Бактрим и Эбрантил

• гипертонический криз;
• рефрактерная артериальная гипертензия;
• тяжелая степень артериальной гипертензии;
• управляемая артериальная гипотензия во время и/или после хирургической операции.

Устанавливается индивидуально. Дозы приведены из расчета на сульфаметоксазол. Внутрь для взрослых и детей старше 12 лет средняя доза составляет 0.4-2 г каждые 12 ч (2 раза/сут), курс лечения - 5-14 дней. Внутрь для детей в возрасте 2-5 мес - по 100 мг 2 раза/сут; от 6 мес до 5 лет - по 200 мг 2 раза/сут; от 6 до 12 лет - по 400 мг 2 раза/сут.

При необходимости применяют в/в капельно по 0.8-1.6 г каждые 12 ч (2 раза/сут) в течение 5 дней. Детям в возрасте от 6 недель дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от массы тела и клинической ситуации.

После парентеральной терапии в случае необходимости переходят на прием внутрь.

Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 3.6 г.

Эбрантил вводят в/в струйно или путем длительной инфузии (пациент должен находиться в положении лежа).

При гипертоническом кризе, тяжелой степени артериальной гипертензии, рефрактерной гипертензии препарат вводят в дозе 10-50 мг в/в медленно под контролем АД. Снижение АД ожидается в течение 5 мин после введения. В зависимости от терапевтического эффекта возможно повторное введение препарата Эбрантил .

В/в капельная или непрерывная инфузия проводится с помощью перфузионного насоса. Поддерживающая доза - в среднем 9 мг/ч, т.е. 250 мг препарата Эбрантил (10 амп. по 5 мл или 5 амп. по 10 мл) в 500 мл раствора для инфузий (1 мг = 44 капли = 2.2 мл). Максимальное допустимое соотношение - 4 мг препарата Эбрантил на 1 мл раствора для инфузий. Рекомендуемая максимальная начальная скорость - 2 мг/мин. Скорость капельного введения зависит от показателей АД пациента.

Раствор для капельной инфузий, предназначенный для поддержания АД, готовится следующим образом: 250 мг препарата (10 ампул по 5 мл или 5 ампул по 10 мл) добавляют к 500 мл раствора для инфузий, например, физиологического раствора, 5% или 10% раствора декстрозы (глюкозы).

Если для введения поддерживающей дозы используется перфузионный насос, то 100 мг препарата (4 ампулы по 5 мл или 2 ампулы по 10 мл) вводят в шприц перфузионного насоса и разводят до 50 мл физиологическим раствором, 5% или 10% раствором декстрозы (глюкозы).

Для управляемого (контролируемого) снижения АД при его повышении во время и/или после хирургической операции препарат Эбрантил вводят в/в в дозе 25 мг. Снижение АД ожидается в течение 2 мин после введения. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Если этого не происходит, т.е. АД не изменяется, то через 2 мин проводят повторную в/в инъекцию препарата Эбрантил в дозе 25 мг. Снижение АД ожидается в течение 2 мин после введения. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Если этого не происходит, т.е. АД не изменяется, то через 2 мин осуществляют медленное в/в введение препарата Эбрантил в дозе 50 мг. АД уменьшается через 2 мин. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Непрерывная инфузия с помощью перфузионного насоса или капельная инфузия используется для поддержания АД на достигнутом с помощью в/в введения уровне.

Если ранее использовались другие гипотензивные средства, то Эбрантил можно вводить только через промежуток времени, достаточный, чтобы подействовал(и) ранее введенный(е) препарат(ы). Дозу препарата Эбрантил следует соответственно скорректировать.

При использовании гипотензивных средств у пожилых пациентов необходимо соблюдать осторожность. Начальная доза должна быть снижена по сравнению с рекомендуемой, поскольку чувствительность у пожилых пациентов к препаратам такого ряда часто изменена (V_d снижен, а T_1/2 увеличен).

