Энплейт и Эпитерра Лонг

Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых пациентов с сохраненной селезенкой или без нее, которые не ответили на предыдущую терапию кортикостероидами или иммуноглобулинами.

Лечение хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей в возрасте от 1 года с сохраненной селезенкой или без нее, которые не ответили на предыдущую терапию кортикостероидами или иммуноглобулинами.

• дополнительная терапия парциальных припадков у взрослых и детей старше 12 лет при эпилепсии.

Вводят п/к. Начальная доза - 1 мкг/кг реальной массы тела, еженедельно, до стабилизации числа тромбоцитов на уровне 50 × 10⁹/л и более в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Далее дозу корректируют в зависимости от количества тромбоцитов в крови. Длительность применения ромиплостима определяется индивидуально, в зависимости от количества тромбоцитов в крови и реакции на лечение.

Для определения дозы у детей в возрасте от 1 года до 17 лет следует контролировать массу тела ребенкаю

Принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Взрослые и дети старше 12 лет: начальная доза - 1000 мг 1 раз/сут. Доза может быть скорректирована увеличением на 1000 мг через каждые 2 недели. Максимальная суточная доза - 3000 мг.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от КК. КК можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови, по следующей формуле.

Для мужчин:

Для женщин: полученное значение умножить на 0.85

Затем КК корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

КК (мл/мин/1.73 м²) = КК (мл/мин)/ППТ (м²) ×1.73

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к ромиплостиму, продуктам жизнедеятельности Escherichia coli.

• повышенная чувствительность к леветирацетаму , к производным пирролидона или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность, заболевания печени в стадии декомпенсации, пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Со стороны системы кроветворения: часто - низкое количество тромбоцитов в крови (рецидив тромбоцитопении и кровотечения после прекращения лечения); повышенное количество тромбоцитов в крови, которое может увеличить риск свертывания крови (тромботические/тромбоэмболические осложнения), нарушения со стороны костного мозга, в т. ч. увеличение количества волокон костного мозга (увеличение уровня отложений ретикулина); нечасто - чрезмерная тромбоцитемия (вследствие передозировки), что может увеличить риск свертывания крови; снижение количества тромбоцитов (вследствие недостаточной дозы), что может увеличить риск кровотечения (ошибки при применении препарата); нечасто - угнетение костномозгового кроветворения, миелофиброз, увеличение селезенки (спленомегалия); частота неизвестна - увеличение количества бластных клеток и ухудшение миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза, который является типом злокачественного заболевания крови (прогрессирование имеющегося миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боли в животе, нарушене пищеварения, запор; нечасто - рвота, запах изо рта, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в кале, дискомфорт в области живота, язвенные поражения слизситой оболочки полости рта, изменение окраски зубов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - тромбоэмболия легочной артерии; нечасто - носовое кровотечение, кашель, фаринголарингеальная боль.

Со стороны иммунной системы: очень часто - аллергические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боли в спине, боли в конечностях, мышечные спазмы; нечасто - напряженность мышц, мышечная слабость, боль в области плеча, подергивание мышц.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезия, бессонница; нечасто - миоклонус, дисгевзия, гипогевзия, снижение чувствительности, в особенности кожи (синестезия), периферическая невропатия, тромбоз поперечного синуса, депрессия, необычные сновидения, вертиго.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - приливы крови к коже, покраснение, сыпь, экхимозы; нечасто - алопеция, фотосенсибилизация, угревая сыпь, контактный дерматит, экзема, сухая кожа, эритема, эксфолиативная сыпь, аномальный рост волос, пруриго, подкожное кровоизлияние или кровотечение, папулезная сыпь, зудящая кожная сыпь, крапивница, кожные узелки.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематомы; нечасто - вагинальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, кровоизлияние в месте инъекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердечный приступ (инфаркт миокарда), уведичение ЧСС.

Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву, затрудненная фокусировка, помутнение в поле зрения, нарушение аккомодации, застойный диск или нарушения со стороны глаз, слепота, зуд в глазу, повышенное слезотечение, расстройство зрения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, потеря аппетита (анорексия или снижение аппетита), обезвоживание, подагра, , необычный запах тела.

Со стороны организма в целом: часто - слабость, повышение температуры тела, астения, периферические отеки.

Иммуногенность: ромиплостим обладает иммуногенным потенциалом. Нейтрализующие антитела к ромиплостиму наблюдались в 1 случае и не оказывали нейтрализующее действие на эндогенный тромбопоэтин.

