Баралгин М и Бонадэ

• тяжелый острый или хронический болевой синдром при травмах и в послеоперационном периоде, при коликах, онкологических заболеваниях и других состояниях, при которых противопоказаны другие терапевтические методы лечения;
• лихорадка, устойчивая к другим методам лечения.

• контрацепция;
• лечение акне легкой и средней степени тяжести у женщин, нуждающихся в контрацепции, при неэффективности других методов лечения (местное лечение или применение системных антибиотиков).

В/в, в/м глубоко в мышцу.

Парентеральное введение препарата показано только при невозможности его приема внутрь. Перед введением рекомендуется согреть препарат до температуры тела.

Взрослые и подростки старше 15 лет: в качестве разовой дозы рекомендуется 1.0-2.0 мл (500-1000 мг) раствора метамизола (в/м или в/в). Максимальная разовая доза составляет 1000 мг (2 мл). Максимальная суточная доза - 2000 мг (4 мл), разделенная на 2-3 введения.

Детям в возрасте 3-11 месяцев (масса тела более 5 кг до 9 кг) препарат вводят только в/м в дозе 50-100 мг на 10 кг массы тела (0.1-0.2 мл раствора 500 мг/мл). Разовая доза может быть разделена на 2-3 введения.

Следующая таблица содержит рекомендуемые дозы препарата.

В/в введение должно осуществляться очень медленно (скорость введения не более 1 мл/мин) в положении пациента лежа, под контролем АД. При первых признаках развития анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо прекратить введение препарата.

Поскольку гипотензивные реакции являются дозозависимыми, парентеральное введение дозы 1000 мг метамизола должно проводиться с особой осторожностью.

При слишком быстром введении препарата может наблюдаться критическое падение АД и шок.

Особые группы пациентов

Пожилым пациентам необходимо применять меньшие дозы в связи с возможным снижением выведения метаболитов метамизола из организма.

Пациентам в тяжелом состоянии и при нарушении КК необходимо применять меньшие дозы в связи с возможным снижением выведения метаболитов метамизола из организма.

У пациентов с нарушением функции печени и почек скорость выведения препарата замедлена, поэтому необходимо избегать многократного применения препарата. Опыт длительного применения отсутствует. При краткосрочной терапии коррекция дозы не требуется.

Продолжительность терапии

При применении в качестве анальгезирующего средства продолжительность терапии 1-5 дней. При применении в качестве жаропонижающего средства - 1-3 дня.

Препарат Бонадэ принимают внутрь по 1 таб./сут, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды, в одно и то же время каждый день. Таблетки принимают в течение 21 дня без перерыва по схеме, указанной на блистере. Каждый блистер содержит 21 таблетку. Каждая таблетка промаркирована днем недели, в который она должна быть принята. В течение следующих 7 дней таблетки не принимают. В этот период должно начаться менструальноподобное кровотечение (кровотечение отмены). Обычно оно начинается спустя 2-3 дня после приема последней таблетки препарата Бонадэ .

После 7-дневного перерыва, на 8-й день, начинают прием таблеток из новой упаковки (если упаковка содержит 21 таблетку) или блистера (если упаковка содержит 63 таблетки), даже если кровотечение еще не прекратилось. Это означает, что женщина всегда будет начинать новую упаковку (блистер) в один и тот же день недели и, что каждый месяц кровотечение отмены наступит примерно в один и тот же день месяца.

Как начать прием препарата препарата Бонадэ

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце применение препарата Бонадэ следует начинать в 1-й день естественного менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Принимают таблетку, помеченную соответствующим днем недели. Например, если менструация начинается в пятницу, принимают таблетку, помеченную буквами, обозначающими пятницу. Затем, следует продолжать принимать таблетки в следующие дни в установленном порядке. Допустимо также начинать применение со 2-5 дня цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно применять барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение первых 7 дней применения таблеток из первой упаковки (блистера).

При переходе с других КОК, контрацептивного вагинального кольца или контрацептивного пластыря можно начать принимать препарат Бонадэ на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки КОК (т.е. без перерыва в приеме). Если предыдущая упаковка содержала также неактивные таблетки (без активного вещества), можно начинать применять препарат Бонадэ на следующий день после приема последней активной таблетки. Также можно начать применение позже, но ни в коем случае не позднее следующего дня, после обычного перерыва в применении (перерыв 7 дней для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке).

В случае использования контрацептивного пластыря или контрацептивного вагинального кольца прием препарата Бонадэ следует начать в день их удаления, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с пероральных контрацептивов, содержащих только гестаген ("мини-пили") можно прекратить прием "мини-пили" в любой день и начать применение препарата Бонадэ на следующий день, в то же самое время. В течение первых 7 дней применения таблеток необходимо также использовать дополнительно барьерный метод контрацепции.

При переходе с инъекционного контрацептива, имплантата или внутриматочных контрацептивов (внутриматочная спираль), высвобождающих гестаген, начинать применение препарата Бонадэ следует в тот день, когда должна быть сделана следующая инъекция или в день удаления имплантата или внутриматочного контрацептива. В течение первых 7 дней применения таблеток необходимо также использовать дополнительно барьерный метод контрацепции.

Сразу после родов врач может рекомендовать подождать до окончания первого нормального менструального цикла прежде, чем начинать применение препарата Бонадэ . Иногда, по рекомендации врача, можно начать применение препарата раньше.

После самопроизвольного выкидыша или аборта в I триместре беременности следует проконсультироваться с врачом. Обычно рекомендуется начать применение препарата немедленно.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме очередной таблетки менее 12 ч, контрацептивное действие препарата Бонадэ сохраняется. Пациентке следует принять таблетку, как только она вспомнит об этом. Следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше подряд таблеток пропущено, и чем ближе этот пропуск к началу приема или к концу приема, тем выше риск наступления беременности.