Введение препарата может быть однократным или многократным. Инъекционное введение препарата можно сочетать с последующей капельной инфузией. Парентеральную терапию можно повторить при новом повышении АД.

Поражение паренхимы печени; выраженные нарушения функции почек при отсутствии возможности контроля концентрации сульфаметоксазола и триметоприма в плазме крови; почечная недостаточность тяжелой степени (КК<15 мл/мин); тяжелые заболевания крови (апластическая анемия, В₁₂-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения, мегалобластная анемия, анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты); гипербилирубинемия у детей; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 2 месяцев или до 6 недель (рожденных от матерей с ВИЧ-инфекцией) - для суспензии и в/в инфузии; детский возраст до 2 лет - для таблеток; одновременное применение с дофетилидом; повышенная чувствительность к сульфаниламидам и триметоприму.

• аортальный стеноз;
• открытый боталлов проток;
• артериовенозная фистула (за исключением гемодинамически неактивного диализного шунта);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью:

• пожилой возраст;
• нарушение функции печени и/или почек;
• гиповолемия;
• у пациентов с сердечной недостаточностью, причиной которой является нарушение механической функции (например, стеноз аортального или митрального клапана), при эмболии легочной артерии или нарушениях сердечной деятельности в результате заболеваний перикарда;
• одновременное применение с циметидином;
• одновременное применение с ингибиторами АПФ (клинические данные одновременного применения с урапидилом ограничены).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, глоссит, псевдомембранозный колит, холестатический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, отек Квинке, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, мегалобластная анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит.

Местные реакции: флебит (при в/в введении).

Прочие: пурпура, нарушение функции щитовидной железы.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

* В очень редких случаях наблюдалось тромбоцитопения в период применения препарата Эбрантил , хотя причинная связь с проводимым лечением препаратом путем проведения, например, иммунологических проб, не установлена.

Пациент должен сообщить врачу об усилении любых из указанных выше побочных эффектов или появлении любых других побочных эффектов.

Противомикробное синтетическое средство широкого спектра действия. Действует бактерицидно. Сульфаметоксазол оказывает бактериостатическое действие, которое связано с ингибированием процесса утилизации ПАБК и нарушением синтеза дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках. Триметоприм ингибирует фермент, который участвует в метаболизме фолиевой кислоты, превращая дигидрофолат в тетрагидрофолат. Таким образом, блокируется 2 последовательные стадии биосинтеза пуринов и, следовательно, нуклеиновых кислот, которые необходимы для роста и размножения бактерий. Высокие концентрации создаются в тканях легких, почек, предстательной железы, в спинномозговой жидкости, желчи, костях.

Ко-тримоксазол активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Yersinia spp., Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae; анаэробных неспорообразующих бактерий - Bacteroides spp.

Ко-тримоксазол активен также в отношении Chlamydia spp.

К ко-тримоксазолу устойчивы Pseudomonas aeruginosa, Treponema spp., Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, а также вирусы и грибы.

Альфа₁-адреноблокатор. Эбрантил относится к препаратам, блокирующим постсинаптические α₁-адренорецепторы, благодаря чему снижается периферическое сопротивление. Кроме того, Эбрантил регулирует центральный механизм поддержания сосудистого тонуса и обладает слабым бета-адреноблокирующим действием. ЧСС, сердечный выброс при его введении не меняются. Низкий сердечный выброс может повышаться за счет снижения сосудистого сопротивления. Ортостатических явлений, как правило, Эбрантил не вызывает. Эбрантил блокирует вазоконстрикцию, вызываемую α₂-адренорецепторами, и не вызывает рефлекторной тахикардии, обусловленной вазодилатацией.

Эбрантил сбалансировано снижает систолическое и диастолическое АД, уменьшая периферическое сопротивление и не вызывает рефлекторной тахикардии.

Урапидил снижает пред- и постнагрузку на сердце, повышает эффективность сердечного сокращения, тем самым, при отсутствии аритмии, препарат увеличивает сниженный минутный объем сердца.