Представленный ниже профиль безопасности основан на анализе результатов клинических исследований и опыте пострегистрационного применения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10 000,<1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилактическую реакцию).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушение психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение, паническая атака; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - зуд, экзема, алопеция; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, мышечная слабость.

Прочие: часто - астения/усталость; нечасто - случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

Имеются сообщения о восстановлении волосяного покрова после отмены леветирацетама.

Некоторые случаи панцитопении сопровождались угнетением функции костного мозга.

Профиль безопасности леветирацетама у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности у взрослых.

Средство, стимулирующее тромбопоэз. Ромиплостим - представитель класса тромбопоэтиновых миметиков. Является Fc-пептидным белком слияния (пептидное тело), который сигнализирует и активирует внутриклеточные транскриптиональные пути тромбопоэтинового рецептора (известного также как c-Mpl) для увеличения продукции тромбоцитов. Молекулу пептидного тела составляет Fc домен человеческого IgG1, в котором каждая субъединица сигнальной цепи ковалентно связана с C-концом пептидной цепи, содержащей 2 тромбопоэтиновых рецептора, связывающих домены. Ромиплостим продуцируется по технологии рекомбинантной ДНК на культуре Escherichia coli.

Ромиплостим увеличивает продукцию тромбоцитов путем связывания и активации тромбопоэтинового рецептора, механизм этого процесса аналогичен эндогенному тромбопоэтину. Тромбопоэтиновый рецептор преимущественно экспрессируется на клетках миелоидного ростка, таких как клетки-предшественники мегакариоцитов, мегакариоциты и тромбоциты.

В клинических исследованиях показано, что ромиплостим вызывает дозозависимое увеличение количества тромбоцитов у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и при генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Концентрация активного вещества в плазме характеризуется индивидуальной вариабельностью и не коррелирует с введенной дозой.

V_d и клиренс ромиплостима имеют нелинейный характер, т.к. ромиплостим связывается с тромбопоэтиновыми рецепторами и мегакариоцитами, что определяет его распределение в организме.

У пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, получавших ромиплостим еженедельно в течение длительного времени (средняя продолжительность лечения составляла 39 недель) в диапазоне доз 3-15 мкг/кг при изучении фармакокинетики T_max составляло от 7 ч до 50 ч после введения. T_1/2 - от 1 до 34 сут.

Биодоступность леветирацетама в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия схожа с биодоступностью леветирацетама в лекарственной форме таблетки с немедленным высвобождением. Фармакокинетические показатели леветирацетама носят линейный характер и имеют низкую внутри- и межгрупповую изменчивость. Фармакокинетические показатели, такие как AUC и C_max, пропорциональны при однократном приеме внутрь в дозах 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг. Т_1/2 леветирацетама - 7 ч.

Всасывание и распределение

После приема внутрь леветирацетам почти полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы незначительное (менее 10%). V_d близок к объему внутриклеточной и внеклеточной воды.

C_max леветирацетама в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приема внутрь таблеток пролонгированного действия , что примерно на 3 ч дольше, чем при приеме таблетки с немедленным высвобождением . AUC и C_max леветирацетама при однократном приеме внутрь двух таблеток пролонгированного действия в дозе 500 мг 1 раз/сут сопоставимы с приемом внутрь таблеток с немедленным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза/сут. Степень воздействия (AUC_0-24) леветирацетама при многократном приеме таблеток пролонгированного действия близка к AUC_0-24 при многократном применении таблеток с немедленным высвобождением. С_max и C_min леветирацетама были ниже на 17% и 26% соответственно при многократном применении таблеток пролонгированного действия по сравнению с многократным применением таблеток с немедленным высвобождением.

При приеме леветирацетама после приема пищи с высоким содержанием жиров, после высококалорийного завтрака C_max и среднее T_max увеличиваются. T_max увеличивается на 2 ч после приема пищи.

Прием 2 таблеток пролонгированного действия в дозе 750 мг леветирацетама биоэквивалентен одновременному применению 3 таблеток пролонгированного действия в дозе 500 мг.

