Баралгин М и Лерканидипин-СЗ

• тяжелый острый или хронический болевой синдром при травмах и в послеоперационном периоде, при коликах, онкологических заболеваниях и других состояниях, при которых противопоказаны другие терапевтические методы лечения;
• лихорадка, устойчивая к другим методам лечения.

• артериальная гипертензия у взрослых старше 18 лет.

В/в, в/м глубоко в мышцу.

Парентеральное введение препарата показано только при невозможности его приема внутрь. Перед введением рекомендуется согреть препарат до температуры тела.

Взрослые и подростки старше 15 лет: в качестве разовой дозы рекомендуется 1.0-2.0 мл (500-1000 мг) раствора метамизола (в/м или в/в). Максимальная разовая доза составляет 1000 мг (2 мл). Максимальная суточная доза - 2000 мг (4 мл), разделенная на 2-3 введения.

Детям в возрасте 3-11 месяцев (масса тела более 5 кг до 9 кг) препарат вводят только в/м в дозе 50-100 мг на 10 кг массы тела (0.1-0.2 мл раствора 500 мг/мл). Разовая доза может быть разделена на 2-3 введения.

Следующая таблица содержит рекомендуемые дозы препарата.

В/в введение должно осуществляться очень медленно (скорость введения не более 1 мл/мин) в положении пациента лежа, под контролем АД. При первых признаках развития анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо прекратить введение препарата.

Поскольку гипотензивные реакции являются дозозависимыми, парентеральное введение дозы 1000 мг метамизола должно проводиться с особой осторожностью.

При слишком быстром введении препарата может наблюдаться критическое падение АД и шок.

Особые группы пациентов

Пожилым пациентам необходимо применять меньшие дозы в связи с возможным снижением выведения метаболитов метамизола из организма.

Пациентам в тяжелом состоянии и при нарушении КК необходимо применять меньшие дозы в связи с возможным снижением выведения метаболитов метамизола из организма.

У пациентов с нарушением функции печени и почек скорость выведения препарата замедлена, поэтому необходимо избегать многократного применения препарата. Опыт длительного применения отсутствует. При краткосрочной терапии коррекция дозы не требуется.

Продолжительность терапии

При применении в качестве анальгезирующего средства продолжительность терапии 1-5 дней. При применении в качестве жаропонижающего средства - 1-3 дня.

Внутрь.

Препарат Лерканидипин-СЗ назначают по 10 мг 1 раз/сут утром, не менее чем за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Доза может быть увеличена до 20 мг (в случае, если при приеме 10 мг не достигается ожидаемый эффект). Терапевтическая доза подбирается постепенно, увеличение дозы до 20 мг осуществляется через 2 недели после начала приема препарата.

Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с увеличением дозы более 20 мг/сут, в то же время повышается риск возникновения побочных эффектов.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, однако при приеме препарата необходим постоянный контроль состояния пациентов.

При почечной или печеночной недостаточности легкой или средней тяжести, как правило, коррекции дозы не требуется, начальная доза - 10 мг, увеличение дозы до 20 мг/сут следует проводить с осторожностью. В случае, если антигипертензивный эффект будет слишком сильно выражен, следует снизить дозу.

Если пациент забыл принять таблетку, следует пропустить этот прием, а затем продолжить принимать препарат согласно рекомендациям врача. Не принимать двойную дозу для компенсации пропущенной.

Пациент не должен прекращать прием препарата самостоятельно без консультации с врачом.

• повышенная чувствительность к метамизолу натрия и другим вспомогательным веществам, а также другим пиразолонам (феназон, пропифеназон, изопропиламинофеназон) или к пиразолидинам (фенилбутазон, оксифенбутазон), включая, например, указания в анамнезе на развитие агранулоцитоза при применении одного из этих препаратов;
• нарушения костномозгового кроветворения (например, после лечения цитостатическими препаратами) или заболевания гемопоэтической системы;
• указания в анамнезе на развитие бронхоспазма или других анафилактических реакций (например, крапивницу, ринит, ангионевротический отек) при применении анальгезирующих препаратов, таких как салицилаты, парацетамол, диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен;
• острая интермиттирующая печеночная порфирия (риск развития обострений порфирии);
• артериальная гипотензия, нестабильность гемодинамики;
• врожденная недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолиза);
• I и III триместры беременности;
• период грудного вскармливания;
• дети в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг (отсутствуют достаточные научные данные о применении препарата у данной группы детей);
• дети в возрасте от 3 до 12 месяцев (только для в/в введения).

С осторожностью

• при снижении ОЦК, начинающейся сердечной недостаточности, высокой лихорадке (повышенный риск резкого снижения АД);
• при заболеваниях, при которых значительное снижение АД может представлять повышенную опасность (пациенты с тяжелой ИБС и выраженным стенозом артерий головного мозга);
• при алкоголизме;
• при повышенном риске развития тяжелых анафилактических/анафилактоидных реакций у пациентов с:
  • бронхиальной астмой, особенно в сочетании с сопутствующим полипозным риносинуситом;
  • хронической крапивницей и другими видами атопии (аллергические заболевания, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации - поллинозы, аллергический ринит и т.п.);
  • непереносимостью алкоголя (реакция даже на незначительные количества определенных алкогольных напитков, с такими симптомами как зуд, слезотечение и выраженное покраснение лица);
  • непереносимостью красителей (например, тартразина) или консервантов (например, бензоатов).

• при выраженных нарушениях функции печени и почек (рекомендуется применение низких доз в связи с возможностью замедления выведения метамизола натрия);
• II триместр беременности.

