Бараклюд и Гастроцепин

Хронический гепатит В у взрослых с:

• компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
• декомпенсированным поражением печени.

Препарат следует принимать внутрь натощак (т.е. не менее чем через 2 ч после еды и не позднее, чем за 2 ч до следующего приема пищи).

Рекомендуемая доза препарата Бараклюд с компенсированным поражением печени составляет 500 мкг 1 раз/сут.

При наличии резистентности к ламивудину (т.е. при указании в анамнезе на виремию вирусом гепатита В, сохраняющуюся на фоне терапии ламивудином, или в случае подтвержденной резистентности к ламивудину) рекомендуется назначать энтекавир в дозе 1 мг 1 раз/сут.

Пациентам с декомпенсированными поражениями печени препарат назначают в дозе 1 мг 1 раз/сут.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс энтекавира уменьшается при снижении КК. При КК <50 мл/мин, в т.ч. пациентам, находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, рекомендуется коррекция дозы препарата Бараклюд как указано в таблице.

*препарат следует принимать после сеанса гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Таблетки следует принимать приблизительно за полчаса до еды, запивая их небольшим количеством жидкости. Если врачом не назначено иначе, следует принимать препарат 50-150 мг/сут, разделенные на несколько приемов. Обычный режим дозирования - 50 мг 2 раза/сут, утром и вечером.

Иногда в первые 2-3 дня лечения может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата в середине дня. Несмотря на быстрое субъективное улучшение состояния, пациент не должен уменьшать дозу препарата или отказываться от приема препарата, если это не рекомендовано врачом.

Лечение должно быть продолжено в течение 4-6 недель.

• возраст до 18 лет;
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• повышенная чувствительности к любому из компонентов препарата;
• паралитический илеус у пациента.

Пациентам, с имеющейся непереносимостью галактозы (галактоземией, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы в кишечнике) не следует применять это лекарственное средство. Максимально рекомендованная суточная доза содержит 833.64 мг лактозы.

Гастроцепин следует применять с осторожностью у пациентов с глаукомой, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, тахикардией.

Со стороны пищеварительной системы: редко (≥1/1000, <1/100) - диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС: часто (≥1/100, <1/10) - головная боль, утомляемость; редко (≥1/1000, <1/100) - бессонница, головокружение, сонливость.

Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена)

Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь.

Со стороны печени: повышение активности трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: лактацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: часто - снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН, концентрация альбумина менее 2.5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50 000/мм³; редко - почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, учащение стула, повышение аппетита.

Со стороны органа зрения: нарушение аккомодации; редко - повышенная чувствительность глаз к свету.

Прочие: уменьшение потоотделения.

Блокатор м₁-холинорецепторов, синтетический третичный амин. Оказывает преимущественно периферическое антихолинергическое действие. Понижает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Уменьшает пептическую активность желудочного сока. Незначительно снижает тонус гладкой мускулатуры желудка.

Секреция пепсина, стимулированная инсулином, снижается на 49%, гистамином - на 34%, гастрином - на 24%. Угнетает выделение гидрокарбоната из эпителия в полость желудка у больных с эрозивным поражением антрального отдела и усиливает защиту слизистой оболочки желудка; увеличивает кровоток в подслизистом слое желудка и кишечника, улучшает микроциркуляцию.

Не оказывает влияния на ЦНС, практически не изменяет ЧСС.

В терапевтических дозах другие антихолинергические эффекты пирензепина выражены слабо.

Всасывание

У здоровых людей абсорбция энтекавира быстрая, C_max в плазме крови определяется через 0.5-1.5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0.1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение C_max и AUC. Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз/сут, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. C_max и C_min в плазме в равновесном состоянии составляли 4.2 и 0.3 нг/мл соответственно при приеме препарата в дозе 500 мкг, 8.2 и 0.5 нг/мл, соответственно, при приеме в дозе 1 мг. При приеме внутрь энтекавира в дозе 500 мкг как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1.5 ч при приеме с пищей и 0.75 ч при приеме натощак), снижение C_max на 44-46% и снижение AUC на 18-20%.

Распределение

V_d энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани.

Связывание энтекавира с белками плазмы человека in vitro составляет около 13%.

Метаболизм

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов системы P450. После введения меченого ¹⁴С-энтекавира человеку и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.

Выведение

После достижения C_max концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом T_1/2 составлял 128-149 ч. При приеме 1 раз/сут происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный T_1/2 составил примерно 24 ч.

Энтекавир выводится главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Пирензепин не полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме отмечается через 2-3 ч после приема препарата . Средняя абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет лишь 10-20%.

Прием пирензепина одновременно с пищей приводит к снижению AUC на 30%.

Пирензепин лишь в небольшой степени связывается с белками плазмы (около 12%). Пирензепин почти не проникает через ГЭБ и плацентарный барьеры. В молоке кормящей женщины обнаруживается лишь минимальное количество препарата. При пероральном приеме пирензепин выводится, в основном, с калом, преимущественно в неизмененном виде . Общий плазменный клиренс составляет около 250 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно половину этого значения, что соответствует уровню клубочковой фильтрации. Пирензепин выводится из организма со средним T_1/2 10-12 ч. На фармакокинетику пирензепина не оказывают значительного влияния ни печеночная , ни почечная недостаточность. V_d основного вещества составляет около 14 л, что примерно соответствует объему внеклеточного пространства человека.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Применение препарата Бараклюд при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данных о выведении энтекавира с грудным молоком нет. При применении препарата грудное вскармливание не рекомендуется.

