Эриведж и Фемостон 2

Метастатическая или местно-распространенная базальноклеточная карцинома у взрослых:

• при рецидиве после хирургического лечения;
• при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.

• заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе;
• профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.

Эриведж назначается и применяется только под наблюдением специалиста, обладающего достаточным опытом и знаниями в области лечения данной нозологии.

Принимают внутрь по 150 мг 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Вскрывать капсулу нельзя.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию препаратом Эриведж следует прекратить.

Если прием препарата Эриведж был пропущен, то следует возобновить его прием в обычное время; не следует принимать пропущенную дозу или ее увеличивать.

Дозирование в особых случаях

У пациентов пожилого возраста ≥65 лет коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат.

Препарат выводится почками в незначительных количествах. Безопасность и эффективность препарата Эриведж у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию висмодегиба. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек недостаточно.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж для пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени экспозиция висмодегиба не повышается, однако в отношении пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения побочных реакций.

Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таб./сут (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. В первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке розового цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой "1"), содержащей 2 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней - ежедневно по 1 светло-желтой таблетке (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой "2"), содержащей 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

Прием препарата должен продолжаться без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать следующий цикл приема препарата.

Для начала и продолжения лечения ЗГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию эстрадиол и дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени: непрерывный и последовательный прием данной комбинации надо начинать с препарата Фемостон 1; в зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозировку гормонов можно корректировать в соответствии с индивидуальной потребностью; если жалобы, связанные с дефицитом эстрогенов сохраняются, дозировку действующих веществ можно увеличить и начать применение препарата Фемостон 2.

При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон 2.

Женщинам, не получавшим ранее ЗГТ, или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима ЗГТ прием препарата Фемостон 2 следует начинать в любой день.

Если пациентка пропустила прием очередной дозы, таблетку необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема. Если прошло более 12 ч, пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность "прорывных" маточных кровотечений или "мажущих" кровянистых выделений.

• повышенная чувствительность к висмодегибу и другим компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени от средней степени тяжести до тяжелых форм (сумма баллов ≥7 по шкале Чайлд-Пью); пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• диагностированный или предполагаемый рак молочной железы;
• диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия);
• диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
• множественные или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям (например, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени;
• порфирия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Прием препарата Фемостон 2 следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:

• желтухи и/или нарушений функции печени;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли.

С осторожностью

Применение препаратов для ЗГТ, в т.ч. препарата Фемостон 2, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:

• лейомиома матки, эндометриоз;
• наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы);
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени;
• сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Применение препарата с осторожностью требуется:

• у пациенток с хронической сердечной недостаточностью и/или с почечной недостаточностью;
• при наличии факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий в семейном анамнезе - тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно уведомив, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений).

Наиболее часто (≥30%): мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

В целом у пациентов с метастатической и местно-распространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто - гипогевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, запор, рвота; часто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пременопаузном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) версия 3.0), повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто - слабость, боли.

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

В клинических исследованиях (n=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз влагалища; нечасто - цистит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - увеличение размера миомы.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - гемолитическая анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к действующим и вспомогательным веществам в составе препарата.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность; нечасто - изменение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, головокружение; редко - менингиома*.

Со стороны органа зрения: редко - увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозная тромбоэмболия*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширение вен; редко - инсульт*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе; часто - тошнота, рвота, метеоризм; нечасто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожные аллергические реакции (в т.ч. кожная сыпь, крапивница, кожный зуд); редко - ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура; хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - напряжение/болезненность молочных желез; часто - нарушение менструального цикла (включая "мажущие" кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции; нечасто - увеличение молочных желез, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела.

* Нежелательные эффекты, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях.

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в т.ч. рак эндометрия и рак яичников; увеличение размера менингиомы.

Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

Со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

Врожденные и наследственные нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Противоопухолевое средство. Висмодегиб - это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened transmembrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

Эстрадиол, входящий в состав препарата Фемостон 2, идентичен эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме в перименопаузе (при начале терапии не ранее чем через 6 месяцев после последней менструации) и в постменопаузе, и уменьшает выраженность клинических проявлений постменопаузы в течение первых недель лечения.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом Фемостон 2 предупреждает потерю костной массы в постменопаузном периоде или после овариоэктомии.

Дидрогестерон - прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.

При проведении ЗГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный действием эстрогена риск развития гиперплазии эндометрия.

Всасывание

Висмодегиб - это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31.8% (коэффициент вариации 14.5%). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

V_d висмодегиба - от 16.4 до 26.6 л. В клинически значимых концентрациях связывание висмодегиба с белками плазмы крови человека in vitro высокое - 97%. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Процесс связывания с альфа1-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации альфа1-кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.

Метаболизм

Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата.

В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет более 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов CYP2С9 и CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приема в однократной дозе висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный T_1/2 составляет 12 сут.

