Баланс и Стокрин

• терминальная (декомпенсированная) стадия хронической почечной недостаточности и острая почечная недостаточность различного генеза.

• в составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Раствор вводится внутрибрюшинно через установленный хирургическим путем перитонеальный катетер. Время введения составляет от 5 до 20 минут. Концентрация глюкозы и объемы вливания зависят от массы тела, переносимости и остаточной функции почек и назначаются лечащим врачом. Раствор находится в брюшной полости 4-8 ч, согласно назначению врача, затем сливается и заменяется свежим. В течение суток рекомендуется проводить 4-х кратные обмены но 2000 мл с равными интервалами времени. Лечение проводится каждый день, согласно установленной лечащим врачом дозе и продолжительности лечения.

Для достижения необходимой ультрафильтрации и электролитного состава, раствор для перитонеального диализа Баланс может применятся как отдельно, так и в комбинации с другими растворами для перитонеального диализа. Для контроля эффективности лечения следует контролировать концентрации креатинина и мочевины в плазме крови с постоянными интервалами.

Если нет других предписаний, используют 2000 мл раствора на одну процедуру. Детям объем вводимого раствора должен быть рассчитан врачом из соотношения: 30-40 мл на кг массы тела, и в зависимости от возраста, роста и степени напряжения брюшной стенки, т.е. примерно от 500 до 1500 мл на процедуру.

Максимально для одной процедуры диализа рекомендуется использовать не более 2500 или 3000 мл раствора для перитонеального диализа.

В случаях, когда назначенное вливание производится посредством аппарата для перитонеального диализа прерывистым или циклическим методом, рекомендуется использовать мешки объемом 5000 мл.

Инструкция по использованию системы «стей сейф» («stay safe»):

1. Подготовка системы

• Проверьте внешний вид системы с раствором (этикетка, срок годности, прозрачность раствора), убедитесь в отсутствии повреждений и целостности соединительного шва.
• Расположите систему на твердой поверхности.
• Откройте наружный защитный пакет, потянув за два нижних свободных угла.
• Вскройте упаковку дезинфекционного колпачка.
• Продезинфицируйте руки противомикробным моющим средством.
• Скручивайте один из верхних углов любой из двух камер, пока не откроется срединный лямбда-шов, после чего растворы из двух камер смешаются.
• Затем, скручивайте верхний край камеры, содержащей готовый раствор, пока не откроется следующий шов, образующий нижний треугольник.
• Подготовленный таким образом раствор должен быть использован как можно скорее, но не позднее чем через 24 ч после смешивания.

2. Подготовка замены раствора

• Закрепите пакет на инфузионной стойке, раскрутите магистраль пакета с раствором и поместите Диск в органайзер. Затем раскрутите магистраль дренажного пакета.
• Поместите дезинфекционный колпачок в органайзер.
• Поместите удлинитель катетера в органайзер.
• Продезинфицируйте руки и после этого снимите защитный колпачок с Диска.
• Присоедините удлинитель катетера к Диску.

3. Слив

Позиция переключателя •

Откройте зажим удлинителя катетера. Происходит слив.

4. Промывка

Позиция переключателя ••

Полностью заполните жидкостью магистраль и, путем слива небольшого количества в дренажный пакет, промойте свежим раствором (примерно в течение 5 секунд).

5. Залив

Позиция переключателя •••

После установки переключателя Диска в эту позицию, дождитесь окончательного залива предписанного объема раствора.

6. Закрытие системы

Позиция переключателя ••••

Происходит автоматическое закрытие просвета удлинителя катетера.

7. Рассоединение

Снимите защитную крышку с нового дезинфекционного колпачка и навинтите ее на старый колпачок.

Отсоедините удлинитель катетера от Диска и навинтите его на новый дезинфекционный колпачок.

8. Закрытие Диска

Закройте Диск защитной крышкой, которая был Вами ранее снята с нового дезинфекционного колпачка.