В связи с этим можно руководствоваться следующими правилами:

• если пропущена более чем 1 таблетка из упаковки (блистера), следует проконсультироваться с врачом;
• если пропущена 1 таблетка в первую неделю применения препарата, следует принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только пациентка вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принять в обычное время. Необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если половой акт был в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Следует немедленно проконсультироваться с врачом;
• если пропущена 1 таблетка во вторую неделю приема препарата, следует принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только пациентка вспомнит (даже, если это означает прием 2 таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принять в обычное время. Если женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, контрацептивное действие препарата Бонадэ сохраняется, и женщина не нуждается в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске 2 и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 дней;
• если пропущена 1 таблетка на третьей неделе приема препарата, но в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы, если женщина будет придерживаться любого из двух следующих вариантов:

1. Следует принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только пациентка вспомнит (даже если это означает прием 2 таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принять в обычное время. Следующую упаковку (блистер) необходимо начать сразу же после окончания приема таблеток из текущей упаковки (блистера), таким образом, не будет перерыва между упаковками (блистерами). Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки (блистера), но могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения в дни приема препарата.

2. Следует прекратить применение таблеток из текущей упаковки (блистера), сделать перерыв на 7 или менее дней (включая день пропуска таблетки) и затем начать прием таблеток из новой упаковки (блистера).

Отсутствие ожидаемого менструальноподобного кровотечения после перерыва в применении таблеток может означать, что женщина беременна. В этом случае женщине необходимо проконсультироваться с врачом прежде, чем она начнет применение таблеток из новой упаковки (блистера).

Руководствуясь этими правилами, женщина всегда может начать применение таблеток из следующей упаковки (блистера) в тот день недели, когда она обычно это делает.

В ситуациях, когда рекомендуется прекратить прием препарата Бонадэ , или когда его надежность может быть снижена, следует воздержаться от половых контактов или применять негормональные контрацептивные методы (например, презерватив или другие барьерные методы). Не следует применять ритмический или температурный методы. Эти методы могут быть ненадежны, т.к. прием КОК приводит к изменениям базальной температуры и цервикальной слизи.

Прекращение приема препарата

Можно прекратить принимать препарат Бонадэ в любое время. В случае прекращения применения в связи с желанием забеременеть, обычно рекомендуется дождаться первой нормальной менструации и только после этого попытаться забеременеть. С помощью данного метода легче установить дату родов.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае возникновения рвоты или диареи действующие вещества препарата Бонадэ могут не полностью всасываться. Если рвота продолжается 3-4 ч после приема контрацептивной таблетки, результат может быть таким же, как при пропуске приема таблетки. Следует поступать так, как рекомендовано в случае пропуска приема таблетки. В случае сильной диареи следует проконсультироваться у лечащего врача.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Можно отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, если начать принимать таблетки из следующей упаковки (если упаковка содержит 21 таблетку) или блистера (если упаковка содержит 63 таблетки) сразу после окончания текущей упаковки (блистера). Можно принимать таблетки так долго, как это необходимо, или до тех пор, пока таблетки в упаковке (блистере) не кончатся. Если необходимо, чтобы кровотечение отмены началось, следует перестать принимать таблетки. Во время применения таблеток препарата Бонадэ из новой упаковки (блистера) могут появиться обильные или мажущие кровянистые выделения. Применение таблеток из следующей упаковки (блистера) следует начать после обычного 7-дневного интервала.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Если женщина принимает таблетки, строго соблюдая все рекомендации, менструальноподобные кровотечения наступают примерно в одни и те же дни каждые 4 недели. Если необходимо изменить эти дни, следует сократить (но ни в коем случае не продлевать) следующий интервал без приема таблеток. Например, кровотечение начинается по пятницам, а необходимо, чтобы оно начиналось по вторникам (на 3 дня раньше), тогда следует начать применение таблеток из новой упаковки (блистера) на 3 дня раньше, чем обычно. Если интервал без приема таблеток будет слишком коротким, кровотечение может совсем не наступить в данный интервал. Однако во время применения таблеток из новой упаковки (блистера) могут появиться обильные или мажущие кровянистые выделения.

Особые группы пациентов

Детям и подросткам препарат Бонадэ показан только после наступления менархе.

Пациенты пожилого возраста: препарат Бонадэ не показан после наступления менопаузы.

Препарат противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму.

Препарат Бонадэ специально не изучался у женщин с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения режима дозирования у таких пациентов.

• повышенная чувствительность к метамизолу натрия и другим вспомогательным веществам, а также другим пиразолонам (феназон, пропифеназон, изопропиламинофеназон) или к пиразолидинам (фенилбутазон, оксифенбутазон), включая, например, указания в анамнезе на развитие агранулоцитоза при применении одного из этих препаратов;
• нарушения костномозгового кроветворения (например, после лечения цитостатическими препаратами) или заболевания гемопоэтической системы;
• указания в анамнезе на развитие бронхоспазма или других анафилактических реакций (например, крапивницу, ринит, ангионевротический отек) при применении анальгезирующих препаратов, таких как салицилаты, парацетамол, диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен;
• острая интермиттирующая печеночная порфирия (риск развития обострений порфирии);
• артериальная гипотензия, нестабильность гемодинамики;
• врожденная недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолиза);
• I и III триместры беременности;
• период грудного вскармливания;
• дети в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг (отсутствуют достаточные научные данные о применении препарата у данной группы детей);
• дети в возрасте от 3 до 12 месяцев (только для в/в введения).

С осторожностью

• при снижении ОЦК, начинающейся сердечной недостаточности, высокой лихорадке (повышенный риск резкого снижения АД);
• при заболеваниях, при которых значительное снижение АД может представлять повышенную опасность (пациенты с тяжелой ИБС и выраженным стенозом артерий головного мозга);
• при алкоголизме;
• при повышенном риске развития тяжелых анафилактических/анафилактоидных реакций у пациентов с:
  • бронхиальной астмой, особенно в сочетании с сопутствующим полипозным риносинуситом;
  • хронической крапивницей и другими видами атопии (аллергические заболевания, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации - поллинозы, аллергический ринит и т.п.);
  • непереносимостью алкоголя (реакция даже на незначительные количества определенных алкогольных напитков, с такими симптомами как зуд, слезотечение и выраженное покраснение лица);
  • непереносимостью красителей (например, тартразина) или консервантов (например, бензоатов).

