Эписиндан и Эрдомед

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• гормонорезистентный рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей и костей.

Заболевания дыхательных путей с образованием вязкой мокроты: острый и хронический бронхит; пневмония; ХОБЛ; бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты; бронхоэктатическая болезнь; профилактика пневмонии и ателектаза легких после хирургических вмешательств.

Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.

Эписиндан может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м² каждые три-четыре недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 23 дней подряд.

Если эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы эпирубицина 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Нарушение функции почек:

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в сьторотке крови> 5 мг/ДЛ) следует применять более низкие дозы Эписиндана

Нарушение функции печени:

Если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1,2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхнюю границу нормы, вводимая доза Эписиндана должна быть снижена на 50% от рекомендованной.

Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/ДЛ или значение АСТ более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы:

Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эписиндан рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенной инфузии, во время инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Введение в мочевой пузырь

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80-100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг Эписиндана (в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида), начиная через 2-7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Инстилляцию Эписиндана проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инстилляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до инстилляции. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком препарат можно вводить в виде инфузии в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза - по 300 мг 2-3 раза/сут. При отсутствии улучшения в течение 5 дней после начала применения препарата или при ухудшении состояния пациенту необходимо обратится к лечащему врачу.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к эпирубицину или другим компонентам препарата, а также
• к другим антрациклинам и антрацендионам.

Для в/в введения:

• стойкая миелосупрессия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелые аритмии;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия эпирубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в максимальных суммарных дозах.

Для введения в мочевой пузырь:

• инфекции мочевыводящих путей;
• воспаление мочевого пузыря;
• гематурия;
• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности; пациентам, ранее получавшим интенсивную химиотерапию, пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга, а также пациентам с нарушением функции печени и почек (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами; применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией).

Нарушение функции печени; почечная недостаточность (КК <25 мл/мин); гомоцистеинурия (препарат является источником гомоцистеина, поэтому возможны нарушения метаболизма аминокислот у пациентов, соблюдающих диету со сниженным содержанием свободного метионина); I триместр беременности; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрдостеину.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлениями ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST - Т). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.

Кроме того, могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит; повышение уровней общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Местные реакции: Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Внутрипузырное применение эпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, тошнота, диарея; очень редко - в начале лечения возможна утрата или изменение вкусовой чувствительности.

Аллергические реакции: редко - покраснение кожи, крапивница.

Противоопухолевый препарат, полусинтетический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное расщепление двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

Муколитическое средство. Эффективность эрдостеина обусловлена действием активных метаболитов. Тиоловые группы метаболитов вызывают разрыв дисульфидных мостиков, которые связывают одно с другим волокна гликопротеинов, что приводит к уменьшению эластичности и вязкости мокроты. В результате эрдостеин усиливает и ускоряет освобождение респираторных путей от секрета, улучшает секреторную функцию эпителия и увеличивает эффективность мукоцилиарного транспорта в верхних и нижних отделах респираторного тракта.

Эрдостеин оказывает антиоксидантное действие и переносит свободные радикалы; в частности, эрдостеин защищает дыхательные пути от повреждающего действия сигаретного дыма в отношении инактивации альфа-1-антитрипсина.

Эрдостеин увеличивает концентрацию IgA в слизистой оболочке дыхательных путей у больных с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, а также снижает подавляющее действие табачного дыма на функции гранулоцитов.

Терапевтический эффект от терапии препаратом развивается на 3-4 сутки лечения. Эрдостеин как таковой не содержит свободные SH-радикалы, и поэтому не оказывает повреждающего действия на ЖКТ.

После внутривенного введения эпирубицин быстро распределяется в тканях, на что указывает очень короткий период полувыведения. При этом эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер в определяемых количествах.

Эпирубицин подвергается интенсивному метаболизму, главным образом в печени. Основными идентифицированными метаболитами являются эпирубицинол (13-ОН эпирубицин), который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0-глюкуронирование отличает эпирубицин от Доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.

У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина в плазме после внутривенного введения (60-150 мг/м²) снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 часов. Конечный период полувыведения эпирубицинола подобен таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 часов в желчи в форме эпирубицина (около 19%), эпирубицинола и других метаболитов. Только 9-12% дозы выводится с мочой, также в виде неизмененного препарата и метаболитов. Через 72 приблизительно 43% препарата определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

Быстро абсорбируется из ЖКТ. Повторное применение или одновременный прием пищи не влияют на фармакокинетические параметры. C_max - 3.46 мкг/мл; Т_max - 1.48 ч; AUC _{0-24 ч} - 12.09. Связывание с белками плазмы составляет 64.5%. Метаболизируется в печени до трех активных метаболитов, наиболее важный из которых - N-тиодигликолил-гомоцистеин (Метаболит 1 или M1). T_1/2 - более 5 ч. Выводится в виде неорганических сульфатов почками и через кишечник. В случае нарушения функции печени отмечается увеличение значений C_max и AUC. Возможно увеличение T_1/2 при выраженном нарушении функции печени. При почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины, получающие терапию Эписинданом, должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение в I триместре беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Эписиндан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

При применении высоких доз эпирубицина (≥90 мг/м² каждые 3-4 недели) нежелательные явления в целом были сходны с таковыми при применении стандартных доз <90 мг/м² каждые 3-4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматитa/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография (МUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию в области средостения/перикарда, предшествующую терапию с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующую терапию препаратами, снижающими сократительную способность сердца). Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м²; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.

В процессе лечения Эписинданом, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов (в частности уровень билирубина и АСТ) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/ДЛ необходимо снизить дозу эпирубицина).

У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаше встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

При введении эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).

При работе с Эписинданом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно про извести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

При нерациональном применении противокашлевой терапии возможно скопление жидкого секрета в бронхах и увеличение риска развития суперинфекции или бронхоспазма.

При почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов.

При выраженном нарушении функции печени возможно увеличение Т_1/2.

Эпирубицин, в основном, применяют в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В связи с этим возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении системы кроветворения и пищеварительной системы.

При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также с сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца.

Эпирубицин активно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности эпирубицина.

Циметидин вызывает увеличение AUC эпирубицина на 50%, поэтому его следует отменить до начала лечения эпирубицином.

Фармацевтическое взаимодействие

Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу эпирубицина. Из-за химической несовместимости эпирубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок)

При совместном применении эрдостеин увеличивает концентрацию амоксициллина в бронхиальном секрете, что позволяет добиться более быстрого ответа на терапию по сравнению с монотерапией амоксициллином.

Острая передозировка эпирубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит), вызвать острые осложнения со стороны сердца.

Антидот к эпирубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.