9. Проверка слитого диализата и уничтожение.

Инструкции по использованию системы «слип сейф» («sleep«safe»):

Откройте наружный защитный пакет, потянув за два нижних свободных угла.

Вскройте упаковку дезинфекционного колпачка.

Продезинфицируйте руки противомикробным моющим средством.

Скручивайте один из верхних углов любой из двух камер, пока не откроется срединный «Лямбда»-шов, после чего растворы из двух камер смешаются.

Затем, скручивайте верхний край камеры, содержащей готовый раствор, пока не откроется следующий шов, образующий нижний треугольник.

Подготовленный таким образом раствор должен быть использован как можно скорее, m не позднее чем через 24 часа после смешивания.

Для начала лечения необходимо вставить коннектор системы в свободные порты кассеты циклера и затем они автоматически соединяются с магистралями. Циклер проверяет штрих-код мешков с раствором и дает сигнал тревоги в случае несоответствия предписаниям, хранящимся памяти циклера. После этой проверки магистраль сета необходимо соединить с удлинителем катетера пациента и лечение начинается. Раствор нагревается автоматически до температуры тела циклером в течение всего времени вливания его в брюшную полость. Время пребывания и выбор концентрации глюкозы определяется в соответствии с медицинскими предписаниями, введенными в "память" циклера.

Препарат Стокрин принимается внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном натощак. Повышение концентрации эфавиренза в крови, наблюдаемое при применении препарата Стокрин во время приема пищи, может привести к повышению частоты нежелательных реакций.

Терапию препаратом Стокрин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Стокрин должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

Внутрь, препарат рекомендуется принимать перед сном на пустой желудок.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Препарат Стокрин назначается в комбинации с НИОТ с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз/сут.

Коррекция доз

Если препарат Стокрин применяется одновременно с вориконазолом, доза ворикопазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза/сут, а доза препарата Стокрин должна быть уменьшена на 50%, то есть до 300 мг* 1 раз/сут. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

* при одновременном применении препарата Стокрин и вориконазола следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы.

Если препарат Стокрин применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы препарата Стокрнн до 800 мг 1 раз/сут (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Дети от 3-х лет

Препарат Стокрин назначается в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Для детей от 3 лет дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Препарат Стокрин может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность применения препарата Стокрин у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не установлены.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении препарата Стокрин1 раз/сут*

* дозы для пациентов с массой тела менее 40 кг приведены для информации и неприменимы для таблеток дозировкой 600 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинстика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиреиза (см. "Особые указания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Не рекомендуется применение препарата Стокрин у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Противопоказания для перитонеального диализа как метода:

• заболевания, влияющие на целостность брюшной стенки или перитонеальной полости, такие как: свежая рана, ожоги или обширные воспалительные поражения кожи (дерматит) в районе места выхода катетера, перитонит; перфорация полых органов брюшной полости; операции на брюшной полости в анамнезе с развитием фиброзных спаек, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулез), внутрибрюшные опухоли, недавнее оперативное вмешательство на брюшной полости, паралитическая кишечная непроходимость, грыжи брюшной области; внутренние или наружные абдоминальные фистулы;
• заболевания органов дыхания, особенно пневмония;
• сепсис;
• лактатный ацидоз;
• кахексия и значительное снижение массы тела, особенно если невозможно адекватное питание;
• в случаях, когда уремия, не поддается терапии перитонеальным диализом; тяжелая гиперлипидемия;
• применение у пациентов, которые физически или умственно (психоз, деменция) неспособны выполнять предписания врача по проведению процедур перитонеального диализа.

Противопоказания для «Баланс» с содержанием глюкозы 1.5%, 2.3%, 4.25%:

• выраженная гипокалиемия;

Противопоказания для «Баланс» с содержанием глюкозы 4.25% дополнительно:

• гиповолемия;
• артериальная гипотензия.