• при выраженных нарушениях функции печени и почек (рекомендуется применение низких доз в связи с возможностью замедления выведения метамизола натрия);
• II триместр беременности.

Препарат Бонадэ противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какое-либо из этих состояний развивается впервые на фоне его применения, препарат следует немедленно отменить:

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторные ишемические атаки в настоящее время и в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца, тяжелая дислипопротеинемия; неконтролируемая артериальная гипертензия, серьезное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, оперативные вмешательства на нижних конечностях и органах малого таза, нейрохирургические вмешательства, курение в возрасте старше 35 лет;
• врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С (включая фактор 5 Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам, (антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт));
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей печеночных ферментов), в т.ч. синдромы Ротора и Дубина-Джонсона;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Бонадэ ;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• обширная травма.

Препарат Бонадэ не предназначен для применения у мужчин.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение; ожирение (ИМТ менее 30 кг/м²); дислипопротеинемия, артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные пороки клапанного аппарата сердца; наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет; онкологические заболевания, СКВ; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего применения половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• послеродовой период.

Побочные эффекты были классифицированы соответственно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным невозможно оценить частоту развития побочных эффектов).

Со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (аллергический острый коронарный синдром).

Со стороны иммунной системы: редко - метамизол натрия может вызывать анафилактические или анафилактоидные реакции, которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу. В случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо немедленно прекратить введение препарата, провести мероприятия по оказанию пациентам неотложной медицинской помощи, провести развернутый клинический анализ крови (см. раздел "Особые указания").

Эти реакции могут возникать даже в случае, если ранее препарат применялся неоднократно без каких-либо осложнений.

Такие лекарственные реакции могут развиться во время инъекции метамизола натрия или через несколько часов после его введения, однако обычно они наблюдаются в течение первого часа после введения препарата.

Обычно более легкие анафилактические или анафилактоидные реакции проявляются в виде кожных симптомов и симптомов со стороны слизистых оболочек (таких как зуд, жжение, гиперемия, крапивница, отеки), одышки и реже в виде жалоб со стороны ЖКТ.

Более легкие реакции могут прогрессировать до тяжелых форм с развитием генерализованной крапивницы, тяжелого ангионевротического отека (особенно с вовлечением гортани), тяжелого бронхоспазма, нарушений ритма сердца, резкого снижения АД (которому иногда предшествует повышение АД) и развитием гемодинамического шока.

Очень редко - у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе), реакции непереносимости обычно проявляются в виде приступов бронхиальной астмы.

Частота неизвестна - анафилактический шок.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кроме проявлений анафилактических/анафилактоидных реакций на коже и слизистых оболочках, перечисленных выше, нечасто может возникать фиксированная лекарственная сыпь; редко - кожная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения; очень редко - агранулоцитоз (включая случаи с летальном исходом), тромбоцитопения; частота неизвестна - апластическая анемия, панцитопения, включая случаи с летальным исходом.

Эти реакции являются иммунологическими по своей природе. Они могут возникать даже в случае, если ранее препарат применялся неоднократно без каких-либо осложнений.

Типичными симптомами агранулоцитоза являются воспалительные поражения слизистых оболочек (полости рта и глотки, аноректальной области и половых органов), боль в горле, лихорадка (включая неожиданную устойчивую лихорадку неясной этиологии или рецидивирующую лихорадку). Следует учитывать, что если пациент получает антибиотикотерапию, то типичные проявления агранулоцитоза могут быть минимально выраженными. СОЭ значительно увеличивается, в то время как увеличение лимфоузлов является слабовыраженным или отсутствует.

Типичными симптомами тромбоцитопении являются повышенная склонность к кровотечению и возникновение петехий на коже и слизистых оболочках.

В случае развития вышеперечисленных нарушений со стороны крови и лимфатической системы необходимо прекратить применение препарата и провести развернутый клинический анализ крови (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: нечасто - во время или после введения препарата возможно развитие изолированных транзиторных гипотонических реакций (возможно фармакологически обусловленное и не сопровождающееся другими проявлениями анафилактических/анафилактоидных реакций); в редких случаях - резкое снижение АД. Быстрое в/в введение препарата увеличивает риск развития подобных гипотензивных реакций.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - в месте инъекции возможна болезненность и местные реакции (гиперемия); очень редко - флебит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - окрашивание мочи в красный цвет вследствие присутствия в моче метаболита - рубазоновой кислоты; очень редко - возможно острое ухудшение функции почек (острая почечная недостаточность), особенно у пациентов с заболеваниями почек, в некоторых случаях с олигурией, анурией или протеинурией; в единичных случаях может развиться острый интерстициальный нефрит.

Со стороны ЖКТ: сообщалось о случаях развития желудочно-кишечного кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - может развиваться лекарственное поражение печени, включая острый гепатит, желтуху, повышение активности печеночных трансаминаз.

При применении препарата Бонадэ могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения.

На фоне применения препарата Бонадэ могут наблюдаться и другие нежелательные эффекты, хотя их появление не обязательно у всех пациенток.

Побочные эффекты, выявленные в ходе применения действующих веществ препарата Бонадэ , приведены с распределением по частоте развития и по системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития нежелательных реакций).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вагинит, вульвовагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции; редко - сальпингоофорит (аднексит), инфекции мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, герпетическое поражение полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кисты яичника; редко - кисты придатков матки, миома матки, липома молочной железы, кисты молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - вирилизм.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - анорексия.

Нарушения психики: нечасто - подавленное настроение; редко - психические расстройства, депрессия, бессонница, нарушения сна, агрессия; частота неизвестна - снижение либидо, повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, мигрень; редко - ишемический инсульт, цереброваскулярные расстройства, дистония.