При продолжительном приеме висмодегиба 1 раз/сут его фармакокинетика, по-видимому, нелинейна. При приеме в однократной дозе C_ss достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема препарата), чем теоретически ожидается, учитывая T_1/2. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме T_1/2 висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приема препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4.4% - в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные по фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на C_ss висмодегиба.

Препарат выводится почками в незначительных количествах. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что функция почек (КК) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияния на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек недостаточно.

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что функция печени (активность АЛТ, ACT, концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести экспозиция висмодегиба не повышается.

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из ЖКТ.

Распределение

Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52% с альбумином и около 46-69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

При ежедневном приеме препарата Фемостон 2 концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 суток. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 суток после начала терапии.

Эстрогены выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Т_1/2 составляет 10-16 ч.

Дидрогестерон

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Значения T_max для дидрогестерона варьируют от 30 мин до 2.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона - 28%.

Распределение

Более 90% дидрогестерона и 20-α-дигидродидрогестерона (ДГД) связываются с белками плазмы крови.

Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2.5 мг до 10 мг. Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.

C_ss дидрогестерона достигается через 3 сут после начала приема препарата.

Метаболизм

Основным метаболитом дидрогестерона является ДГД. C_max ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1.5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений AUC и C_max ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Выведение

Т_1/2 составляет для дидрогестерона 5-7 ч, для ДГД - 14-17 ч. Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем, 63% принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс - 6.4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.

Препарат Эриведж противопоказан при беременности, т.к. обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Препарат Эриведж при приеме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжелые врожденные пороки развития.

Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, в т.ч. кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей; доклинические данные свидетельствуют о наличии потенциального риска задержки роста и деформации зубов у новорожденных и детей.

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Пациенты мужского пола. Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности): комбинированные гормональные контрацептивы; подкожные гормональные импланты; гормональные пластыри; гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождаюшая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат); трубная стерилизация, вазэктомия; внутриматочная спираль (ВМС).

Рекомендуемые методы барьерной контрацепции: презерватив (по возможности со спермицидным средством); диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Эриведж противопоказан в период грудного вскармливания, т.к. способен вызывать серьезные пороки развития у детей. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Грудное вскармливание противопоказано и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Эриведж на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии препаратом Эриведж. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения препаратом Эриведж.

Согласно разработанной компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Программе по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж женщина, обладающая репродуктивным потенциалом, определяется как половозрелая женщина при следующих условиях:

• возраст до 50 лет;
• наличие менструаций в предыдущие 12 последовательных месяцев;
• отсутствие гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или отсутствие медицински подтвержденного стойкого синдрома преждевременного истощения яичников;
• отсутствие XY генотипа, синдрома Тернера или агенезии матки;
• отсутствие менструаций вследствие проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендации для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом

Препарат Эриведж противопоказан пациенткам, которые не способны выполнять рекомендации Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж. Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом:

• должна понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка;
• не должна принимать препарат Эриведж при существующей или планируемой беременности;
• должна иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проведенного под руководством медицинского специалиста в пределах 7 дней до начала терапии препаратом Эриведж и ежемесячно в течение терапии;
• должна избегать беременности во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы;
• должна быть способна следовать рекомендациям по использованию эффективных методов контрацепции;
• должна использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции во время терапии препаратом Эриведж при сохранении половой жизни;
• должна сообщить врачу, если нижеперечисленное произойдет в период терапии или в течение 24 месяцев после приема последней дозы препарата Эриведж:
• если наступила беременность или если есть подозрение на наступление беременности;
• если отсутствует ожидаемая менструация;
• если имел место половой контакт без применения контрацепции, что может привести к беременности;
• если пациентка нуждается в изменении контрацепции;
• должна отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы.

Рекомендации для мужчин

Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба па плод пациент мужского пола:

• должен понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка при незащищенном половом контакте с беременной женщиной;
• должен всегда использовать рекомендуемые методы контрацепции;
• должен сообщить врачу в случае наступления беременности у его партнерши во время его терапии препаратом Эриведж или в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Рекомендации для медицинских специалистов

Специалист должен обучить пациентов, чтобы они понимали все вышеперечисленные положения Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Мужчины должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством), даже после вазэктомии, при половом контакте во время терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Тест на беременность

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время проведения терапии должны проводить тест на беременность. Тест на беременность должен обладать чувствительностью как минимум 50 мМЕ/мл и проводиться под руководством медицинского специалиста. При возникновении аменореи во время приема препарата Эриведж пациентки должны продолжать проводить тест на беременность.

Ограничения в назначении и отпуске препарата женщинам, обладающим репродуктивным потенциалом

Первичное назначение и отпуск препарата Эриведж должны проходить в течение 7 дней после отрицательного результата на беременность. Рецепт на препарат Эриведж может быть выписан только на 28 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом.

Применение препарата Фемостон 2 во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

При возникновении беременности на фоне приема препарата следует немедленно прекратить его применение.

Препарат Фемостон 2 не применяют у женщин репродуктивного возраста.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат Эриведж .