Метаболизм

Леветирацетам не подвергается значительному метаболизму в организме человека. Основной путь метаболизма - это ферментативный гидролиз ацетамидной группы, с помощью которого синтезируются карбоновые кислоты метаболитов, первичный метаболит USB L057 (24% от дозы), который не зависит от активности изоферментов цитохрома Р450 печени. Метаболит USB L057 не обладает фармакологической активностью. Были также идентифицированы два второстепенных метаболита . Один образуется в результате гидроксилирования 2-оксо-пирролидонового кольца (2% дозы), а другой - в результате открытия 2-оксо-пирролидонового кольца в положении 5 (1% от дозы). Энантиомерных взаимопревращений леветирацетама или его основного метаболита не существует.

In vitro, а также в естественных условиях леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 . Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4.

Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

Т_1/2 леветирацетама у взрослых составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средний общий клиренс составляет 0.96 мл/мин/кг, а почечный клиренс - 0.6 мл/мин/кг. Леветирацетам выводится почками посредством клубочковой фильтрации с последующей частичной канальцевой реабсорбцией . Метаболит ucb L057 выводится с помощью клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 4 мл /мин/кг . Выведение леветирацетама коррелирует с КК. Клиренс леветирацетама снижается у пациентов с нарушенной функцией почек.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста недостаточно фармакокинетических данных о применении леветирацетама в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия. У пожилых пациентов (61-88 лет ) с КК 30-74 мл/мин по сравнению со здоровыми добровольцами при применении суточной дозы в 2 приема в течение 10 дней общий клиренс снижался на 38%, продолжительность Т_1/2 леветирацетама увеличивалась на 2.5 ч .

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При тяжелых нарушениях функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

У женщин по сравнению с мужчинами выше AUC (18 и 8% соответственно) и С_max (30 и 21% соответственно). Тем не менее, клиренс препарата с поправкой на массу тела был сопоставим.

У пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) клиренс леветирацетама снижается на 40%, при нарушении средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин ) - на 50%, при нарушении тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин ) - на 60%. При анурии (терминальная стадия почечной недостаточности) общий клиренс снизился на 70% по сравнению со здоровыми пациентами (КК более 80 мл/мин). Примерно 50% леветирацетама удаляется из организма во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней ( класс В, 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью тяжести фармакокинетика леветирацетама не изменялась. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С, более 10 баллов по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс составляет 50% от нормы за счет снижения почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети. Фармакокинетика леветирацетама в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия изучалась в открытом много центровом исследовании у пациентов с эпилепсией в группе из 12 детей от 13 до 16 лет и 13 взрослых от 18 до 55 лет. Таблетки леветирацетама пролонгированного действия (от 1000 мг до 3000 мг) назначали 1 раз/сут в течение от 4 до 7 дней. Фармакокинетические параметры достижения C_ss, С_max и AUC были сопоставимы в детской и взрослой популяции.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности ромиплостима при беременности и в период лактации не проводилось. Применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли ромиплостим с грудным молоком у человека. Не рекомендуется применение в период грудного вскармливания. При принятии решения о прекращении грудного вскармливания или терапии ромиплостимом следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии ромиплостимом для матери.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, было зафиксировано более 1000 случаев применения леветирацетама в качестве монотерапии в I триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска развития серьезных врожденных пороков. Тератогенное поражение не может быть полностью исключено. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат Эпитерра Лонг применяют при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Физиологические изменения в организме женщины при беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов, в плазме крови. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение было выражено в III триместре беременности (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра). Применение леветирацетама у беременных женщин следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому применение препарата Эпитерра Лонг в период грудного вскармливания не рекомендуется. Однако в случае необходимости применения леветирацетама в период грудного вскармливания отношение польза/риск лечения следует оценивать с учетом важности грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные влияния леветирацетама на фертильность отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

При применении ромиплостима в составе комбинированной терапии с другими препаратами для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры необходимо контролировать количество тромбоцитов во избежание побочных эффектов, связанных с тромбоцитозом или тромбоцитопенией.

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении, при этом повышается риск развития кровотечения, особенно при отмене ромиплостима в присутствии антитромботических средств. Таким пациентам требуется тщательный клинический контроль и принятие мер для предотвращения кровотечения.

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у некоторых пациентов в костном мозге определялся ретикулин до начала и во время лечения ромиплостимом. Считается, что повышение содержания ретикулина в костном мозге обусловлено увеличением количества мегакариоцитов в костном мозге с последующим выделением цитокинов. В клинических исследованиях ромиплостима в связи с повышением ретикулина не наблюдалось побочных реакций, случаев хронического идиопатического миелофиброза или вторичного миелофиброза; после отмены ромиплостима содержание ретикулина уменьшалось. Повышение содержания ретикулина определяется при биопсии костного мозга.