Со стороны органа зрения: редко - сухость слизистой оболочки глаз, раздражение слизистой оболочки глаз, осциллопсия; частота неизвестна - непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах, вертиго, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение/понижение АД; редко - сердечно-сосудистые расстройства, тахикардия, венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, тромбофлебит, повышение диастолического давления, ортостатическая циркуляторная дистония, "приливы" крови к коже с чувством жара, варикозное расширение вен, заболевания вен, боль по ходу вен.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, гипервентиляция.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, дискомфорт, вздутие, тошнота, рвота, диарея; редко - гастрит, энтерит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сыпь, включая макулярную сыпь, зуд (в т.ч. генерализованный зуд); редко - аллергический дерматит, атопический дерматит, нейродермит, экзема, псориаз, усиленное потоотделение, хлоазма, гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, кожная реакция - целлюлит, сосудистые "звездочки"; частота неизвестна - крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боли в спине, ощущение дискомфорта со стороны опорно-двигательного аппарата, миалгия, боли в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в молочных железах, ощущение дискомфорта; нечасто - изменение продолжительности и объема менструальноподобных кровотечений, включая обильное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобные кровянистые выделения и отсутствие менструальноподобных кровянистых выделений, ациклические кровотечения, в т.ч. кровотечения из влагалища и метроррагия, увеличение размеров молочных желез, нагрубание и чувство распирания в молочной железе, отек молочной железы, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, выделения из влагалища, боли в области малого таза; редко - дисплазия эпителия шейки матки, диспареуния, галакторея; частота неизвестна - выделения из молочных желез.

Общие расстройства и нарушения: нечасто - утомляемость, астения, плохое самочувствие, изменения массы тела (увеличение, снижение и колебания массы тела); редко - боли в груди, периферические отеки, гриппоподобные явления, повышение температуры тела, раздражительность; частота неизвестна - задержка жидкости.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Бонадэ ):

• венозные тромбоэмболические нарушения;
• артериальные тромбоэмболические нарушения;
• инсульт;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• нарушение функциональных показателей печени;
• хлоазма;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека;
• наступление или ухудшение состояний, для которых связь с применением КОК (к которым относится препарат Бонадэ ) не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время предшествующей беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки;
• нарушение зрения;
• головокружение;
• панкреатит;
• холецистит;
• частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Бонадэ ), повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена.

Вследствие взаимодействия других препаратов (индукторов микросомальных ферментов) с КОК могут возникать "прорывные" кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта.

При возникновении нежелательных эффектов, не указанных в инструкции, женщине следует сообщить об этом врачу.

Анальгезирующее ненаркотическое средство группы пиразолонов, обладающий обезболивающим, жаропонижающим и спазмолитическим действием. Его механизм действия окончательно не установлен.

Имеющиеся данные позволяют полагать, что метамизол и его основной метаболит (4N-метиламиноантипирин [4-МАА]) обладают центральным и периферическим механизмом действия. В дозах, превышающих терапевтические, может достигаться противовоспалительный эффект, возможно за счет подавления синтеза простагландинов.

Низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат. Действие препарата Бонадэ основано на совместном действии различных факторов, наиболее важным из которых является подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки.

Гестагенный компонент препарата Бонадэ , диеногест, является производным нортестостерона и обладает антиандрогенным действием. Диеногест также оказывает благоприятное действие на липидный профиль, повышая содержание ЛПВП.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы (КОК), цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения.

Всасывание

После приема внутрь метамизол натрия под действием желудочного сока быстро гидролизуется до своего основного метаболита (4-МАА), который хорошо всасывается. Метамизол натрия почти полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность 4-МАА составляет 85-93%. Среднее значение времени достижения C_max - 1.2-2 ч.

Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на фармакокинетику метамизола натрия.

Распределение

Связывание 4-МАА с белками плазмы крови составляет 58%. Другие метаболиты метамизола связываются с белками плазмы крови в следующей степени: 4-аминоантипирин - 48%, 4-формиламиноантипирин - 18% и 4-ацетиламиноантипирин - 14%.

Метамизол проникает через плацентарный барьер. Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко кормящих матерей.

Метаболизм

Основной метаболит метамизола, 4-МАА, подвергается дальнейшему метаболизму в печени путем окисления, деметилирования и последующего ацетилирования. Другими основными метаболитами метамизола являются 4-аминоантипирин (4-АА), 4-формиламиноантипирин (4-ФАА) и 4-ацетиламиноантипирин (4-АцАА). Исследование свойств четырех основных метаболитов метамизола показало, что жаропонижающее, анальгезирующее и противовоспалительное действие препарата могут быть обусловлены метаболитами 4-МАА и 4-АА.

Выведение

У здоровых мужчин более 90% дозы препарата, принятой внутрь, выводится с мочой в течение 7 дней. T_1/2 метамизола, меченного радиоизотопом, составляет около 10 ч.

Для 4-МАА значения терминального T_1/2 при разных путях введения колеблются в пределах от 2.5±0.06 до 3.2±0.8 ч, а для других метаболитов T_1/2 составляет от 3.7 до 11.2 ч.

Линейность/нелинейность

Для всех метаболитов метамизола характерна нелинейная фармакокинетика. Клиническая значимость данного факта не установлена. При коротком курсе лечения накопление метаболитов имеет минимальное значение.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста T_1/2 4-МАА был существенно продолжительнее, а клиренс 4-МАА - существенно ниже, чем у лиц молодого возраста.

Пациенты детского возраста. Выведение метаболитов у детей происходит значительно быстрее, чем у взрослых.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 4-МАА и 4-ФАА увеличивается примерно в 3 раза. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени следует избегать применения препарата в высоких дозах.

Нарушения функции почек. При нарушениях функции почек снижается скорость выведения некоторых метаболитов (4-АцАА, 4-ФАА). Поэтому пациентам с нарушениями функции почек следует избегать применения препарата в высоких дозах.

Диеногест

Всасывание

После приема внутрь диеногест быстро и почти полностью всасывается. C_max в плазме крови (51 нг/мл) достигается через 2.4±1.4 ч после приема препарата. Биодоступность в комбинации с этинилэстрадиолом - около 96%.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином (90%) и не связывается со специфическими транспортными белками - глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Какое-либо влияние на процессы физиологического транспорта эндогенных стероидов маловероятно. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение концентрации ГСПГ не оказывает влияния на связывание диеногеста с сывороточными белками.

