Бакцефорт и Зепатир

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефоперазон+сульбактам: фарингит, тонзиллит, синусит, бронхит, пневмония, бронхопневмония, эмпиема, абсцесс легких, пиелонефрит, цистит, простатит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит; перитонит, холецистит, холангит; острый средний отит, синусит, ангина; фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит; остеомиелит, инфекции суставов, сепсис, менингит.

Профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических и ортопедических операций, в сердечно-сосудистой хирургии.

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

Вводят в/м или в/в.

Соотношение компонентов комбинации составляет 1:1.

Для взрослых суточная доза комбинации составляет 2-4 г (цефоперазон 1-2 г+сульбактам 1-2 г). Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза комбинации может быть увеличена до 8 г (цефоперазон 4 г+сульбактам 4 г).

Для детей суточная доза комбинации составляет 40-80 мг/кг/сут (цефоперазон 20-40 мг/кг+сульбактам 20-40 мг/кг). Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях суточная доза комбинации может быть увеличена до 160 мг/кг.

У новорожденных в течение первой недели жизни комбинацию следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 2 г), а у пациентов с КК менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Поскольку при гемодиализе фармакокинетика сульбактама значительно изменяется и несколько снижается T_1/2 цефоперазона из сыворотки, введение данной комбинации следует планировать после диализа.

Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то минимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

При необходимости введения более 80 мг/кг/сут, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Для в/в болюсного введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или стерильной воды д/и, и вводят в течение 3 мин; для в/в инфузионного введения растворяют как было указано выше, разводят до 20-100 мл и вводят в течение 15-60 мин; для в/м введения для растворения используют стерильную воду д/и.

Приготовление раствора с использованием лидокаина: разведение проводят в 2 этапа - стерильной водой, затем 2% раствором лидокаина до получения 0.5% раствора лидокаина. Суммарный объем растворителя составляет 6.7 мл.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Режим применения зависит от схемы терапии.

Повышенная чувствительность к цефоперазону, сульбактаму, пенициллинам, другим цефалоспоринам.

C осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность, колит (в т.ч. в анамнезе), недоношенные новорожденные, беременность.

Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру; печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A или Р-гликопротеина, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В); не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

Аллергические реакции: анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит; преходящее повышение показателей функции печени – АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина в сыворотке крови.

Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (риск развития этих реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе).

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия; в отдельных случаях - положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Местные реакции: иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль, жжение в месте инъекции. При в/в введении с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии.

Прочие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Общие реакции: очень часто - усталость; часто - слабость, раздражительность.

Комбинированный препарат, антибиотик широкого спектра действия.

Цефоперазон - цефалоспориновый антибиотик III поколения, действует бактерицидно, обладает широким спектром действия; высокоактивен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), устойчив к бета-лактамазам грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Сульбактам - необратимый ингибитор бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам; предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов под действием бета-лактамаз устойчивых микроорганизмов; связываясь с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами.

Комбинация цефоперазон+сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону, и проявляет синергизм (снижает до 4 раз МПК комбинации по сравнению со значениями для каждого компонента в отдельности) в отношении микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Активен in vitro в отношении грамположительных бактерий - Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, образующие и не образующие пенициллиназы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), большинство штаммов бета-гемолитических Streptococcus spp., Enterococcus faecalis; грамотрицательных бактерий - Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий - Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Clostridium spp., Eubacter spp., Lactobacillus spp.

Комбинированное противовирусное средство. Сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

C_max сульбактама и цефоперазона после в/в введения комбинации в дозе 2 г (1 г сульбактама и 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (от 18.0 до 27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (от 10.2 до 11.3 л).

После в/м введения 1.5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама, 1 г цефоперазона) C_max сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. C_max в сыворотке составляли 19.0 и 64.2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении в составе комбинированных препаратов нет.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдалась.

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении комбинации выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При введении комбинации T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, T_1/2 цефоперазона – 1.7 ч. Концентрация в плазме пропорциональна введенной дозе.

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение с мочой увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается всего в 2-4 раза.

