, 3, 4 и 5 дни.

Правила приготовления и введения раствора

Раствор готовят непосредственно перед введением и используют сразу же после приготовления.

Содержимое флакона растворяют в 4 мл прилагаемого растворителя и перемешивают в течение 2-3 мин до полного растворения порошка. Для приготовления инфузионного раствора необходимую дозу далее разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы (у пациентов с сахарным диабетом в качестве раствора для разведения можно использовать 0.9% раствор натрия хлорида).

Полученный раствор вводят в/в капельно в течение 1 ч, защищая от света (флакон с раствором помещают в непрозрачный чехол).

Повышенная чувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам; эпилепсия; псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis); поражения сухожилий при применении фторхинолонов в анамнезе; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью следует применять у пациентов, предрасположенных к развитию судорог; у пациентов, одновременно принимающих препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга (такие как фенбуфен, теофиллин); при латентном или манифестированном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при нарушении функции почек; у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или с синдромом врожденного удлинения интервала QT; при заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном применении лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT (антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические препараты или препараты инсулина; у пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны (такими, как тяжелые неврологические реакции), с психозами или у пациентов, имеющих в анамнезе психические заболевания; у пациентов пожилого возраста; после трансплантации; при сопутствующем применении ГКС (повышенный риск развития тендинитов и разрыва сухожилий); у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты.

• комбинированное применение с вакциной против желтой лихорадки (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• женщины с детородным потенциалом, не соблюдающие надежных мер контрацепции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к фотемустину, препаратам группы нитрозомочевины или к любому из вспомогательных веществ.

Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность для данной возрастной группы не установлена.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, страдающих алкоголизмом, у пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые инфекции, развитие резистентности патогенных микроорганизмов.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, тромбоцитопения; частота неизвестна - панцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек; частота неизвестна - анафилактический шок, анафилактоидный шок.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом; частота неизвестна - гипергликемия, гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - чувство беспокойства, тревога, спутанность сознания; редко - психические нарушения (например, галлюцинации, паранойя), депрессия, ажитация, нарушения сна, ночные кошмары; частота неизвестна - нарушения психики с нарушениями поведения с причинением себе вреда, включая суицидальные мысли и суицидальные попытки, нервозность, нарушения памяти, делирий (включая нарушения внимания, дезориентацию).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, тремор, дисгевзия; редко - парестезия, судороги; частота неизвестна - периферическая сенсорная невропатия, периферическая сенсорно-моторная невропатия, дискинезия, экстрапирамидные расстройства, агевзия, паросмия, включая потерю обоняния, обморок, повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия, псевдоопухоль мозга).

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения; частота неизвестна - преходящая потеря зрения, увеит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - звон в ушах; частота неизвестна - снижение слуха, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; редко - снижение АД, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа "пируэт", которые могут приводить к остановке сердца.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; частота неизвестна - бронхоспазм, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота; нечасто - боли в животе, диспепсия, метеоризм, запор; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ; нечасто - повышение концентрации билирубина в крови; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - тяжелая печеночная недостаточность, включая случаи развития острой печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом), особенно у пациентов с тяжелым основным заболеванием (например, при сепсисе); гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативная многоформная эритема, реакции фотосенсибилизации, фиксированная лекарственная сыпь, лейкоцитокластический васкулит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия; редко - поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может быть особенно опасна у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis); частота неизвестна - рабдомиолиз, разрыв сухожилия (например, ахиллова сухожилия), разрыв связок, разрыв мышц, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - острая почечная недостаточность (например, вследствие развития интерстициального нефрита).

Прочие: часто - реакция в месте введения (болезненность, гиперемия кожи); нечасто - астения; редко - пирексия; частота неизвестна - боль (включая боль в спине, груди, конечностях); очень редко - приступы порфирии у пациентов с порфирией.

Наиболее часто в клинических исследованиях отмечались побочные эффекты со стороны системы кроветворения. Отсроченная токсичность фотемустина проявляется анемией (14%), тромбоцитопенией (40.3%) и лейкопенией (46.3%) и достигает максимальной выраженности на 4-5 и 5-6 неделях после начала индукционной терапии. Также возможно развитие панцитопении.

Гематологическая токсичность на фоне приема фотемустина может усиливаться в случае предшествующей химиотерапии и/или комбинированной терапии с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на систему кроветворения.

У пациентов пожилого возраста могут отмечаться более выраженные токсические эффекты в отношении системы кроветворения и ЖКТ.

Частота побочных реакций, которые были отмечены на фоне терапии фотемустином, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, лейкопения (3-4 степени), анемия (3-4 степени).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота и рвота, развивающиеся в течение 2 ч после начала введения препарата, преходящее умеренное обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови; часто - диарея, боль в животе; неуточненной частоты - гепатит.