Равновесная концентрация. На фармакокинетику диеногеста концентрация ГСПГ не влияет. После приема ежедневной дозы концентрация препарата в плазме крови увеличивается приблизительно в 1-5 раз, а C_ss достигается примерно через 4 дня.

Метаболизм

Диеногест метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, но также и путем гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Общий клиренс после однократного приема составляет 3.6 л/ч.

Т_1/2 диеногеста составляет 8.5-10.8 ч. Незначительное количество диеногеста выводится почками в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками и с желчью в соотношении 3:1. Т_1/2 метаболитов составляет 14.4 ч.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови (67 нг/мл) достигается в течение 1.5-4 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего средняя биодоступность при пероральном применении составляет 44%.

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (98%), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Зафиксированный V_d этинилэстрадиола составляет 2.8-8.6 л/кг.

Равновесная концентрация. C_ss достигается во время второй половины лечебного цикла, когда уровни лекарственного препарата в сыворотке становятся в 2 раза больше по сравнению с отдельной дозой.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование, с последующим конъюгированием с глюкуроновой и/или серной кислотами.

Выведение

Величина метаболического клиренса из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг. Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается, причем снижение носит двухфазный характер: первая фраза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч.

В неизмененном виде не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и печенью в соотношении 4:6, с Т_1/2 около 24 ч.

Беременность

Данные о негативном влиянии метамизола на плод отсутствуют: у крыс и кроликов метамизол не оказывал тератогенного действия, а токсическое действие на плод наблюдалось только при высоких дозах, токсичных для организма матери. Тем не менее, клинических данных о применении препарата Баралгин М во время беременности недостаточно.

Метамизол проникает через плацентарный барьер.

В I триместре беременности применение препарата Баралгин М противопоказано. Во II триместре беременности лечение препаратом должно осуществляться по строгим медицинским показаниям, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение препарата в III триместре беременности также противопоказано. Это обусловлено тем, что, хотя метамизол и является слабым ингибитором синтеза простагландинов, невозможно полностью исключить возможность преждевременного закрытия артериального (боталлова) протока и осложнений в перинатальном периоде, связанных с нарушением агрегационной способности тромбоцитов матери и новорожденного.

Период грудного вскармливания

Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко. Не допускается грудное вскармливание во время лечения препаратом Баралгин М и в течение 48 ч после последнего приема препарата.

Препарат Бонадэ нельзя применять при беременности. Если беременность выявляется во время применения препарата Бонадэ , его следует сразу же отменить и обратиться к врачу. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или при приеме половых гормонов по неосторожности в ранние сроки беременности.

Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому их использование не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания.

Противопоказания: дети в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг (отсутствует достаточные научные данные о применении препарата у данной группы детей); дети в возрасте от 3 до 12 месяцев (только для в/в введения).

При лечении пациентов, получающих цитостатические средства, и детей до 5 лет лечение метамизолом натрия должно проводиться только под наблюдением врача.

Анафилактические/анафилактоидные реакции

При выборе способа введения препарата следует учитывать, что парентеральное применение связано с более высоким риском возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций.

Повышенный риск развития анафилактических/анафилактоидных реакций на метамизол натрия обусловливают следующие состояния:

• синдром бронхиальной астмы, индуцированный приемом анальгетиков;
• непереносимость анальгетиков по типу крапивницы или ангионевротического отека;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• хроническая крапивница;
• непереносимость алкоголя (повышенная чувствительность к алкоголю), на фоне которой, даже при приеме незначительного количества некоторых алкогольных напитков, у пациентов возникают чихание, слезотечение и выраженное покраснение лица. Непереносимость алкоголя может свидетельствовать о ранее неустановленном синдроме бронхиальной астмы, связанной с анальгетиками (аспириновой астмы);
• непереносимость или повышенная чувствительность к красителям (например, к тартразину) или к консервантам (например, к бензоатам);
• анафилактические или другие иммунологические реакции на другие пиразолоны, пиразолидины и прочие ненаркотические анальгетики (см. раздел "Противопоказания") в анамнезе.

Перед применением препарата Баралгин М необходимо провести тщательный опрос пациента. В случае выяснения, что пациент относится к группе особого риска развития анафилактоидных реакций, препарат следует назначать только после тщательной оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. В случае принятия решения о применении препарата Баралгин М у таких пациентов потребуется строгий медицинский контроль их состояния, и необходимо иметь средства для оказания им немедленной неотложной помощи в случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций.

У предрасположенных пациентов может возникать анафилактический шок, поэтому пациентам с бронхиальной астмой или атопией метамизол натрия следует назначать с осторожностью.

Тяжелые кожные реакции

На фоне применения метамизола натрия были описаны угрожающие жизни кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении симптомов или признаков ССД или ТЭН (таких как прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек) лечение метамизолом натрия следует немедленно прекратить. Запрещается когда-либо вновь повторять лечение препаратом.

Пациенты должны быть информированы о субъективных и объективных симптомах данных заболеваний. У них следует тщательно контролировать кожные реакции, особенно в течение первых недель лечения.

Агранулоцитоз

Агранулоцитоз, развивающийся на фоне лечения метамизолом, имеет иммуноаллергическое происхождение и продолжается, по меньшей мере, одну неделю. Подобные реакции возникают очень редко, могут быть тяжелыми, жизнеугрожающими и даже с летальным исходом. Эти реакции не являются дозозависимыми и могут возникнуть в любой момент во время лечения.

Все пациенты должны быть проинструктированы прекратить применение препарата и немедленно проконсультироваться с лечащим врачом при появлении следующих субъективных или объективных симптомов, возможно связанных с нейтропенией: лихорадка, озноб, боль в горле, язвы в полости рта. В случае развития нейтропении (количество нейтрофилов <1500 в мм³) необходимо немедленно прекратить лечение, срочно выполнить развернутый клинический анализ крови и продолжать контроль состава крови до возвращения количества форменных элементов к нормальным значениям.

