Бакцефорт и Никорубин

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефоперазон+сульбактам: фарингит, тонзиллит, синусит, бронхит, пневмония, бронхопневмония, эмпиема, абсцесс легких, пиелонефрит, цистит, простатит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит; перитонит, холецистит, холангит; острый средний отит, синусит, ангина; фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит; остеомиелит, инфекции суставов, сепсис, менингит.

Профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических и ортопедических операций, в сердечно-сосудистой хирургии.

Рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, инсулинома, карциноид, злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши при СПИД, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

Вводят в/м или в/в.

Соотношение компонентов комбинации составляет 1:1.

Для взрослых суточная доза комбинации составляет 2-4 г (цефоперазон 1-2 г+сульбактам 1-2 г). Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза комбинации может быть увеличена до 8 г (цефоперазон 4 г+сульбактам 4 г).

Для детей суточная доза комбинации составляет 40-80 мг/кг/сут (цефоперазон 20-40 мг/кг+сульбактам 20-40 мг/кг). Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях суточная доза комбинации может быть увеличена до 160 мг/кг.

У новорожденных в течение первой недели жизни комбинацию следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 2 г), а у пациентов с КК менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Поскольку при гемодиализе фармакокинетика сульбактама значительно изменяется и несколько снижается T_1/2 цефоперазона из сыворотки, введение данной комбинации следует планировать после диализа.

Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то минимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

При необходимости введения более 80 мг/кг/сут, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Для в/в болюсного введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или стерильной воды д/и, и вводят в течение 3 мин; для в/в инфузионного введения растворяют как было указано выше, разводят до 20-100 мл и вводят в течение 15-60 мин; для в/м введения для растворения используют стерильную воду д/и.

Приготовление раствора с использованием лидокаина: разведение проводят в 2 этапа - стерильной водой, затем 2% раствором лидокаина до получения 0.5% раствора лидокаина. Суммарный объем растворителя составляет 6.7 мл.

Внутривенно, внутрипузырно иди внутриартериально. Режим дозирования и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента.

Внутривенное введение. Вводят струйно медленно. В качестве монотерапии рекомендуемая стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м². Общую дозу доксорубицина в расчете на цикл (каждые 3-4 нед) можно вводить как одномоментно, так и разделив на несколько введений: в течение 3 дней подряд или в первый и восьмой дни цикла. Также применяется еженедельный режим введения доксорубицина в дозе 10-20 мг/м². При применении доксорубицина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, обладающими сходной токсичностью, рекомендуемая доза на цикл составляет 30-60 мг/м².

Введение в мочевой пузырь. Рекомендуемая доза для инстилляции составляет 30-50 мг в 25-50 мл раствора на инсталляцию. Инстилляции можно проводить с интервалом от 1 нед до 1 мес.

Внутриартериальное введение. Больным с гепатоцеллюлярным раком и метастазами в печени для обеспечения интенсивного местного и генерализованного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин можно вводить в/а в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 нед до 3 мес.

Повышенная чувствительность к цефоперазону, сульбактаму, пенициллинам, другим цефалоспоринам.

C осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность, колит (в т.ч. в анамнезе), недоношенные новорожденные, беременность.

Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим антрациклинам и антрацендионам; беременность, период грудного вскармливания.

Внутривенное введение противопоказано при стойкой миелосупрессии, тяжелых нарушениях функции печени, тяжелой сердечной недостаточности и тяжелых аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии доксорубицином, даунорубицином, эпирубицином, идарубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах.

Ведение в мочевой пузырь противопоказано при инфекциях мочевыводящих путей, воспалении мочевого пузыря, гематурии.

С осторожностью: пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, дети, пожилые пациенты, пациенты с ожирением, подагра, уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), заболевания сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); угнетение костномозгового кроветворения, применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; пациенты с нарушением функции печени.

Аллергические реакции: анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит; преходящее повышение показателей функции печени – АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина в сыворотке крови.

Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (риск развития этих реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе).

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия; в отдельных случаях - положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Местные реакции: иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль, жжение в месте инъекции. При в/в введении с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии.