Противопоказания для «Баланс» с содержанием кальция 1.75 ммоль/л:

• тяжелая гиперкальцемия.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности ) (см. "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика у особых групп пациентов");
• дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки);
• одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимоэидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин,
  дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения
  серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку снижается
  концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• пациентам, имеющим в анамнезе психиатрические расстройства, находящимся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
• пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести;
• пациентам, имеющим судороги в анамнезе;
• пациентам, принимающим сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови).

Относительная потеря белков (5-15 г/сут) и аминокислот (1.2-3.4 г/сут) при перитонеалыюм диализе неизбежна, также возможны потери водорастворимых витаминов.

Гипокалиемия.

Дефицит этих веществ должен восполняться адекватной диетой. В случае недостаточной пищевой компенсации потерь белков может возникнуть гипопротеинемия.

Также возможно ощущение вздутия; абдоминальные боли при заливе и сливе диализата; боль в плечевом суставе и одышка из-за поднятия диафрагмы; диарея или запор; грыжи. При сопутствующем сахарном диабете возможно развитие гипергликемии в связи с дополнительной нагрузкой глюкозой. Поэтому необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Общий профиль безопасности

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг I раз/сут в комбинации с ингибиторами протсазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь (11.6%), головокружение (8.5%), тошнота (8.0%), головная боль (5.7%) и повышенная утомляемость (5.5%).

Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стнвенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобпое поведение, а также судорожные припадки. При применении препарата Стокрин одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. "Особые указания").

Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз+зидовудин+ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз+индинавир в течение 102 недель, либо индинавир+зидовудин+ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности.

Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося а рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ.

Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии. Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипертриглицеридемия¹; нечасто - гиперхолестеринемия¹.

Нарушения психики: часто - патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница¹; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз², суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко - бред³, невроз³, смерть вследствие суицида^1,3.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - нарушения мозжечковой координации и равновесия², расстройство внимания (3.6%), головокружение (8.5%), головные боли (5.7%), сонливость (2.0%)¹; нечасто - тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор².

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах², вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - приливы крови к коже лица².

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение ACT¹, АЛТ¹ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)¹; нечасто - острый гепатит; редко - печеночная недостаточность^1,3.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (11.6%)¹; часто - кожный зуд; нечасто - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона¹; редко - фотоаллергический дерматит².

Нарушепия со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость.

¹ Более подробноеописание см. ниже.

² Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовало 3969 пациентов).

³ Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как "наблюдавшиеся редко" (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (п=3969)).

Описание отдельных нежелательных явлений

Кожная сыпь: в ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимавших эфавиреяз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у 1.7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивснса-Джонсона составила примерно 0.1%.

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 58 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероиды.

Имеется ограниченный опыт применения эфаниренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. "Особые указания").

Симптомы со стороны психики: у некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1.6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом; 0.6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения (0.6%; 0.3%), суицидальные попытки без летального исхода (0.4%; 0%), агрессивное поведение (0.4%; 0.3%), параноидальные реакции (0.4%; 0.3%), маниакальные реакции (0.1%; 0%) соответственно.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0.3% для маниакальных реакций до 2.0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг - в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезают в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. "Фармакокинетика"). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. "Режим дозирования"). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ данных по длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфаниренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.

Печеночная недостаточность: в пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.

Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции {см. "Особые указания"),

Липодистрофия и метаболические нарушения: комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб буйвола") и гипертрофию грудных желез.

Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. "Особые указания").

Остеонекроз: наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. "Особые указания").

Лабораторные показатели

"Печеночные" ферменты: повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг/сут (5-8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1.5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать па индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.

Амилаза: асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1.5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды: повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев. принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеипов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триглицеридов па 23—49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХС ЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекаре: венных средств в составе комбинированной АРВТ.

Взаимодействие при тесте на каннабнноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста па каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.

Дети и подростки

Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5.3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3.5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.

Другие особые группы пациентов

Активность "печеночных" ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С

Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией, 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. "Особые указания").

