Бализ - 2 и Джакави

• раны свежие и инфицированные, ожоги, пролежни, посттравматический остеомиелит, трофические язвы различной этиологии, флегмоны, абсцессы, фурункулы, карбункулы;
• перитонит, проктологические заболевания, аутотрансплантация тканей;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Местно (в том числе внутриполостно), наружно

Лечение ран, ожогов. Раневую или ожоговую поверхность обрабатывают только раствором Бализа-2, затем накладывают на нее салфетку, обильно смоченную препаратом на 30-40 мин. На гнойную рану в течение первых 2-3-х суток после обработки раневой поверхности Бализом-2 накладывают марлевую салфетку, обильно смоченную этим же препаратом на 30-40 мин, после чего накладывают такую же салфетку на 10-12 ч. Затем рану неплотно бинтуют или используют сетчатый бинт. Продолжительность лечения 3-5 дней (до полного выздоровления).

В случае болевого синдрома предварительно на 10 мин накладывают на рану стерильную салфетку, обильно смоченную раствором прокаина в концентрации 20 мг/мл (2% раствор). Препарат обычно применяют 1-2 раза в день до полного заживления.

В случае глубокой раны используют рыхлую тампонаду или турунду. При проникающих ранениях препарат применяют два или три раза в сутки по 60 мин. Бализ-2 вводят с помощью шприца или микроирригатора.

Лечение посттравматического остеомиелита. Бализ-2 вводится шприцем в свищевой канал на 20-30 мин, затем содержимое канала удаляют и снова вводят препарат в свищевой канал до следующей перевязки, которую делают ежедневно. В раневой вход, чтобы он не закрылся, вкладывают стерильную резинку. Лечение продолжают до полного заживления ран.

Применение при кожной пластике. Рану предварительно готовят к кожной пластике: стерильную салфетку смачивают препаратом и на 30 мин накладывают на пораженный участок. В течение трех дней ежедневно проводят по 6 таких аппликаций. Затем на рану накладывают кожный трансплантат. Расход Бализа-2 на каждые 100 см² раневой поверхности составляет до 200 мл.

Лечение проктологических заболеваний. Гнойную рану, свищ, полость промывают Бализом-2 с помощью дренажей, затем накладывают на рану на 20 мин стерильную салфетку, обильно смоченную препаратом, и оставляют ее до следующей перевязки. При обширных поражениях на раневую поверхность предварительно накладывают салфетки смоченные раствором прокаина в концентрации 20 мг/мл на 10-20 мин. Гнойные полости в области малого таза орошают Бализом-2 капельно два раза в день по 500 мл.

При лечении геморроя на пораженный участок накладывают марлевую салфетку, обильно смоченную Бализом-2 на 30-40 мин. Применяют Бализ-2 1-2 раза в день до полного заживления.

Лечение перитонита. Бализ-2 применяют в комплексной терапии перитонита в качестве средства для санации брюшной полости. После устранения источника перитонита, для проведения интраоперационной санации брюшной полости, Бализ-2 используют в объеме от 2 до 6 л с экспозицией 3-5 мин. Интраоперационная санация в вышеуказанных объемах может быть дробной по 1.0-1.5 л до чистого содержимого.

В зависимости от распространенности перитонита использование препарата при санации брюшной полости может быть проточным или фракционным.

При введении Бализа-2 методом проточного лаважа в объеме 6-10 л необходимо обязательное предварительное введение раствора прокаина в концентрации 5 мг/мл (0.5 % раствор). На четыре объема Бализа-2 берут один объем прокаина. Фракционный метод осуществляется с предварительным введением 20 мл раствора прокаина с последующим введением 50-100 мл Бализа-2. Продолжительность введения Бализа-2 30-40 мин два раза в день в течение 2-3-х дней.

С целью предотвращения болевого синдрома (шока) раствор прокаина необходимо вводить строго за 5 мин до введения Бализа-2.

При возникновении болевого синдрома, связанного с кислым рН Бализа-2 необходимо увеличить дозу прокаина. Бализ-2 вводят очень медленно (см. также «особые указания»).

Во время лечения проводят необходимые по показаниям инфузионную и дезинтокационную терапию, антибиотикотерапию, применение сердечных гликозидов и анальгетиков.

Внутрь

Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Бализ-2 назначают по 30-50 мл три раза в день за 20 мин до еды, запивая глотком воды. При тяжелых формах язвенной болезни, упорном болевом синдроме дополнительно назначают 50 мл препарата перед сном. Курс лечения 30 дней и более по схеме: 15 дней применения Бализа-2, затем перерыв 3-5 дней и снова применение в течение 15 дней. При необходимости повторить курс.

В случае возникновения болезненных ощущений после приема Бализа-2, препарат необходимо развести водой 1:1 и принимать 4-5 раз в день, при этом общая суточная доза должна составлять 150 мл.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×10⁹/л; и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×10⁹/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×10⁹/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы.

Дозу руксолитиниба подбирают индивидуально с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения.

Максимальная доза - 25 мг 2 раза/сут.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) требуется коррекция режима дозирования.

• детский возраст до 18 лет (клинические исследования у детей до 18 лет не проводились);
• повышенная чувствительность к препарату.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к руксолитинибу.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, часто - инфекция, вызванная Herpes zoster.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80-65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести); часто - анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4 (<25×10⁹/л) и 3 (50-25×10⁹/л) степени тяжести), нейтропения 4 (<0.5×10⁹/л) и 3 (<1-0.5×10⁹/л) степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени), часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - подкожные кровоизлияния.

Бализ-2 получают микробиологическим синтезом, используя штамм бактерий Gluconobacter oxydans, основным источником питания которого является глюкоза. Препарат обладает антибактериальной активностью в отношении стафилококка, в меньшей степени, протея, синегнойной палочки.

Стимулирует репаративные процессы в ране, способствует отторжению некротических тканей и разжижению гноя.

Обладает антиоксидантными свойствами, оказывает выраженное противовоспалительное, регенераторное действие и способствует рубцеванию язв.

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2 V 617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT 3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT 3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QT_c интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Бализ-2 не влияет на кислотообразующую и секреторную функции желудка, не накапливается в организме. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Начало действия через 15-20 мин, продолжительность действия около 4-6 ч. Период полувыведения около 10-20 ч. На четвертые сутки после однократного перорального применения практически полностью выводится из организма через почки и через кишечник.

Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения C_max приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя C_max и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя C_max незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Кажущийся C_ss^max составлял 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro(в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний T_1/2 руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный T_1/2 увеличен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности во время терапии необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.

Для устранения повышенной чувствительности на несколько минут накладывают салфетку, смоченную раствором прокаина в концентрации 20 мг/мл.

При лечении перитонита, предварительно, строго за 5 мин до введения Бализа-2 вводят раствор прокаина в концентрации 5 мг/мл с целью предотвращения болевого синдрома (шока). Бализ-2 вводят медленно.

С осторожностью следует применять руксолитиниб у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с сильными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

До начала лечения руксолитинибом следует провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×10⁹/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитарной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы руксолитиниба.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема руксолитиниба.

Перед началом терапии руксолитинибом следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапию не следует начинать до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию руксолитинибом на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния руксолитиниба на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов руксолитиниба (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

У здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T_1/2 с 3.7 ч до 6 ч. В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение нескольких дней, приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином).

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы, снижалась на 71%, T_1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.