Коррекции дозы у пациентов в возрасте >65 лет не требуется.

Пациентам не следует сдавать кровь или ее компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Эриведж в терапевтической дозе не влияет на QT_c.

Поскольку в капсулах препарата Эриведж содержится вспомогательное вещество лактоза, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует принимать препарат с осторожностью.

Препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в расчете на одну дозу, т.е. может быть отнесен к препаратам, не содержащим натрий.

Утилизация неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата не влияет на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. У всех пациенток, получающих ЗГТ, по меньшей мере, 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения польза/риск. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение польза/риск у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Фемостон 2 необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в т.ч. молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время приема препарата Фемостон 2 рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о тех возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу.

При наличии в семейном анамнезе у родственников 1-й линии родства тромбозов или тромбоэмболий в возрасте менее 50 лет на фоне приема препарата для ЗГТ необходимо тщательное медицинского наблюдение.

Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию следует отменить, если установлено наличие противопоказаний, а также в следующих случаях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение АД;
• начало головных болей по типу мигрени;
• беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия. Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой предотвращает повышение риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости - проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища

В первые месяцы приема препарата могут отмечаться "прорывные" кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1.3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.

При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо внимательно рассматривать назначение препарата Фемостон 2 с точки зрения соотношения польза/риск. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препарат Фемостон 2 не назначают.

При выявлении наследственной или приобретенной предрасположенности к артериальным или венозным тромбозам (например, гипергомоцистеинемия, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III и т.д., а также их сочетание) и/или наличии таких состояний в семейном анамнезе (у родственников 1-й линии родства) прием препарата Фемостон 2 противопоказан в виду увеличения риска развития тромбоза и тромбоэмболии, в т.ч. венозной.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о профилактических мерах.

В случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, за 4-6 недель до этого следует прекратить и не возобновлять прием препарата Фемостон 2 до полного восстановления двигательной активности женщины.

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможном тромбозе или тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы

У женщин, длительно получавших ЗГТ содержащими только эстроген или комбинированными (эстроген + гестаген) препаратами, увеличивается частота диагностирования рака молочной железы, которая возвращается к исходному уровню в течение 5 лет после прекращения терапии.

Увеличение риска зависит от длительности применения ЗГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ более 5 лет, риск развития рака молочной железы может увеличиться до 2 раз.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Инициатива Женского Здоровья (WHI)) и эпидемиологических исследований показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ (эстроген + гестаген). Данное повышение становится заметным после приблизительно трех лет терапии.

На фоне приема препаратов для ЗГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного мета-анализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих ЗГТ в виде комбинированных препаратов или содержащих только эстроген.

Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более пяти лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в т.ч. WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия ЗГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном. Относительный риск ИБС во время применения комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной ЗГТ у здоровых женщин предменопаузного возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением.

Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для ЗГТ, также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.

Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (измеряется определением йода, связанного с белками плазмы), концентрации тироксина (Т4) - хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (Т3) - радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов Т3 и Т4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикоидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Препарат Фемостон 2 не является контрацептивным средством.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Влияние лекарственных препаратов на висмодегиб

Препараты, которые изменяют кислотность (рН) в верхних отделах ЖКТ (например, ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или антациды), могут изменять растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность. Однако специальные клинические исследования для изучения эффекта препаратов, изменяющих рН в желудке, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при одновременном приеме с такими препаратами компенсирует снижение его экспозиции. При одновременном применении висмодегиба с ингибиторами протонового насоса, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или антацидами системная экспозиция висмодегиба может снижаться; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно. Подобный эффект может также наблюдаться у пациентов с ахлоргидрией.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что висмодегиб является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Системная экспозиция и частота побочных реакций висмодегиба могут увеличиваться при его одновременном применении с препаратами, способными ингибировать P-gp (например, кларитромицин, эритромицин, азитромицин, верапамил, циклоспорин), изоферменты CYP2C9 (амиодарон, флуконазол) и CYP3A4 (боцепревир, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол). Экспозиция висмодегиба может уменьшаться при его одновременном применении с индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный); влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.

Влияние висмодегиба на другие лекарственные препараты

Системная экспозиция росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) не изменяется при применении совместно с висмодегибом у онкологических пациентов.

Согласно исследованиям in vitro висмодегиб потенциально способен ингибировать BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы).

Снижение эффективности эстрогена и прогестагена

Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 (изоферментов CYP2В6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена через изофермент CYP3А4.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогенов на метаболизм других лекарственных средств

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP450), участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP3A4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1A2), т.к. данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофилина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

При применении препарата Эриведж в дозе, в 3.6 раза превышающей рекомендованную суточную дозу (150 мг), не наблюдалось повышения концентрации препарата в плазме или усиления токсичности.

Эстрадиол и дидрогестерон - вещества с низкой токсичностью.

Симптомы: могут возникнуть тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость, кровотечение отмены.

Лечение: проведение симптоматической терапии.