Прочие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Инфекционные заболевания: очень часто - присоединение вторичных инфекций; часто - сепсис.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения; частота неизвестна - острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, обезвоживание, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - периферическая нейропатия (при в/а введении доксорубицина, обычно в комбинации с цисплатином), судороги, кома (в комбинации с цисплатином или винкристином).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; частота неизвестна - кератит, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - уменьшение фракции выброса левого желудочка, отклонение от нормы параметров ЭКГ; часто - ХСН, синусовая тахикардия; нечасто - эмболия; частота неизвестна - AV-блокада, тахиаритмия, блокада ножки пучка Гиса, шок, геморрагия, тромбофлебит, флебит, "приливы" крови к коже лица (при быстром в/в введении).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - воспаление слизистой оболочки ЖКТ, стоматит, диарея, рвота, тошнота; часто - эзофагит, боль в области живота; частота неизвестна - желудочно-кишечное кровотечение, эрозивный гастрит, колит, изменение цвета слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция; часто - крапивница, сыпь, гиперпигментация кожи, гиперпигментация ногтей; частота неизвестна - реакция фоточувствительности, гиперчувствительность раздраженной кожи (реакция на облучение в анамнезе), зуд, изменения кожи, эритема конечностей, онихолизис.

Со стороны мочевыводящей системы: частота неизвестна - хроматурия (окрашивание мочи в красный цвет). Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - аменорея, азооспермия, олигоспермия

Прочие: очень часто - лихорадка, общая слабость, озноб, отклонения от нормы активности печеночных трансаминаз, повышение массы тела; частота неизвестна - недомогание, повышенная утомляемость.

Местные реакции: при введении в вены малого диаметра или при повторном введении в одну и ту же вену - склерозирование сосуда; при экстравазации - некроз тканей.

Внутриартериальное введение: может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса доксорубицина в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Комбинированный препарат, антибиотик широкого спектра действия.

Цефоперазон - цефалоспориновый антибиотик III поколения, действует бактерицидно, обладает широким спектром действия; высокоактивен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), устойчив к бета-лактамазам грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Сульбактам - необратимый ингибитор бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам; предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов под действием бета-лактамаз устойчивых микроорганизмов; связываясь с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами.

Комбинация цефоперазон+сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону, и проявляет синергизм (снижает до 4 раз МПК комбинации по сравнению со значениями для каждого компонента в отдельности) в отношении микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Активен in vitro в отношении грамположительных бактерий - Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, образующие и не образующие пенициллиназы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), большинство штаммов бета-гемолитических Streptococcus spp., Enterococcus faecalis; грамотрицательных бактерий - Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий - Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Clostridium spp., Eubacter spp., Lactobacillus spp.

Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина.

C_max сульбактама и цефоперазона после в/в введения комбинации в дозе 2 г (1 г сульбактама и 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (от 18.0 до 27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (от 10.2 до 11.3 л).

После в/м введения 1.5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама, 1 г цефоперазона) C_max сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. C_max в сыворотке составляли 19.0 и 64.2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении в составе комбинированных препаратов нет.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдалась.

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении комбинации выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При введении комбинации T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, T_1/2 цефоперазона – 1.7 ч. Концентрация в плазме пропорциональна введенной дозе.

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение с мочой увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается всего в 2-4 раза.

У пациентов с различной степенью нарушений функции почек, получавших данную комбинацию, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным КК. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T_1/2, снижение клиренса и повышение V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетических параметров компонентов комбинации по сравнению со взрослыми. Средний T_1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона – от 1.44 до 1.88 ч.

Распределение. Начальный T_1/2 составляет около 5 мин и свидетельствует о быстром распределении доксорубицина в тканях; терминальный T_1/2 - 20-48 ч. Связь доксорубицина и его главного метаболита, доксорубицинола, с белками плазмы составляет 74-76% и не зависит от концентрации доксорубицина в плазме (до 1.1 мкг/мл). Доксорубицин не проникает через ГЭБ.

Метаболизм. Ферментативное восстановление в положении 7 и расщепление даунозаминового сахара приводит к образованию агликонов, что сопровождается также образованием свободных радикалов. Последние могут обуславливать кардиотоксические эффекты доксорубицина. T_1/2 доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина. Соотношение между AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина по сравнению с доксорубицином составляет 0.4-0.6.

Выведение. Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.

Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Цефоперазон и сульбактам проникают через плацентарный барьер.

Применение данной комбинации при беременности и в период лактации возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Доксорубицин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие доксорубицина.

C осторожностью: недоношенные новорожденные.

При необходимости применения препарата у детей следует внимательно изучить инструкцию.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами.

При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек.

У пациентов с заболеваниями печени и/или с обструкцией желчевыводящих путей T_1/2 цефоперазона увеличивается, выведение почками повышено. При тяжелом нарушении функции печени концентрация цефоперазона в желчи является терапевтической, T_1/2 увеличивается в 2-4 раза. Изменение дозы и контроль концентрации цефоперазона в сыворотке крови требуется при выраженной обструкции желчных путей, тяжелой печеночной недостаточности (максимальная суточная доза - 2 г).

Риску развития дефицита витамина К подвержены пациенты, придерживающиеся неполноценной диеты или имеющие нарушение всасывания пищи (больные муковисцидозом; пациенты, находящиеся в течение продолжительного времени на парентеральном питании). У таких больных должен осуществляться контроль протромбинового времени; в случае необходимости назначают витамин К. Механизмом развития дефицита витамина К является подавление микрофлоры кишечника, которая в норме синтезирует этот витамин.

При длительном лечении необходимо контролировать показатели функции почек, печени и системы кроветворения.

В период лечения могут наблюдаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче при использовании растворов Бенедикта или Фелинга, ложноположительная реакция Кумбса.

Лечение недоношенных новорожденных, беременных, в период лактации проводится в том случае, если возможная польза превышает потенциальный риск.

Доксорубицин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксических препаратов.

С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями сердца (в т.ч. в анамнезе), ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), а также у пациентов с проводившейся медиастинальной лучевой терапией или получающих одновременно циклофосфамид.

В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, лабораторных показателей функции печени, ЭКГ и УЗИ сердца (с определением фракции выброса левого желудочка).

Описаны случаи развития тяжелых, угрожающих жизни аритмий сразу же или в течение нескольких часов после введения доксорубицина.

У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина. Рекомендуется периодический контроль состояния сердечно-сосудистой системы после окончания терапии.

Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, следует проводить до и во время каждого цикла терапии доксорубицином.

У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

До начала и во время терапии доксорубицином у пациентов необходимо контролировать показатели функции печени (концентрацию общего билирубина в сыворотке крови). У пациентов с повышенной концентрацией билирубина возможно замедление клиренса препарата и усиление общей токсичности.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются после прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы.

У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения.

Мужчины и женщины, получающие терапию доксорубицином, должны использовать надежные методы контрацепции.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

Доксорубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие доксорубицина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении доксорубицина возможны тошнота, рвота, сонливость и другие симптомы, влияющие на общее состояние. В связи с этим, при появлении вышеуказанных побочных эффектов во время лечения доксорубицином рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместим с водой д/и, 5% раствором декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида.

Несовместим с раствором Рингера, 2% раствором лидокаина гидрохлорида (первоначальное использование воды д/и приводит к образованию совместимой смеси); аминогликозидами (если необходима комбинированная терапия, ее проводят путем последовательной дробной в/в инфузии двух лекарственных средств, используя 2 отдельные системы для в/в переливания; в интервале между введением доз система должна быть промыта совместимым растворителем).

Употребление этанола (одновременно или в течение последующих 5 дней после окончания лечения) усиливает риск развития дисульфирамоподобной реакции ("приливы", повышенное потоотделение, головная боль, тахикардия).

Доксорубицин является субстратом изофермента CYP3A4 и CYP2D6, а также Р-гликопротеина (P-gp). Клинически значимые взаимодействия были отмечены при применении ингибиторов изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамил), приводившие к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) и индукторы P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина.

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих, одновременное их применение может приводить к более тяжелой и длительной гематологической токсичности, чем при применении только доксорубицина.

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и ЖКТ.

При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца. Были описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения доксорубицином.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Из-за химической несовместимости доксорубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).

Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном инфузионном пакете или вводить через катетер), поскольку это может привести к выпадению осадка. В случае необходимости одновременного их применения, рекомендуется промыть катетер между введениями доксорубицина и фторурацила.

Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин- индуцированную нейтро- и тромбопению.