Панцитопения

В случае развития панцитопении лечение следует немедленно прекратить, необходимо контролировать показатели развернутого клинического анализа крови вплоть до их нормализации.

Все пациенты должны быть проинструктированы немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении во время лечения метамизолом субъективных или объективных симптомов, позволяющих предположить патологические изменения крови (например, общее недомогание, инфекция, стойкая лихорадка, образование гематом, кровотечения, бледность).

Изолированные гипотензивные реакции

Введение метамизола натрия может вызывать изолированные гипотензивные реакции. Данные реакции, возможно, зависят от дозы препарата и чаще возникают после парентерального введения. Во избежание развития тяжелых гипотензивных реакций необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• в/в введение препарата следует осуществлять медленно;
• пациентам с имеющейся гипотензией, снижением ОЦК, дегидратацией, нестабильностью гемодинамики или с начальной стадией недостаточности кровообращения требуется предварительная нормализация гемодинамики;
• при лечении пациентов с высокой температурой тела следует соблюдать осторожность.

У таких пациентов необходимо с особой внимательностью оценивать наличие показаний к применению метамизола, а в случае введения препарата Баралгин М в подобных обстоятельствах, необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение. Для снижения риска развития гипотензивной реакции могут потребоваться профилактические меры (стабилизация гемодинамики).

У пациентов, которым необходимо избегать снижения АД, таких как пациенты с тяжелой ИБС или стенозами сосудов, обеспечивающих кровоснабжение головного мозга, применение препарата Баралгин М допускается только при тщательном контроле гемодинамических параметров.

Острая боль в животе

Недопустимо использование препарата Баралгин М для снятия острых болей в животе (до выяснения их причины).

Нарушение функции печени и почек

У пациентов с нарушением функции печени или почек препарат Баралгин М следует применять только после консультации врача, поскольку у этих пациентов снижена скорость выведения препарата.

Лекарственное поражение печени

У пациентов, получавших метамизол, были описаны случаи острого гепатита, преимущественно гепатоцеллюлярного характера, который начинался по прошествии нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения. Признаки и симптомы включали повышение активности ферментов печени в сыворотке крови с желтухой или без нее, часто на фоне возникновения других реакций гиперчувствительности к лекарственным препаратам (например, кожной сыпи, дискразии крови (патологические изменения крови), лихорадки и эозинофилии), или сопровождались признаками аутоиммунного гепатита. Большинство пациентов выздоровели после прекращения лечения метамизолом; тем не менее, в отдельных случаях сообщали о прогрессировании острой печеночной недостаточности, в результате которой потребовалась трансплантация печени.

Механизм метамизол-индуцированного поражения печени не совсем ясен, но имеющиеся данные указывают на его иммуноаллергическую природу.

Пациентов следует проинструктировать о том, что им необходимо обратиться к лечащему врачу в случае появления симптомов, указывающих на поражение печени. У таких пациентов следует прекратить применение метамизола и оценить функцию печени.

Не следует возобновлять применение препарата у пациентов с наличием в анамнезе поражения печени в период лечения метамизолом, если при этом не выявили других причин поражения печени.

Влияние на результаты лабораторных исследований

У пациентов, получавших лечение метамизолом, было зафиксировано изменение результатов лабораторных тестов, проводимых с использованием реакции Триндера и подобных реакций (например, анализ концентрации креатинина, триглицеридов, холестерина ЛПВП и мочевой кислоты в сыворотке крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о том, что препарат, применяемый в рекомендованных дозах, оказывает нежелательное влияние на способность к концентрации и на скорость реакций. Однако при терапии препаратом в высоких дозах, следует принимать во внимание возможность нарушения способности к концентрации и снижения скорости реакции, что может представлять риск в ситуациях, где данные способности особенно важны (например, управление автомобилем или движущимся механизмом), особенно при сопутствующем употреблении алкоголя.

При наличии любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от терапии и обсудить ее с женщиной до того как она решит начать прием препарата. В случае усиления симптомов имеющегося заболевания, обострения болезни или появления первых признаков этих состояний или факторов риска при применении данного препарата, необходимо проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Тромбоз

Риск тромбоза глубоких вен у женщин, принимающих КОК, выше, чем у тех, которые их не принимают, но не так высок, как при беременности.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии взаимосвязи между применением КПК и повышенным риском возникновения тромбозов и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и легочной эмболии при приеме КОК. Данные осложнения встречаются редко.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год применения таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 месяцев. Повышенный риск существует при первоначальном использовании КОК или при возобновлении использования одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

В очень редких случаях венозная или артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

ВТЭ, проявляющаяся в виде тромбоза глубоких вен и/или эмболии легочной артерии, может возникнуть при использовании любого КОК.

Крайне редко при использовании КОК возникает тромбоз в других кровеносных сосудах, например, венах и артериях печени, брыжейки, почек, мозга или сетчатки.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ): односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно - как признаки других более или менее тяжелых событий (например, инфекция дыхательных путей).

В случае возникновения у женщин, принимающих КОК, симптомов, перечисленных выше, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Риск ВТЭ повышается:

• с возрастом;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они
  хотят принимать препарат Бонадэ ;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев венозной тромбоэмболии в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом;
• при длительной иммобилизации, серьезной хирургической операции, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В этих ситуациях необходимо прекратить применение (в случае плановой операции не менее, чем за
  4 недели), и не возобновлять его до истечения двух недель после полного восстановления двигательной активности. Если
  применение препарата Бонадэ не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос об антитромботической терапии;
• во время авиаперелета длительностью более 4 ч;
• при ожирении (ИМТ более 30 кг/м²).

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения повышается:

• с возрастом;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Бонадэ ;
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанного аппарата сердца;
• при мерцательной аритмии;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев артериального тромбоза в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (а именно, болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести приступов мигрени во время применения препарата Бонадэ (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) является причиной для немедленной отмены препарата.

В отношении потенциальной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ единого мнения нет.