Раствор для перитонеального диализа Баланс с концентрацией глюкозы 1.5%, 2.3% и 4.25%, представляет собой раствор электролитов, содержащий глюкозу и лактатный буфер, вводимый внутрибрюшинно для лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности различного генеза методом перитонеального диализа (ПД).

Метод постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) обеспечивается присутствием диализного раствора (обычно 2 литра) в брюшной полости, который замещается свежим раствором от 3 до 5 раз в день.

Основной принцип, лежащий в основе перитонеального диализа - использование брюшины как полупроницаемой мембраны, через которую возможен обмен растворенных веществ и воды между кровью и диализным раствором путем диффузии в соответствии с их физико-химическими свойствами.

Электролитный состав раствора не отличается от физиологического, хотя он адаптирован (например содержание калия) для применения у пациентов с уремией, чтобы сделать возможной заместительную почечную терапию путем интраперитонеалыюго обмена веществ и жидкости.

В течение диализной процедуры вещества, в норме выводящиеся с мочой, как например продукты азотистого метаболизма (мочевина, креатинин), неорганические фосфаты, мочевая кислота, другие растворенные вещества и вода, выводятся из организма с диализатом.

Водный баланс может поддерживаться применением растворов с различной концентрацией глюкозы, обеспечивающей удаление жидкости (ультрафильтрацию). Вторичный метаболический ацидоз компенсируется наличием лактата в диализном растворе. Лактат полностью метаболизируется до гидрокарбоната.

Механизм действия

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность

Противовирусная эффективность эфавиренза in vilro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК_90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0.46 до 6.8 нмоль/л.

Резнстентность

Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскиптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, .а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L1001, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагнн в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

Кинетика продуктов азотистого метаболизма. Отношение концентрации мочевины в диализате к концентрации в плазме (D/P) достигает равновесия после 4-часового взаимодействия как с 1.5%, так и с 4.25% растворами глюкозы. Соотношение (D/P) для креатинина составляет от 0.6 до 0.7 к 4-му часу, так и не достигая равновесия. То же справедливо и для других низкомолекулярных токсинов, таких как мочевая кислота и неорганический фосфат, D/P-соотношение которых составляет 0.6 и 0.4-0.5 соответственно.

Кинетика натрия. При постоянной (стабильной) ультрафильтрации удаление натрия коррелирует с сывороточной концентрацией натрия. Увеличение сывороточной концентрации натрия сопровождается увеличением содержания натрия в «отработанных» растворах диализата. В случае увеличения экстрацеллюлярного объема и сохранения одинаковых концентраций натрия как в плазме так и в диализате, удаление натрия может быть разделено на две фазы. Концентрация натрия в ультрафильтрате остается более низкой, чем концентрация во внеклеточной жидкости. Во второй фазе периода экспозиции натрий диффундирует в диализирующий раствор.

Кинетика калия. Калий удаляется подобно натрию, прежде всего, путем диффузии. Выведение приблизительно 30 ммоль калия достигается четырьмя 2-литровыми обменами.

Кинетика кальция. Отношение концентрации кальция в диализате к концентрации в плазме (D/P) достигает равновесия при применении любых стандартных концентраций . раствора глюкозы и содержании кальция 1.75 ммоль/л в диализирующем растворе.

Кинетика магния. Отношение концентрации магния в диализате к концентрации в плазме (D/P) не достигает равновесия при применении любых стандартных концентраций раствора глюкозы и содержании магния 0.75 ммоль/л в диализирующем растворе.

Кинетика глюкозы и жидкости. Глюкоза диализата, используемая в качестве осмотического агента, абсорбируется медленно, т.о. уменьшая осмотический градиент между диализным раствором и внеклеточной жидкостью. Около 70-80% поступившей в течении суток с диализирующим раствором глюкозы абсорбируется. Ультрафильтрация максимальна в начале экспозиции и достигает максимума спустя приблизительно 2-3 часа. К концу экспозиции, в связи с абсорбцией глюкозы, происходит «гажение скорости ультрафильтрации.