Со стороны нервной системы: нечасто - преходящие неврологические симптомы (нарушение сознания, парестезии, потеря вкусовой чувствительности).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - преходящее повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, флебит (отек, боль, покраснение над поврежденной веной) в месте введения препарата, в случае экстравазации (см. разделы "Особые указания" и "Режим дозирования").

Со стороны дыхательной системы: при одновременном введении с дакарбазином были отмечены случаи легочной токсичности в отношении органов дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При применении фотемустина также описана токсичность в отношении дыхательной системы (интерстициальная пневмония).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая полипы и кисты): применение противоопухолевых препаратов, особенно алкилирующих соединений, сопряжено с риском развития миелодиспластического синдрома и острого миелолейкоза. Редкие случаи таких осложнений были описаны при использовании фотемустина в высоких кумулятивных дозах в режиме монотерапии и в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, в сочетании с лучевой терапией и без нее.

Синтетическое антибактериальное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов, левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro так и in vivo.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I), Staphylococcus aureus methi-S, Staphylococcus epidermidis methi-S, Staphylococcus spp. (CNS), Streptococcus группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni I/S/R, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans peni-S/R.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter baumannii), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxela catarrhalis (β+/β-), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non-PPNG/PPNG, Neisseria meningitidis, Pasteurella spp. (в т.ч. Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Pasteurella canis), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Salmonella spp., Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens).

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus, Propionibacterum spp., Veilonella spp.

Другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella spp. (в т.ч. Legionella pneumophila), Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Micobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ricketsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Умеренно чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis methi-R, Staphylococcus liaemolyticus methi-R; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Campylobacter jejuni, Campylobacter coli; анаэробные микроорганизмы - Prevotella spp., Porphyromonas spp.

Резистентные к левофлоксацину микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus methi-R, Staphylococcus coagulas e-negative methi-R, Corynebacterium jeikeium; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Alcaligenes xylosoxidans; анаэробные микроорганизмы - Bacteroides thetaiotaomicron; другие микроорганизмы - Mycobacterium avium.

Цитостатический антимитотический препарат из группы производных нитрозомочевины, обладающий алкилирующим и карбамилирующим действием. Выраженная противоопухолевая активность фотемустина была подтверждена экспериментально.

В состав молекулы фотемустина входит биоизостер аланина (амино-1-этилфосфоновая кислота), который способствует проникновению препарата в клетки и прохождению через ГЭБ.

Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. После в/в 60-минутной инфузии левофлоксацина в дозе 500 мг здоровым добровольцам C_max в плазме крови составляла в среднем 6.2 мкг/мл. При введении 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза/сут, C_ss в плазме крови достигается в течение 48 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 30-40%. V_d левофлоксацина составляет в среднем 100 л после однократного и многократного в/в введения 500 мг, что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма. Левофлоксацин хорошо проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги, легочную ткань, альвеолярную жидкость, кортикальную и губчатую костную ткань, в ткань предстательной железы. Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость. В моче создаются высокие концентрации левофлоксацина, в несколько раз превышающие концентрации левофлоксацина в плазме крови.

Левофлоксацин в незначительной степени (5% от принятой дозы) метаболизируется с образованием диметиллевофлоксацина и левофлоксацин-N-оксида, которые выводятся почками. После в/в введения левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (Т_1/2 - 6-8 ч), преимущественно, с мочой (более 85% принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного введения дозы 500 мг составлял 175±29.2 мл/мин.

При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение с мочой и почечный клиренс уменьшаются, а Т_1/2 увеличивается.

Связывание с белками плазмы низкое (25-30%). Фотемустин проникает через ГЭБ.

Препарат практически полностью метаболизируется.

После в/в введения фармакокинетика элиминации фотемустина из плазмы носит моно- или биэкспоненциальный характер с коротким T_1/2.

Беременность

Данные по применению препарата Мюстофоран беременными женщинами ограничены. Данные экспериментальных исследований на животных недостаточны для оценки репродуктивной токсичности.

Мюстофоран противопоказан в период беременности, а также женщинам с детородным потенциалом, не соблюдающим надежных мер контрацепции.

Лактация

Неизвестно, выводится ли фотемустин или его метаболиты с грудным молоком. Поэтому нельзя исключать риск нежелательного воздействия на новорожденных/грудных детей.

Мюстофоран противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Исследования токсичности на животных выявили воздействие фотемустина на фертильность мужских особей.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к левофлоксацину в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет резистентным к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.