Противопоказан к применению в I триместре беременности. Не рекомендуется применение во II и III триместрах беременности.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что пирензепин в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

При лечении аналогами нуклеозидов, в т.ч. энтекавиром, в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента.

Симптомы, которые могут указывать на развитие лактацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость.

Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. При появлении указанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактацидоза следует прекратить лечение препаратом.

Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в т.ч. энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в т.ч. фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.

Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ-инфекцией

Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ инфекции и не рекомендуется для подобного использования.

Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией

Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности, у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).

Ламивудин-резистентные пациенты

Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени.

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Общая информация для пациентов

Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и, поэтому, соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.

C осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, при которых увеличение ЧСС может быть нежелательным: мерцательная аритмия, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, ИБС, митральный стеноз, артериальная гипертензия, острое кровотечение; при тиреотоксикозе (возможно усиление тахикардии); повышенной температуре (может еще повышаться вследствие подавления активности потовых желез); при рефлюкс-эзофагите, грыже пищеводного отверстия диафрагмы, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом (снижение моторики пищевода и желудка и расслабление нижнего пищеводного сфинктера могут способствовать замедлению опорожнения желудка и усилению гастроэзофагеального рефлюкса через сфинктер с нарушенной функцией); при заболеваниях ЖКТ, сопровождающихся непроходимостью - ахалазия пищевода, стеноз привратника (возможно снижение моторики и тонуса, приводящее к непроходимости и задержке содержимого желудка), атония кишечника у больных пожилого возраста или ослабленных больных (возможно развитие непроходимости), паралитическая непроходимость кишечника; при повышении внутриглазного давления - закрытоугольная (мидриатический эффект, приводящий к повышению внутриглазного давления, может вызывать острый приступ) и открытоугольная глаукома (мидриатический эффект может вызывать некоторое повышение внутриглазного давления; может потребоваться коррекция терапии); при НЯК (в высоких дозах может угнетать перистальтику кишечника, повышая вероятность паралитической непроходимости кишечника, кроме того, возможно проявление или обострение токсического мегаколона); при сухости во рту (длительное применение может вызывать дальнейшее усиление выраженности ксеростомии); при печеночной недостаточности (снижение метаболизма) и почечной недостаточности (риск развития побочных эффектов вследствие замедления выведения); при хронических заболеваниях легких, особенно у детей младшего возраста и ослабленных больных (уменьшение бронхиальной секреции может приводить к сгущению секрета и образованию пробок в бронхах); при миастении (состояние может ухудшаться из-за ингибирования действия ацетилхолина); гипертрофии предстательной железы без обструкции мочевыводящих путей, задержке мочи или предрасположенности к ней или заболеваниях, сопровождающихся обструкцией мочевыводящих путей (в т.ч. шейки мочевого пузыря вследствие гипертрофии предстательной железы); при гестозе (возможно усиление артериальной гипертензии); повреждении мозга у детей, детском церебральном параличе, болезни Дауна (реакция на антихолинергические средства усиливается).

При гиперацидном состоянии с непрерывным типом секреции целесообразно комбинировать пирензепин с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов.

Следует избегать применения антацидных средств в течение 2-3 ч после приема пирензепина.

На фоне длительного применения пирензепина рекомендуется проводить регулярное измерение внутриглазного давления.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и препаратов, вызывающих нарушение функции почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих препаратов.

При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Взаимодействие энтекавира с другими препаратами, которые выводятся почками или влияют на функцию почек, не изучено. При одновременном назначении энтекавира с такими препаратами пациенту требуется тщательное медицинское наблюдение.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно усиление антихолинергических эффектов.

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками повышается риск возникновения тяжелого запора или задержки мочи.

При одновременном применении возможно уменьшение действия метоклопрамида на двигательную активность ЖКТ.

При одновременном применении повышается клиническая эффективность циметидина.

Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у пациентов. У здоровых добровольцев, получавших препарат в дозах до 20 мг/сут в течение до 14 дней или в однократных дозах до 40 мг, не было никаких неожиданных побочных реакций.

Лечение: при передозировке требуется тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента. При необходимости проводится стандартная поддерживающая терапия.

Симптомы: до настоящего времени нет данных о случаях передозировки у человека. Однако при приеме внутрь больших доз пирензепина возможно развитие следующих антихолинергических эффектов: приливы, сухость и гиперемия кожи; сухость во рту; мидриаз; бред; тахикардия; кишечная непроходимость; задержка мочи; судорожные подергивания мышц; хорея, атетоз.

Лечение: опыт лечения передозировки пирензепина ограничен. В случаях отравления большими дозами препарата, принятыми внутрь, лечение начинают с общих мероприятий (например, назначение активированного угля, промывание желудка). Гемодиализ, переливание крови, перитонеальный диализ и повторное назначение активированного угля не способствуют удалению пирензепина из организма. В случаях тяжелой интоксикации (с повышением температуры, бредом или выраженной тахикардией) может быть назначен физостигмин в небольшой дозе в/в. В случае развития острого приступа глаукомы следует использовать препараты, оказывающие м-холиномиметический эффект (пилокарпин в виде глазных капель) и немедленно обратиться за консультацией к специалисту.