У пациентов с различной степенью нарушений функции почек, получавших данную комбинацию, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным КК. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T_1/2, снижение клиренса и повышение V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетических параметров компонентов комбинации по сравнению со взрослыми. Средний T_1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона – от 1.44 до 1.88 ч.

После приема данной комбинации внутрь ВГС пациентами время достижения C_max элбасвира в плазме в среднем составляло 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), гразопревира - 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%. Связывание элбасвира и гразопревира с белками плазмы составляет >99.9% и 98.8% соответственно. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются путем окисления, в первую очередь при участии изоферментов CYP3A. Каких-либо других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в плазме человека. Кажущийся конечный T_1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов Элбасвир и гразопревир выводят главным образом через кишечник.

Фармакокинетика элбасвира близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались более значительно при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз/сут пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

Цефоперазон и сульбактам проникают через плацентарный барьер.

Применение данной комбинации при беременности и в период лактации возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению данной комбинации при беременности. Применение при беременности возможно только если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли компоненты данной комбинации с грудным молоком у человека. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком у лактирующих крыс. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери данной комбинацией и основным заболеванием матери.

C осторожностью: недоношенные новорожденные.

При необходимости применения препарата у детей следует внимательно изучить инструкцию.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек.

У пациентов с заболеваниями печени и/или с обструкцией желчевыводящих путей T_1/2 цефоперазона увеличивается, выведение почками повышено. При тяжелом нарушении функции печени концентрация цефоперазона в желчи является терапевтической, T_1/2 увеличивается в 2-4 раза. Изменение дозы и контроль концентрации цефоперазона в сыворотке крови требуется при выраженной обструкции желчных путей, тяжелой печеночной недостаточности (максимальная суточная доза - 2 г).

Риску развития дефицита витамина К подвержены пациенты, придерживающиеся неполноценной диеты или имеющие нарушение всасывания пищи (больные муковисцидозом; пациенты, находящиеся в течение продолжительного времени на парентеральном питании). У таких больных должен осуществляться контроль протромбинового времени; в случае необходимости назначают витамин К. Механизмом развития дефицита витамина К является подавление микрофлоры кишечника, которая в норме синтезирует этот витамин.

При длительном лечении необходимо контролировать показатели функции почек, печени и системы кроветворения.

В период лечения могут наблюдаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче при использовании растворов Бенедикта или Фелинга, ложноположительная реакция Кумбса.

Лечение недоношенных новорожденных, беременных, в период лактации проводится в том случае, если возможная польза превышает потенциальный риск.

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени следует проводить до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

Следует рассмотреть необходимость отмены данной комбинации в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Следует прекратить прием данной комбинации, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.

Эффективность данной комбинации не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6; ее не рекомендуется применять у пациентов, инфицированных ВГС данных генотипов.

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Если данная комбинация применяется совместно с рибавирином или с софосбувиром, необходимо учитывать противопоказания и меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Следует тщательно изучать инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, включенных в схемы противовирусной терапии с данной комбинацией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать, что во время терапии данной комбинацией сообщалось о повышенной утомляемости.

Совместим с водой д/и, 5% раствором декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида.

Несовместим с раствором Рингера, 2% раствором лидокаина гидрохлорида (первоначальное использование воды д/и приводит к образованию совместимой смеси); аминогликозидами (если необходима комбинированная терапия, ее проводят путем последовательной дробной в/в инфузии двух лекарственных средств, используя 2 отдельные системы для в/в переливания; в интервале между введением доз система должна быть промыта совместимым растворителем).

Употребление этанола (одновременно или в течение последующих 5 дней после окончания лечения) усиливает риск развития дисульфирамоподобной реакции ("приливы", повышенное потоотделение, головная боль, тахикардия).

Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение данной комбинации и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение данной комбинации с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременное применение данной комбинации с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.

Ожидается, что одновременное применение данной комбинации с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации гразопревира и элбасвира.

Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP.

У пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

При одновременном применении с дабигатрана этексилатом ожидается повышение концентрации дабигатрана этексилата, что повышает риск развития кровотечения. Рекомендуется проведение клинического и лабораторного мониторинга.