Кинетика лактата. Скорость выведения лактата максимальна в начале экспозиции, и снижается в соответствии с падением диффузии лактата. Лактат абсорбируется почти полностью после 6-часовой экспозиции. При проведении стандартных процедур перитонеального диализа D- и L-лактат метаболизируется в течение 30 мин после абсорбции.

Всасывание

У здоровых добровольцев C_max эфавиренза в плазме крови на уровне 1.6-9.1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое увеличение C_max и AUC отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения дачных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения C_max в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.

У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения C_max, C_min и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз/сут. У 35 пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут, C_max при достижении равновесной концентрации составляла 12.9±3.7 мкмоль/л C_min - 5.6±3.2 мкмоль/л, AUC - 184±73 мкмоль/л/ч.

Влияние приема пищи на всасывание

При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и C_max на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99.5-99.75%), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0.26 до 1.19% (в среднем 0.69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.

Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, чго приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг/сут здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренза (на 22-42% ниже предполагаемых значении) и более короткий T_1/2 - 40-55 ч (T_1/2 однократной дозы составляет 52-76 ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.

Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой T_1/2, который составляет менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1%дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение T_1/2 эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по системе Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавирепза (см. "С осторожностью").

Нарушение функции почек

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. "Особые указания").

Пол и расовая принадлежность

У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.

Пожилые пациенты

Каких-либо фармакокипетических различий у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования зфавирепза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.

Дети

Прием эфавиренза не изучался у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение С_max составило 14.1 мкмоль/л, C_min - 5.6 мкмоль/л и AUC - 216 мкмоль/л/ч.

Фармакологический состав препарата не представляет риска в отношении развития плода или течения беременности, также как и в отношении ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Тем не менее, раствор для перитонеального диализа следует применять у беременных и/или кормящих грудью женщин только после тщательного сопоставления возможной пользы для матери и риска для плода и ребенка.

При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в т.ч. пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный Т_1/2, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровируспой терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.

Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Детям и подросткам (от 3 до 17 лет) дозы препарата устанавливают в зависимости от возраста и массы тела.

Рекомендуемая доза для детей с массой тела более 40 кг составляет 600 мг/сут.

Стокрин следует назначать только детям, которые способны легко глотать капсулы. У детей в возрасте до 3 лет и массой тела менее 13 кг применение Стокрина не изучалось.

Растворы упакованы в пластиковые пакеты, представляющие собой защитный пакет и двухкамерную систему внутри. Одна из двух внутренних камер содержит щелочной раствор лактата, другая - кислый раствор глюкозы и электролитов. После освобождения двухкамерной системы от наружного защитного пакета, готовый к применению раствор получается путем скручивания одного из верхних углов любой из двух камер, при этом межкамерный "Лямбда"-шов расходится и содержимое двух камер смешивается. Разовый объем залива у детей рассчитывается в соответствии с возрастом, массой тела и ростом.

Необходимо постоянно контролировать баланс жидкости и массы тела в целях предотвращения дегидратации или гипергидратации.

Обязательно регулярное мониторирование физикальных показателей, концентраций электролитов, креатинина и мочевины, общего белка плазмы, глюкозы крови, в некоторых случаях других лабораторных параметров (например, газы крови, кислотно-основное состояние).

У пациентов с сахарным диабетом необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости корригировать суточную дозу инсулина в соответствии с возрастающей нагрузкой глюкозой.

Выбор растворов для перитонеального диализа, различных по концентрации глюкозы и Са²⁺, должен осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае.

В целях снижения риска инфицирования, во время замены раствора должны поддерживаться асептические условия. Необходимо обращать внимание на прозрачность и внешний вид выведенного раствора. Если выведенный раствор мутный, то проведение диализа следует немедленно прекратить и обратиться к лечащему врачу.