Механизм действия

Эбрантил имеет центральный и периферический механизмы действия. Преимущественно блокирует периферические постсинаптические α₁-адренорецепторы, таким образом, препарат блокирует сосудосуживающее действие катехоламинов. В ЦНС урапидил влияет на активность сосудодвигательного центра, что проявляется в предотвращении рефлекторного увеличения (или снижения) тонуса симпатической нервной системы.

Урапидил не влияет на показатели углеводного обмена, обмен мочевой кислоты и не вызывает задержки жидкости в организме.

Распределение

После в/в введения 25 мг урапидила наблюдается двухфазное снижение концентрации препарата: сначала - быстрое снижение (α-фаза), а затем - медленное (β-фаза).

Период распределения препарата составляет около 35 мин. V_d - 0.8 л/кг (0.6-1.2 л/кг).

Связывание с белками плазмы крови - 80%. Относительно низкая степень связывания с белками плазмы крови объясняет то, что неизвестно возможное взаимодействие урапидила с лекарственными средствами, сильно связывающимися с белками плазмы крови.

Урапидил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Метаболизм

Большая часть урапидила метаболизируется в печени. Основной метаболит - гидроксилированное производное в 4-м положении бензольного кольца, которое практически не обладает антигипертензивной активностью.

O-деметилированный метаболит образуется в очень малых количествах и практически так же активен, как урапидил.

Выведение

50-70% урапидила и его метаболитов (15% в виде активного препарата) выводится почками, остальное выводится через кишечник в виде метаболитов (в основном в виде неактивного n-гидроксилированного урапидила).

T_1/2 после в/в болюсного введения составляет 2.7 ч (1.8-3.9 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов, а также у пациентов с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью V_d и клиренс урапидила снижены, а T_1/2 увеличен.

Эбрантил раствор для в/в введения, не рекомендуется применять при беременности в связи с тем, что урапидил проникает через плацентарный барьер, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Клинические данные по его применению в I и II триместрах беременности отсутствуют, данные о применении препарата в III триместре ограничены. Проведенные исследования на животных не выявили признаков поражения плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли урапидил с грудным молоком, поэтому во время лечения урапидилом грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Пожилым пациентам рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты.

У пациентов пожилого возраста риск развития побочных реакций возрастает.

С осторожностью применяют ко-тримоксазол у пациентов с возможным дефицитом фолиевой кислоты, при аллергических реакциях в анамнезе, бронхиальной астме, нарушениях функции печени, почек, щитовидной железы.

При длительном лечении следует систематически проводить исследования периферической крови, функционального состояния печени и почек.

Пациентам пожилого возраста рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты.

В период лечения ко-тримоксазолом следует обеспечить адекватную водную нагрузку (для того, чтобы избежать развития кристаллурии).

При нарушениях функции почек дозу следует уменьшить, а интервалы между приемами увеличить.

Риск развития побочных реакций возрастает у пациентов пожилого возраста и больных СПИД.

При парентеральном применении у больных с почечной недостаточностью следует определять концентрацию сульфаметоксазола в плазме крови каждые 2-3 дня перед очередной в/м инъекцией. При концентрации более 150 мкг/мл лечение следует прервать до тех пор, пока концентрация не снизится до 120 мкг/мл.

Детям следует назначать только те препараты ко-тримоксазола, которые предназначены для применения в педиатрии.

Возможно одновременное применение с другими применяемыми внутрь гипотензивными средствами.

Если ранее назначались гипотензивные препараты, то препарат Эбрантил , раствор для в/в введения, не следует применять до тех пор, пока не прошло достаточно времени для развития эффекта от приема предыдущего (-их) лекарственного (-ых) препарата (-ов). Доза препарата Эбрантил должна быть соответствующим образом снижена.

Чрезмерно быстрое падение АД может вызвать брадикардию или остановку сердца.

У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью и первоначально вводить в небольших дозах, т.к. чувствительность у этой категории пациентов выше или изменена к таким препаратам.

Пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия, необходимо принимать во внимание, что препарат Эбрантил , раствор для в/в введения, содержит натрий в количестве, не превышающем 1 ммоль (23 мг) в 5 мл препарата, и 2 ммоль (46 мг) в 10 мл препарата.

Возможны случаи развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может влиять на способность управления автотранспортом или работу с различными механизмами. Это особенно актуально в начале лечения, при повышении дозы препарата или замене препарата, а также употреблении алкоголя в период лечения.

При одновременном применении ко-тримоксазола эффект антикоагулянтов непрямого действия значительно усиливается из-за замедления инактивации последних, а также их высвобождения из связи с белками плазмы.

При одновременном применении с некоторыми производными сульфонилмочевины возможно усиление гипогликемического действия, что связано с повышением концентрации свободной фракции ко-тримоксазола.

Одновременное применение ко-тримоксазола и метотрексата может приводить к повышению токсичности последнего (в частности, к появлению панцитопении) из-за его высвобождения из связи с белками плазмы.

Под влиянием бутадиона, индометацина, напроксена, салицилатов и некоторых других НПВС возможно усиление действия ко-тримоксазола с развитием нежелательных эффектов, поскольку происходит высвобождение активных веществ из связи с белками крови и повышение их концентрации.

Одновременный прием диуретиков и ко-тримоксазола повышает вероятность развития тромбоцитопении, вызываемой последним, особенно у пациентов пожилого возраста.

В случае одновременного назначения хлоридина с ко-тримоксазолом противомикробное действие усиливается, поскольку хлоридин тормозит образование тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот и белков. В свою очередь сульфаниламиды тормозят образование дигидрофолиевой кислоты, являющейся предшественником тетрагидрофолиевой кислоты. Это сочетание широко используется при лечении токсоплазмоза.

Абсорбция сульфаметоксазола и триметоприма при их совместном приеме с колестирамином уменьшается в результате образования нерастворимых комплексов, что приводит к снижению их концентрации в крови.

Снижает интенсивность печеночного метаболизма фенитоина (удлиняет его Т_1/2 на 39%), усиливая его эффект и токсическое действие.

При одновременном применении ко-тримоксазола с пириметамином в дозах, превышающих 25 мг/нед., увеличивается риск развития мегалобластной анемии.

Может повысить сывороточные концентрации дигоксина, особенно у пожилых пациентов, необходим мониторинг концентраций дигоксина в сыворотке.

Эффективность трициклических антидепрессантов при комбинированном приеме с ко-тримоксазолом может быть снижена.

У больных, получающих ко-тримоксазол и циклоспорин после пересадки почки, может наблюдаться обратимое ухудшение функции почек, проявляющееся повышением уровня креатинина.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ, особенно у пожилых пациентов, возможно развитие гиперкалиемии.

Триметоприм, ингибируя транспортную систему почек, увеличивает AUC дофетилида на 103% и С_max дофетилида на 93% . При увеличении концентрации дофетилид может вызывать желудочковые аритмии с удлинением интервала QT, включая аритмию типа "пируэт". Одновременное применение противопоказано.

Антигипертензивное действие урапидила может усиливаться при совместном приеме с альфа-адреноблокаторами, вазодилататорами или другими гипотензивными средствами, а также при состояниях, связанных со снижением объема жидкости в организме (диарее, рвоте) и при приеме этанола (алкоголя).

При одновременном приеме циметидина C_max урапидила в плазме крови может увеличиваться на 15%.

Не рекомендовано применение с ингибиторами АПФ, поскольку данных о такой комбинации пока недостаточно.

Симптомы: головокружение, ортостатический коллапс, утомляемость, заторможенность.

Лечение: при резком уменьшении АД необходимо поднять пациенту ноги и начать инфузионную терапию для увеличения ОЦК. При неэффективности этих мер можно начать инфузию вазоконстрикторов, под контролем АД. В очень редких случаях необходимо в/в введение катехоламинов (0.5-1.0 мг эпинефрина (адреналина), разведенного в 10 мл физиологического раствора).