Бакцефорт и Симпони

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефоперазон+сульбактам: фарингит, тонзиллит, синусит, бронхит, пневмония, бронхопневмония, эмпиема, абсцесс легких, пиелонефрит, цистит, простатит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит; перитонит, холецистит, холангит; острый средний отит, синусит, ангина; фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит; остеомиелит, инфекции суставов, сепсис, менингит.

Профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических и ортопедических операций, в сердечно-сосудистой хирургии.

Лечение активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами, включая метотрексат, оказался неадекватным; лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами оказался неадекватным.

Лечение тяжелого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

Вводят в/м или в/в.

Соотношение компонентов комбинации составляет 1:1.

Для взрослых суточная доза комбинации составляет 2-4 г (цефоперазон 1-2 г+сульбактам 1-2 г). Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза комбинации может быть увеличена до 8 г (цефоперазон 4 г+сульбактам 4 г).

Для детей суточная доза комбинации составляет 40-80 мг/кг/сут (цефоперазон 20-40 мг/кг+сульбактам 20-40 мг/кг). Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях суточная доза комбинации может быть увеличена до 160 мг/кг.

У новорожденных в течение первой недели жизни комбинацию следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 2 г), а у пациентов с КК менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Поскольку при гемодиализе фармакокинетика сульбактама значительно изменяется и несколько снижается T_1/2 цефоперазона из сыворотки, введение данной комбинации следует планировать после диализа.

Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то минимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

При необходимости введения более 80 мг/кг/сут, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Для в/в болюсного введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида или стерильной воды д/и, и вводят в течение 3 мин; для в/в инфузионного введения растворяют как было указано выше, разводят до 20-100 мл и вводят в течение 15-60 мин; для в/м введения для растворения используют стерильную воду д/и.

Приготовление раствора с использованием лидокаина: разведение проводят в 2 этапа - стерильной водой, затем 2% раствором лидокаина до получения 0.5% раствора лидокаина. Суммарный объем растворителя составляет 6.7 мл.

Вводят п/к в дозе 50 мг ежемесячно в один и тот же день месяца. При отсутствии адекватного ответа на 3-4 инъекции можно рассмотреть увеличение дозы голимумаба до 100 мг ежемесячно, принимая во внимание возможное увеличение риска серьезных побочных реакций, связанный с повышением дозы. При отсутствии эффекта терапии голимумабом в дозе 100 мг в течение 12-14 недель необходимо оценить повторно целесообразность дальнейшего применения.

Повышенная чувствительность к цефоперазону, сульбактаму, пенициллинам, другим цефалоспоринам.

C осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность, колит (в т.ч. в анамнезе), недоношенные новорожденные, беременность.

Аллергические реакции: анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит; преходящее повышение показателей функции печени – АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина в сыворотке крови.

Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (риск развития этих реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе).

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия; в отдельных случаях - положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Местные реакции: иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль, жжение в месте инъекции. При в/в введении с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии.

Прочие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (ринит, назофарингит, фарингит, ларингит); часто - бактериальные инфекции (флегмона), вирусные инфекции (грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции; нечасто - септический шок, сепсис, туберкулез, инфекции нижних дыхательных путей (пневмония), оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), пиелонефрит, абсцесс, бактериальный артрит, инфекционный бурсит; редко - реактивация гепатита B.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто - опухоли (рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко - лимфома, лейкоз.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения; неизвестно - апластическая анемия.

Аллергические реакции: часто - бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны иммунной системы: часто - положительная реакция на аутоантитела; редко - системный васкулит, саркоидоз, волчаноподобный синдром.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушения щитовидной железы (гипотиреоидит, гипертиреоидит и зоб).

Со стороны обмена веществ: нечасто - повышение глюкозы в крови и повышение липидов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия, головная боль; нечасто - демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), нарушения равновесия, расстройства личности.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница.

Со стороны органов зрения: нечасто - нарушение зрения (помутнение), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся), аритмия, стенокардия, тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), болезнь Рейно, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (одышка, гиперактивность бронхов); редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто - воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), рефлюкс, стоматит, холелитиаз, нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, дерматит, зуд, сыпь; нечасто - псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулезный), крапивница, системный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - переломы костей.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - заболевания мочевого пузыря; редко - заболевания почек.

Со стороны половых органов: нечасто - заболевания молочных желез, нарушения менструации.

Общие нарушения: часто - гипертермия, астения, дискомфорт в области груди.

Местные реакции: часто - эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции, медленное заживления в месте инъекции.

Комбинированный препарат, антибиотик широкого спектра действия.