Следует проводить визуальный контроль перед присоединением пакета и использованием раствора. Следует обращать внимание на отсутствие повреждений пакета, даже незначительных. Используйте раствор для перитонеального диализа только если пакет не поврежден.

Никогда не используйте пакеты с непрозрачным содержимым. Все неиспользованные части раствора следует выбросить. Растворы для перитонеального диализа не могут быть применены внутривенно. Из-за существующего риска несовместимости и микробной контаминации другие лекарственные средства могут быть добавлены в перитонеальный раствор только по назначению лечащего врача. В этом случае раствор должен использоваться незамедлительно (без хранения) после тщательного смешивания и проверки прозрачности.

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. "Фармакодинамика").

Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксилфумарата, если только не требуется коррекция дозы (например, при одновременном применении с рифампицином).

При назначении препаратов для одновременного применения с препаратом Стокрин врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Сопутствующая антиретровнрусная терапия: если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и/или ГКС может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0.1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровнрусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса (см. "Побочное действие")

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 58 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.

Опыт применения эфаннрета у пациентов, которым были отменены другие антнретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. "Побочное действие"). Эфавнренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).

Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повшенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. "Побочное действие").

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие нежелательные явления (см. "Побочное действие"). Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.

Судорожные припадки: сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина с эфавирензом концентрации карбамазепина в плазме крови снижались (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.

Нежелательные явления со стороны печени: в пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. "Побочное действие"). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности «печеночных» ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.

Влияние пищи: при применении препарата Стокрин во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза (см. "Фармакологическое действие"), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. "Побочное действие"). В связи с этим рекомендуется принимать препарат Стокрин натощак, желательно на ночь.

Синдром восстановления иммунитета: данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название - Pneumocystis carinii). Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения.

Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Лнподнстрофня и метаболические нарушении: комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями (см. "Побочное действие").

Остеонекроз: хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный ИМТ), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени: эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд—Пью) (см. "Противопоказания", "Фармакологическое действие") и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза под действием системы цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Стокрин пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени (см. "Режим дохирования").

Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированнуто АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавиреизом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичпости. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. "Побочное действие").

При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностыо рекомендуется проводить контроль активности "печеночных" ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.

Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. "Фармакологическое действие"). Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.

Пациенты пожилого возраста: поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.

Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с весом менее 13 кг не исследовалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Не зарегистрированы.

Следует помнить, что принимаемые лекарственные препараты могут проникать в диализат и вместе с ним выводиться из организма, что может потребовать коррекции их дозы. При назначении препаратов, содержащих кальций или витамин D следует принимать во внимание возможность гиперкальцемии, если одновременно применяется Баланс с содержанием кальция 1.75 ммоль/л.

Одновременное применение диуретиков может быть полезным для поддержания остаточной экскреции почками, но в тоже время, может вызывать нарушения водно-электролитного баланса. Концентрация калия в плазме крови должна контролироваться особенно тщательно при сопутствующей терапии сердечными гликозидами, поскольку чувствительность к этим препаратам возрастает на фоне гипокалиемии.

Эфавиренз in vivo ягаляется индуктором изофермептов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов. может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных изоферментов, не ясен (см. "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика").

Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными средствами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибирутот изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Соединения, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.

Противопоказанная комбинированная терапия

Противопоказано одновременное применение эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином и метилзргометрином), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия (см. "Противопоказания").

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. "Противопоказания").

Другие взаимодействия

Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой "↑", уменьшение значения - стрелкой "↓", если показатель остается без изменений - стрелкой "↔"; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как "к8ч" или "к12ч". При необходимости 90% и 95% доверительные интервалы представлены и скобках. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

^a 90% доверительные интервалы, если не указано другое.
^b 95% доверительные интервалы.
УДФ - уридиндифосфат.
ГМГ-КоА-редуктаза - З-гидрокси-З-мстилглутарил-коэнзим А редуктаза.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза/сут, отмечалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки эфавиренза лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.