Опухоли

Наиважнейшим фактором риска возникновения рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что длительное применение КОК может внести свой вклад в повышение данного риска. Однако до сих пор продолжается дискуссия о том, насколько этот результат зависит от других факторов, таких как скрининговые исследования шейки матки и более свободное сексуальное поведение и отказ от барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ результатов 54 эпидемиологических исследований говорит о несколько повышенном относительном риске выявления рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Учитывая тот факт, что рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет, увеличение количества диагностируемого рака молочной железы у женщин, принимающих или ранее принимавших КОК, мало по сравнению с общим риском рака молочной железы. Данные исследования не подтверждают наличие причинно-следственной связи. Причиной наблюдаемого повышения числа случаев выявления рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, может быть более ранняя диагностика, биологическое действие препаратов или сочетание этих факторов. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, принимающих или ранее принимавших КОК, обычно представляет собой менее клинически запущенный рак, чем у пациенток, которые никогда их не применяли.

Были диагностированы отдельные случаи доброкачественных опухолей печени и, значительно реже, злокачественных опухолей печени у женщин, принимающих КОК. В редких случаях такие опухоли становились причиной угрожающего жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения сильной боли в верхней части брюшной полости, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Другие состояния

У женщин, страдающих гипертриглицеридемией или имеющих указание на это заболевание в семейном анамнезе, может быть повышен риск возникновения панкреатита при применении КОК.

Несмотря на то, что у многих женщин, принимающих КОК, отмечалось небольшое повышение АД, клинически значимое повышение встречается редко. Однако если развивается клинически значимое повышение АД (выше 140/90 мм рт.ст.) во время приема КОК, прием препарата Бонадэ должен быть прекращен и начато лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии будет достигнуты нормальные значения АД.

Отмена КОК может быть неизбежна при острых и хронических нарушениях функции печени до тех пор, пока все показатели функции печени не придут в норму. Рецидивы холестатической желтухи, возникшей впервые во время беременности или во время предшествующего ей периода использования КОК, также требуют прекращения приема препарата.

Применение КОК (к которым относится препарат Бонадэ ) может вызвать появление или ухудшение состояний, для которых связь с применением этих препаратов не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес во время предшествующей беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, женщинам с сахарным диабетом, принимающим низкодозированные КОК, как правило, не требуется проведения коррекции дозы или режима дозирования гипогликемических препаратов. Тем не менее, такие женщины должны находиться под тщательным наблюдением.

Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с приемом КОК.

Иногда может появляться хлоазма (гиперпигментация кожи лица), особенно если она наблюдалась при беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме во время применения КПК следует избегать прямых солнечных лучей и воздействия других УФ-излучений.

Исчезновение симптомов угревой сыпи (акне) обычно отмечается через 3-4 месяца терапии.

Женщины должны быть предупреждены о том, что препарат Бонадэ не предохраняет их от ВИЧ инфекций и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может понизиться, например, в случае пропуска приема таблеток, в случае расстройств со стороны ЖКТ (рвота, диарея) или одновременного применения других лекарственных препаратов.

Нерегулярность цикла

Во время применения любых КОК могут появляться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или "прорывное" кровотечение), особенно в первые месяцы приема таблеток. Кровотечения обычно прекращаются по мере адаптации организма к препарату Бонадэ (обычно после 3 циклов приема таблеток). Если кровотечения продолжаются, и степень их тяжести возрастает, следует проконсультироваться со специалистом.

Отсутствие очередного кровотечения "отмены"

У некоторых женщин кровотечение "отмены" не возникает во время перерыва в приеме таблеток. Если препарат принимался в соответствии с инструкцией, возникновение беременности маловероятно. Однако если таблетки принимались нерегулярно, или кровотечение отмены не возникло два раза подряд, то до продолжения применения препарата необходимо исключить беременность.

Лабораторные исследования

Использование КОК может оказать влияние на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели эффективности работы печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию белков плазмы крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина, а также на липидный/липопротеиновый состав крови, показатели углеводного обмена и показатели свертывающей системы крови. Однако обычно отклонения остаются в пределах диапазона нормальных лабораторных значений.

Медицинский осмотр

Перед первым назначением или возобновлением приема препарата Бонадэ , необходимо собрать подробный анамнез и провести медицинский осмотр с учетом противопоказаний, особых указаний и мер предосторожности. Обследование необходимо регулярно повторять. Регулярное медицинское обследование также необходимо из-за наличия противопоказаний (например, транзиторные ишемические состояния и т.п.) или факторов риска (например, указание в семейном анамнезе на наличие венозного или артериального тромбоза), которые могут возникнуть впервые только во время применения КОК. Периодичность и характер таких обследований должны базироваться на утвержденных практических методиках, адаптированных к конкретной пациентке, но в общем случае они должны включать в себя, прежде всего, исключение беременности, определение показателей АД, состояния молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки, исключение нарушений со стороны системы свертывания крови.

В случае длительного применения препарата обследование необходимо проходить не реже 1 раза в 6 мес.

Женщине необходимо проконсультироваться с врачом как можно скорее:

• при каких-либо изменениях здоровья, особенно любых состояниях, перечисленных в инструкции по применению;
• при локальном уплотнении в молочной железе;
• при назначении других лекарственных препаратов;
• если ожидается длительная иммобилизация (например, наложение гипсовой повязки на нижнюю конечность), планируется госпитализация или операция (необходима консультация с врачом за 4-6 недель до нее);
• при возникновении необычно сильного маточного кровотечения;
• если женщина забыла принять таблетку в первую неделю приема упаковки (блистера) и имела половой акт за неделю до этого;
• если дважды подряд не было очередного кровотечения отмены или при подозрении на беременность (не следует начинать прием следующей упаковки (блистера) до консультации с врачом).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности необходимо соблюдать осторожность, т.к. во время приема препарата Бонадэ в редких случаях может возникать головокружение.

С другими ненаркотическими анальгезирующими средствами

Одновременное применение метамизола натрия с другими ненаркотическими анальгезирующими средствами может привести к взаимному усилению токсических эффектов.