Применение фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьезных побочных реакций со стороны различных систем организма, которые могут развиться одновременно у одного и того же пациента. Побочные реакции, вызванные фторхинолонами, включают тендиниты, разрыв сухожилий, артралгию, миалгию, периферическую невропатию, а также побочные эффекты со стороны нервной системы (галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли и спутанность сознания). Данные реакции могут развиться в период от нескольких часов до нескольких недель после начала терапии левофлоксацином. Развитие этих побочных реакций отмечалось у пациентов любого возраста и без наличия предшествующих факторов риска. При возникновении первых признаков или симптомов любых серьезных побочных реакций следует немедленно прекратить применение левофлоксацина. Следует избегать применения фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, у пациентов, у которых отмечались любые из этих серьезных побочных реакций.

Во время инфузии может наблюдаться усиленное сердцебиение и транзиторное снижение АД. В редких случаях может развиться сосудистый коллапс. Если во время инфузии наблюдается выраженное снижение АД, введение левофлоксацина следует немедленно прекратить.

Левофлоксацин следует с большой осторожностью применять у пациентов с предрасположенностью к судорогам: пациенты с предшествующими поражениями ЦНС, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма; пациенты, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга (например, теофиллин; фенбуфен и другие НПВС). При развитии судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.

В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Тендинит, редко возникающий на фоне применения хинолонов, может иногда приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие, и может быть двусторонним. Этот побочный эффект может развиться в течение 48 ч после начала лечения или через несколько месяцев после завершения терапии фторхинолонами. Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита; у пациентов, принимающих фторхинолоны, риск разрыва сухожилия может повышаться при одновременном применении ГКС. Кроме этого, у пациентов после трансплантации повышен риск развития тендинитов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов данной категории пациентов. При подозрении на развитие тендинита или разрыв сухожилия следует немедленно прекратить лечение левофлоксацином и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию.

Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально летальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок) даже при применении начальных доз. В случае их развития следует немедленно прекратить введение препарата.

При применении левофлоксацина наблюдались случаи развития тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи или слизистых оболочек пациент должен немедленно обратиться к врачу и не продолжать лечение до его консультации.

Сообщалось о случаях развития некроза печени, включая развитие печеночной недостаточности с летальным исходом при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд и боли в животе.

Так как левофлоксацин экскретируется главным образом через почки, у пациентов с нарушением функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек.

Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения ее развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться сильному солнечному или искусственному УФ облучению (например, посещать солярий).

Применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению резистентных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения нормальной микрофлоры человека, в результате чего существует повышенный риск развития суперинфекции. Поэтому в ходе лечения необходимо обязательно проводить повторную оценку состояния пациента и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к развитию гемолитических реакции при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

При применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии. На фоне терапии левофлоксацином дисгликемия чаще развивалась у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или инсулином. При применении левофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение левофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения левофлоксацином у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

У пациентов, получающих терапию фторхинолонами, включая левофлоксацин, сообщалось о случаях развития сенсорной и сенсорномоторной периферической невропатии, начало которой может быть быстрым. Если у пациента развиваются симптомы невропатии, применение левофлоксацина следует прекратить. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений. Фторхинолоны не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе клинические случаи, указывающие на периферическую невропатию.

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью, и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение ИВЛ, и летальный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов при применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, иногда после введения разовой дозы левофлоксацина. В случае развития любых побочных эффектов со стороны ЦНС, включая нарушения психики, лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

Фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза-риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз).

При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога.

У пациентов, получающих терапию левофлоксацином, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.

Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицательным результатам бактериологической диагностики туберкулеза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такие побочные эффекты, как головокружение или вертиго, сонливость и расстройства зрения, могут снижать психомоторные реакции и способность к концентрации внимания. Это может представлять определенный риск при занятиях, требующих быстроты психомоторных реакций и способности к концентрации внимания (например, при управлении автомобилем, обслуживании машин и механизмов, выполнении работ в неустойчивом положении).

Лечение препаратом Мюстофоран следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Если после предшествующего лечения цитостатическими средствами прошло менее 4 недель (а в случае лечения препаратами нитрозомочевины - 6 недель), препарат назначать не рекомендуется.

Назначать лечение препаратом Мюстофоран можно только при количестве тромбоцитов в периферической крови не менее 100 000/мкл и гранулоцитов - не менее 2000/мкл.

Анализ крови следует проводить перед каждым очередным введением препарата с соответствующей коррекцией дозы в зависимости от гематологических показателей (см. раздел "Режим дозирования").

Между началом индукционной терапии и началом поддерживающей терапии рекомендуется интервал - 8 недель. Между двумя циклами поддерживающей терапии рекомендуемый интервал - 3 недели.