Биопсию костного мозга проводят при необходимости подтверждения диагноза идиопатической тромцмтопенической пурпуры и исключения других заболеваний, таких как миелодиспластический синдром (МДС), При применении ромиплостима на фоне МДС количество бластных клеток может у величиться, а МДС трансформироваться в острый миелоидный лейкоз.

До начала и во время терапии ромиплостимом следует проводить расширенный анализ периферической крови с подсчетом форменных элементов для выявления морфологических отклонений в клетках крови. При появлении новых или ухудшении имеющихся морфологических отклонений, или цитопении следует отменить ромиплостим и рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга. Рекомендуется также провести цитогенетический анализ костного мозга.

При утрате или недостаточной эффективности ромиплостима для поддержания адекватного количества тромбоцитов следует иметь в виду, что причиной этого могут быть появление нейтрализующих антител к ромиплостиму и увеличение содержания ретикулина в костном мозге.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

Использование в педиатрии

Ромиплостим не рекомендован для применения у детей в возрасте до 1 года.

Влияние на способность к употреблению транспортными средстваи и механизмами

Некоторые нежелательные реакции на применение ромиплостима (например, приступы головокружения) могут ухудшать способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В случае необходимости прекращения терапии отмену препарата Эпитерра Лонг рекомендуется проводить постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели. У взрослых с массой тела менее 50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 20 мг/кг каждые 2 недели. У детей с массой тела 25-50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 10 мг/кг каждые 2 недели.

Применение препарата Эпитерра Лонг у пациентов с нарушением функции почек может потребовать коррекцию дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Во время приема препарата Эпитерра Лонг могут наблюдаться нарушения со стороны ЦНС, включая сонливость, слабость, усталость, психотические и непсихотические изменения поведения, особенно в первый месяц терапии, поэтому в начале лечения за пациентами следует установить особо тщательное наблюдение.

Пациентов следует регулярно обследовать на наличие признаков депрессии, суицидальных и навязчивых идей, вследствие возрастания риска попыток суицида у пациентов, принимающих противоэпилептические средства, в т.ч. препарат Эпитерра Лонг.

При наличии признаков депрессии и попытках суицида пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует обратиться к специалисту.

Рекомендуется постепенная отмена сопутствующих противосудорожных препаратов в период перевода пациента на прием препарата Эпитерра Лонг.

У пациентов с парциальными судорогами во время лечения препаратом наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение показателей красной крови, что не требует активного клинического вмешательства.

Использование в педиатрии

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Ввиду возможной различной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы со стороны ЦНС, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Таким образом, таким пациентам необходимо соблюдать осторожность при выполнении таких задач, как, например, управление транспортным средством или механизмом.

Пациентам рекомендовано не управлять транспортным средством и не использовать механизмы до тех пор, пока не будет установлено отсутствие влияния на способность к потенциально опасным видам деятельности.

При одновременном применении с антикоагулянтами или антиагрегантами риск возникновения кровотечений повышается.

Если пациент принимает кортикостероиды, даназол и (или) азатиоприн для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры на время применения ромиплостима можно либо снизить дозу этих препаратов, либо отменить их.

Леветирацетам не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) в плазме крови. В свою очередь, эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама в плазме крови.

Отсутствуют данные о клинически значимом лекарственном взаимодействии у детей, получавших леветирацетам в дозе 60 мг/кг/сут.

Ретроспективный анализ фармакокинетического взаимодействия у детей в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих эпилепсией, подтвердил, что дополнительный прием внутрь леветирацетама не влияет на равновесные концентрации в плазме крови одновременно принятых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Тем не менее, данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 22% выше у детей, принимающих энзим-индуцированные противоэпилептические препараты. Коррекция дозы в этих случаях не требуется.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид (500 мг 4 раза/сут) снижает почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Предполагается, что лекарственные препараты, которые выводятся из организма благодаря активной почечной секреции, также способны снижать клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид и другие лекарственные препараты с аналогичным механизмом выведения (НПВП, сульфаниламиды, метотрексат и т. д.) остается невыясненным.

Нет данных по влиянию антацидов на всасывание леветирацетама.

Получены единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении с осмотическим слабительным макрогол. Макрогол не следует принимать в течение 1 ч до и в течение 1 ч после приема леветирацетама.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Симптомы: сонливость, ажитация, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама - 60%, для первичного метаболита - 74%).