С трициклическими антидепрессантами, пероральными контрацептивами, аллопуринолом

Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола натрия в печени и повышают его токсичность.

С барбитуратами, фенилбутазоном и другими индукторами микросомальных ферментов печени

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия.

С седативными средствами и транквилизаторами

Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия. При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина может развиться тяжелая гипотермия.

С лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы (пероральные гипогликемические средства, непрямые антикоагулянты, ГКС и индометацин)

Метамизол натрия, вытесняя из связи с белками плазмы пероральные гипогликемические средства, непрямые антикоагулянты, ГКС и индометацин, усиливает их действие.

С миелотоксичными лекарственными средствами

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявление гематотоксичности метамизола натрия.

С метотрексатом

Добавление метамизола натрия к лечению метотрексатом может усиливать гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать совместного применения этих лекарственных средств.

С тиамазолом и сарколизином

Тиамазол и сарколизин повышают риск развития лейкопении.

С кодеином, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов и пропранололом

Кодеин, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и пропранолол усиливают эффекты метамизола натрия.

С рентгеноконтрастными веществами, коллоидными кровезаменителями и пенициллином

Рентгеноконтрастные вещества, коллоидные кровезаменители и пенициллин не должны применяться во время лечения метамизолом натрия (повышенный риск развития анафилактических/анафилактоидных реакций).

С ацетилсалициловой кислотой

При совместном применении метамизол натрия может уменьшать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью при лечении пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции (профилактики тромбообразования).

С субстратами CYP2B6 и/или CYP3A4

Метамизол может индуцировать метаболизирующие ферменты, включая CYP2B6 и CYP3A4. Совместное применение метамизола с субстратами CYP2B6 и/или CYP3A4, такими как бупропион и эфавиренз, метадон, циклоспорин, такролимус или сертралин, может привести к снижению концентрации данных препаратов в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метамизола и субстратов CYP2B6 и/или CYP3A4; оценку клинического ответа и/или концентрации препарата в плазме крови следует сопровождать терапевтическим лекарственным мониторингом.

С вальпроатом

Метамизол может снижать концентрацию вальпроата в сыворотке крови при их совместном применении, что потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Врачам, назначающим препарат, следует контролировать клинический ответ (контроль приступов или контроль настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови.

Необходимо учитывать информацию по медицинскому применению сопутствующих препаратов с целью выявления потенциального лекарственного взаимодействия.

Влияние других лекарственных средств на препарат Бонадэ

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция ферментов может наблюдаться уже после нескольких дней лечения. Максимальная индукция ферментов печени обычно достигается в течение нескольких недель. После прекращения приема препарата индукция может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами коротким курсом в дополнение к препарату Бонадэ , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применение препаратов- индукторов продолжается дольше, чем цикл приема таблеток в упаковке препарата Бонадэ , следует начать прием таблеток из новой упаковки без перерыва в приеме таблеток.

Для женщин, получающих длительное лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Вещества, увеличивающие клиренс препарата Бонадэ (ослабляющие эффективность вследствие индукции ферментов печени)

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, невирапин и эфавиренз, а также возможно фелбамат, гризеофульвин, барбексаклон, топирамат, окскарбазепин, и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества, имеющие различное влияние на клиренс препарата Бонадэ

Лекарственные препараты, усиливающие моторику желудочно-кишечного тракта (например, метоклопрамид) могут снизить концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови.

Действующие вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника (например, аскорбиновая кислота и парацетамол) могут повысить концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови.

Одновременное применение аторвастатина увеличивает на 20% AUC этинилэстрадиола.

Препараты, подавляющие активность микросомальных ферментов печени, такие как противогрибковые средства производные имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови. При совместном применении комбинации диеногеста и этинилэстрадиола многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

При совместном применении препарата Бонадэ с ингибитором протеазы или с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции в течение всего времени применения этих препаратов и 7 дней после окончания терапии.

Влияние препарата Бонадэ на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

Комбинация диеногеста и этинилэстрадиола может оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств:

• подавлять активность микросомальных ферментов печени и, таким образом, повышать концентрацию в плазме крови таких препаратов, как бензодиазепины (например, диазепам), циклоспорин, теофиллин и ГКС (например, преднизолон);
• индуцировать глюкуронизацию в печени и, таким образом, снижать концентрацию в плазме крови таких препаратов, как клофибрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

На фоне приема препарата Бонадэ может возникнуть необходимость коррекции дозы гипогликемических лекарственных средств, т.к. препарат может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе.

Влияние на лабораторные тесты

Применение КОК может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, на концентрации транспортных белков в плазме крови, например, КСГ, фракции липопротеидов, параметры углеводного обмена и свертывающей системы крови. Обычно эти изменения остаются в пределах нормальных значений.

При передозировке возможно появление следующих симптомов: тошнота, рвота, боли в животе, снижение функции почек/острая почечная недостаточность с олигурией (например, вследствие развития интерстициального нефрита), более редко симптомы со стороны ЦНС (головокружение, сомноленция, кома, судороги) и резкое снижение АД (иногда прогрессирующее до шока), а также нарушения сердечного ритма (тахикардия). После введения очень высоких доз выведение через почки нетоксичного метаболита (рубазоновой кислоты) может вызывать красное окрашивание мочи.

Лечение: при недавнем приеме препарата могут быть предприняты меры первичной детоксикации, направленные на ограничение дальнейшего всасывания метамизола натрия (например, промывание желудка и применение активированного угля). Специфического антидота для метамизола натрия нет. Основной метаболит метамизола (4-N-метиламиноантипирин) выводится с помощью гемодиализа, гемофильтрации, гемоперфузии или фильтрации плазмы. При развитии судорожного синдрома - в/в введение диазепама и быстродействующих барбитуратов.

Сведений о серьезных побочных эффектах при передозировке не зарегистрировано.

Симптомы: могут появиться тошнота, рвота и небольшие вагинальные кровотечения или "мажущие" кровянистые выделения.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.