Цефоперазон - цефалоспориновый антибиотик III поколения, действует бактерицидно, обладает широким спектром действия; высокоактивен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), устойчив к бета-лактамазам грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Сульбактам - необратимый ингибитор бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам; предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов под действием бета-лактамаз устойчивых микроорганизмов; связываясь с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами.

Комбинация цефоперазон+сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону, и проявляет синергизм (снижает до 4 раз МПК комбинации по сравнению со значениями для каждого компонента в отдельности) в отношении микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Активен in vitro в отношении грамположительных бактерий - Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, образующие и не образующие пенициллиназы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), большинство штаммов бета-гемолитических Streptococcus spp., Enterococcus faecalis; грамотрицательных бактерий - Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий - Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Clostridium spp., Eubacter spp., Lactobacillus spp.

Ингибитор ФНОα. Голимумаб – это человеческие моноклональные антитела класса IgG1κ, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Человеческие моноклональные антитела образуют высокоаффинные, стабильные комплексы "антиген-антитело" как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНОα человека, предотвращая связывание ФНОα с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНОα наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, а также при спондилоартропатиях, в т.ч. псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите. ФНОα играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Связывание ФНОα человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНОα секрецию интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками.

In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНОα у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом и концентрации ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались на 4-й неделе после введения первой дозы голимумаба и сохранялись до 24 недели. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

C_max сульбактама и цефоперазона после в/в введения комбинации в дозе 2 г (1 г сульбактама и 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (от 18.0 до 27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (от 10.2 до 11.3 л).

После в/м введения 1.5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама, 1 г цефоперазона) C_max сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. C_max в сыворотке составляли 19.0 и 64.2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении в составе комбинированных препаратов нет.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдалась.

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении комбинации выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При введении комбинации T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, T_1/2 цефоперазона – 1.7 ч. Концентрация в плазме пропорциональна введенной дозе.

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение с мочой увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается всего в 2-4 раза.

У пациентов с различной степенью нарушений функции почек, получавших данную комбинацию, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным КК. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T_1/2, снижение клиренса и повышение V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетических параметров компонентов комбинации по сравнению со взрослыми. Средний T_1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона – от 1.44 до 1.88 ч.

После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее T_max в сыворотке составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам C_max составила 3.1±1.4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение).

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 1в дозе 00 мг п/к в область плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность равнялась 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность голимумаба в дозе дозы 50 мг должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

В исследованиях III фазы проводилась оценка безопасности и эффективности препарата Симпони в режиме дозирования каждые 4 недели с допустимым отклонением от графика введения в интервале от 3 до 7 сут. При введении препарата Симпони каждые 4 недели общее число доз за год составит 13, а при его применении каждый месяц – 12. Соответственно, расчетная разница экспозиции голимумаба при ежемесячном применении составляет около 8%, что соответствует рекомендациям.

У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумаба была пропорциональной дозе в диапазоне от 0.1 до 10.0 мг/кг после однократного в/в введения.

Распределение

После однократного в/в введения препарата средний V_d составил 115±19 мл/кг.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, получавших п/к введение голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели, C_ss в сыворотке достигались на 12 неделе. При сочетанном применении метотрексата и п/к введением голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели медиана (±стандартное отклонение) минимальная C_ss составила 0.6±0.4 мкг/мл у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом, и примерно 0.5±0.4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и около 0.8± 0.4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом. У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, минимальная C_ss голимумаба была примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальной C_ss голимумаба в сыворотке.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6.9±2.0 мл/сут/кг. T_1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориоатическим артритом или анкилозирующим спондилитом составил 12±3 сут.

При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ревматоидным артритом также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывали влияние на кажущийся клиренс голимумаба.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела. Тем не менее, анализ подгрупп пациентов, выделенных по квартилям массы тела, не показал значимого различия клинической эффективности голимумаба между группами различных доз. В связи с этим коррекция дозы препарата Симпони с учетом массы тела не требуется.

Цефоперазон и сульбактам проникают через плацентарный барьер.

Применение данной комбинации при беременности и в период лактации возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

C осторожностью: недоношенные новорожденные.

При необходимости применения препарата у детей следует внимательно изучить инструкцию.

При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек.

У пациентов с заболеваниями печени и/или с обструкцией желчевыводящих путей T_1/2 цефоперазона увеличивается, выведение почками повышено. При тяжелом нарушении функции печени концентрация цефоперазона в желчи является терапевтической, T_1/2 увеличивается в 2-4 раза. Изменение дозы и контроль концентрации цефоперазона в сыворотке крови требуется при выраженной обструкции желчных путей, тяжелой печеночной недостаточности (максимальная суточная доза - 2 г).