Назначение поддерживающей терапии возможно, если количество тромбоцитов в периферической крови не менее 100 000/мкл и гранулоцитов - не менее 2000/мкл.

Рекомендуется регулярно проводить оценку показателей функции печени во время и после индукционной химиотерапии.

Мюстофоран противопоказан в период беременности, а также женщинам с детородным потенциалом, не соблюдающим надежных мер контрацепции (см. раздел "Противопоказания").

Мужчины и женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные меры контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания лечения фотемустином.

При работе с препаратом Мюстофоран следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Беременным женщинам работать с препаратом Мюстофоран запрещено. При работе с препаратом рекомендовано использование латексных перчаток и масок. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания препарата в глаза их следует промыть большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата.

Препарат содержит 80% раствор этанола, т.е. 1.3 г этанола на 100 мг фотемустина, что эквивалентно 32 мл пива, 13.3 мл вина. Такое количество этанола может быть опасным для пациентов, страдающих алкоголизмом. При назначении препарата пациентам из группы риска (например, с заболеваниями печени или эпилепсией) также следует помнить о том, что в его состав входит этанол.

Пациенты пожилого возраста: токсичность фотемустина сравнивалась у пациентов в возрасте до и старше 60 лет. Тромбоцитопения (3-й степени), лейкопения (3-й степени) и токсические эффекты в отношении ЖКТ (3-й степени) значительно чаще встречались у пациентов в возрасте старше 60 лет.

Во избежание экстравазации перед введением фотемустина необходимо удостовериться, что игла для в/в введения правильно введена в вену. В случае экстравазации следует остановить инфузию, удалить содержимое экстравазата настолько, насколько это возможно и зафиксировать конечность в приподнятом состоянии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по оценке влияния на способность управлять автотранспортом не проводилось. Тем не менее, не рекомендуется управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, сразу после введения фотемустина.

При одновременном применении хинолонов и теофиллина, НПВС и других средств, снижающих порог судорожной активности головного мозга, возможно выраженное снижение порога судорожной активности головного мозга.

У пациентов, получавших лечение левофлоксацином в комбинации с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином), наблюдалось повышение протромбинового времени/МНО и/или развитие кровотечения, в т.ч. тяжелого. Поэтому при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свертывания крови.

При одновременном применении лекарственных препаратов, нарушающих почечную канальцевую секрецию, таких как пробенецид и циметидин, и левофлоксацина следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Одновременный прием ГКС повышает риск разрыва сухожилий.

Исследований взаимодействия препарата Мюстофоран с другими лекарственными средствами не проводилось.

Взаимодействие, характерное для цитотоксических препаратов

У пациентов со злокачественными новообразованиями повышен риск развития тромбоза, поэтому им часто назначают антикоагулянты. На фоне приема антикоагулянтов следует более часто контролировать показатель MHO, поскольку у таких пациентов отмечается вариабельность показателей свертывающей способности крови, которая осложняется риском взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противоопухолевых средств.

Комбинации препаратов, применение которых противопоказано

При комбинированном применении с вакциной против желтой лихорадки появляется риск фатальных системных поствакцинальных осложнений (см. раздел "Противопоказания").

Нежелательные комбинации препаратов

Фенитоин (и, предположительно, фосфенитоин): риск развития судорог, т.к. при одновременном применении, из-за снижения абсорбции на уровне пищеварительного тракта, концентрация фенитоина/фосфенитоина в сыворотке крови может снижаться. Имеется риск увеличения токсичности или снижения эффективности фотемустина, ввиду повышения активности его метаболизма в печени, вызванного фенитоином/фосфенитоином.

Живые и ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки): риск развития системных заболеваний, индуцированных вакцинами, с возможным летальным исходом. Риск выше у пациентов имеющих иммунодепрессивные состояния, вызванные имеющимися заболеваниями. Для вакцинации таких пациентов следует использовать инактивированные вакцины, если они имеются, (например, вакцина против полиомиелита).

Комбинации препаратов, применение которых требует осторожности

При одновременном применении с иммунодепрессантами наблюдается выраженное угнетение иммунной системы и риск лимфопролиферации.

Взаимодействие, специфичное для фотемустина

Комбинации препаратов, применение которых требует осторожности

При введении фотемустина и дакарбазина в высоких дозах в течение одних суток были отмечены случаи токсичности в отношении органов дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых). Следует избегать одновременного применения дакарбазина и фотемустина. Рекомендуемый интервал между введением последней дозы фотемустина и первой дозы дакарбазина составляет 1 неделю.

Специфические антидоты при передозировке препарата Мюстофоран не известны.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии при усиленном контроле гематологических показателей.