Риску развития дефицита витамина К подвержены пациенты, придерживающиеся неполноценной диеты или имеющие нарушение всасывания пищи (больные муковисцидозом; пациенты, находящиеся в течение продолжительного времени на парентеральном питании). У таких больных должен осуществляться контроль протромбинового времени; в случае необходимости назначают витамин К. Механизмом развития дефицита витамина К является подавление микрофлоры кишечника, которая в норме синтезирует этот витамин.

При длительном лечении необходимо контролировать показатели функции почек, печени и системы кроветворения.

В период лечения могут наблюдаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче при использовании растворов Бенедикта или Фелинга, ложноположительная реакция Кумбса.

Лечение недоношенных новорожденных, беременных, в период лактации проводится в том случае, если возможная польза превышает потенциальный риск.

Перед началом применения голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена.

Не следует применять у пациентов с клинически выраженной активной инфекцией. Необходима осторожность при применении у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулеза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммунодепрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба следует прекратить в случаях тяжелых инфекций или сепсиса и назначить соответствующую антибактериальную или противогрибковую терапию вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом лечения голимумабом у пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвешивать возможную пользу и риск лечения голимумабом.

Зарегистрированы случаи развития туберкулеза у пациентов, получающих терапию голимумабом. В большинстве случаев это были внелегочные или диссеминированные формы туберкулеза.

Перед началом лечения голимумабом необходимо оценить факторы риска туберкулеза (включая близкий контакт с больными активным туберкулезом) и исключить наличие латентного или активного туберкулеза. Лечение латентного туберкулеза следует провести перед применением голимумаба. В случае активного туберкулеза терапия голимумабом противопоказана.

У пациентов с наличием латентного туберкулеза или активного туберкулеза в анамнезе, адекватное лечение которых не может быть подтверждено, необходимо провести противотуберкулезную терапию до назначения голимумаба.

Тесты на латентный туберкулез могут оказаться ложноотрицательными, особенно у пациентов с иммунодефицитом или тяжелым заболеванием. Перед началом лечения голимумабом необходимо рассмотреть возможность лечения латентного туберкулеза при наличии у пациентов соответствующих факторов риска, несмотря на отрицательные результаты теста на латентный туберкулез. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов следует принимать только после консультации фтизиатра, сопоставив риск наличия латентного туберкулеза и риск применения противотуберкулезной терапии.

У пациентов, голимумаб, необходимо контролировать признаки и симптомы активного туберкулеза во время и после лечения, в том числе у пациентов, у которых результаты тестов на латентный туберкулез были отрицательными.

Как и при лечении другими иммунодепрессантами, терапия ингибиторами ФНОα сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.

При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом следует прекратить и назначить соответствующую противовирусную терапию.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. У пациентов с ревматоидным артритом и другими хроническими воспалительными заболеваниями, особенно у пациентов с высокой активностью болезни и/или пациентов, подвергаемых длительной терапии иммунодепрессантами, риск развития лимфомы выше (в несколько раз), чем в общей популяции, даже без лечения ингибиторами ФНО.

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в т.ч. при терапии голимумабом. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I-II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена.

Сочетанное применение голимумаба и анакинры или абатацепта не рекомендуется.

При переводе с одного биологического препарата на другой следует продолжить наблюдение пациентов на наличие признаков инфекции.

Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.

Пациентам, получающим голимумаб, можно проводить сопутствующую вакцинацию, но не живыми вакцинами. Данные об ответе на вакцинацию, риске инфекции или возможности передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих голимумаб, отсутствуют. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что голимумаб не подавлял гуморальный иммунный ответ на эту вакцину.

У пациентов пожилого возраста была отмечена более высокая частота инфекций, поэтому при лечении следует соблюдать осторожность.

Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. С осторожностью применять голимумаб при нарушениях функции печени и/или почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения.

Совместим с водой д/и, 5% раствором декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида.

Несовместим с раствором Рингера, 2% раствором лидокаина гидрохлорида (первоначальное использование воды д/и приводит к образованию совместимой смеси); аминогликозидами (если необходима комбинированная терапия, ее проводят путем последовательной дробной в/в инфузии двух лекарственных средств, используя 2 отдельные системы для в/в переливания; в интервале между введением доз система должна быть промыта совместимым растворителем).

Употребление этанола (одновременно или в течение последующих 5 дней после окончания лечения) усиливает риск развития дисульфирамоподобной реакции ("приливы", повышенное потоотделение, головная боль, тахикардия).