• повышенная чувствительность к лерканидипину, другим производным дигидропиридинового ряда или любому компоненту препарата;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелые заболевания печени;
• тяжелые заболевания почек или необходимость проведения диализа;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией;
• планируемая беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременный прием с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута.

С осторожностью

• почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин);
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• пожилой возраст;
• синдром слабости синусового узла (без кардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка сердца и ИБС;
• хроническая сердечная недостаточность;
• одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4, например, противосудорожными средствами (фенитоин, карбамазепин) и рифампицином;
• одновременное применение с бета-адреноблокаторами, дигоксином.

Побочные эффекты были классифицированы соответственно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным невозможно оценить частоту развития побочных эффектов).

Со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (аллергический острый коронарный синдром).

Со стороны иммунной системы: редко - метамизол натрия может вызывать анафилактические или анафилактоидные реакции, которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу. В случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо немедленно прекратить введение препарата, провести мероприятия по оказанию пациентам неотложной медицинской помощи, провести развернутый клинический анализ крови (см. раздел "Особые указания").

Эти реакции могут возникать даже в случае, если ранее препарат применялся неоднократно без каких-либо осложнений.

Такие лекарственные реакции могут развиться во время инъекции метамизола натрия или через несколько часов после его введения, однако обычно они наблюдаются в течение первого часа после введения препарата.

Обычно более легкие анафилактические или анафилактоидные реакции проявляются в виде кожных симптомов и симптомов со стороны слизистых оболочек (таких как зуд, жжение, гиперемия, крапивница, отеки), одышки и реже в виде жалоб со стороны ЖКТ.

Более легкие реакции могут прогрессировать до тяжелых форм с развитием генерализованной крапивницы, тяжелого ангионевротического отека (особенно с вовлечением гортани), тяжелого бронхоспазма, нарушений ритма сердца, резкого снижения АД (которому иногда предшествует повышение АД) и развитием гемодинамического шока.

Очень редко - у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе), реакции непереносимости обычно проявляются в виде приступов бронхиальной астмы.

Частота неизвестна - анафилактический шок.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кроме проявлений анафилактических/анафилактоидных реакций на коже и слизистых оболочках, перечисленных выше, нечасто может возникать фиксированная лекарственная сыпь; редко - кожная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения; очень редко - агранулоцитоз (включая случаи с летальном исходом), тромбоцитопения; частота неизвестна - апластическая анемия, панцитопения, включая случаи с летальным исходом.

Эти реакции являются иммунологическими по своей природе. Они могут возникать даже в случае, если ранее препарат применялся неоднократно без каких-либо осложнений.

Типичными симптомами агранулоцитоза являются воспалительные поражения слизистых оболочек (полости рта и глотки, аноректальной области и половых органов), боль в горле, лихорадка (включая неожиданную устойчивую лихорадку неясной этиологии или рецидивирующую лихорадку). Следует учитывать, что если пациент получает антибиотикотерапию, то типичные проявления агранулоцитоза могут быть минимально выраженными. СОЭ значительно увеличивается, в то время как увеличение лимфоузлов является слабовыраженным или отсутствует.

Типичными симптомами тромбоцитопении являются повышенная склонность к кровотечению и возникновение петехий на коже и слизистых оболочках.

В случае развития вышеперечисленных нарушений со стороны крови и лимфатической системы необходимо прекратить применение препарата и провести развернутый клинический анализ крови (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: нечасто - во время или после введения препарата возможно развитие изолированных транзиторных гипотонических реакций (возможно фармакологически обусловленное и не сопровождающееся другими проявлениями анафилактических/анафилактоидных реакций); в редких случаях - резкое снижение АД. Быстрое в/в введение препарата увеличивает риск развития подобных гипотензивных реакций.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - в месте инъекции возможна болезненность и местные реакции (гиперемия); очень редко - флебит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - окрашивание мочи в красный цвет вследствие присутствия в моче метаболита - рубазоновой кислоты; очень редко - возможно острое ухудшение функции почек (острая почечная недостаточность), особенно у пациентов с заболеваниями почек, в некоторых случаях с олигурией, анурией или протеинурией; в единичных случаях может развиться острый интерстициальный нефрит.

Со стороны ЖКТ: сообщалось о случаях развития желудочно-кишечного кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - может развиваться лекарственное поражение печени, включая острый гепатит, желтуху, повышение активности печеночных трансаминаз.

Нежелательные реакции, распределенных по системам органов и частоте возникновения (классификация ВОЗ): часто (от более 1/100 до менее 1/10), нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100), редко (от более 1/10000 до менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, возможны одышка, слабость, головокружение, дискомфорт или боли в области сердца, предобморочное состояние, тревога (признаки тахикардии), отеки рук и ног; частота неизвестна - холодный пот, одышка, чувство нехватки воздуха, аритмия, сжимающие боли в грудной клетке, неприятные ощущения в одной или обеих руках, плечах, шее, спине (признаки инфаркта миокарда), увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов у пациентов со стенокардией.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, усталость, слабость, быстрая утомляемость, нарушение концентрации внимания, затуманенное зрение, раздражительность, возможна потеря сознания (признаки артериальной гипотензии); редко - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота, диарея, боли в животе, диспепсия; очень редко - повышение активности печеночных ферментов (обратимое); частота неизвестна - дискомфорт в области живота, вздутие, изжога (диспепсия).

Со стороны обмена веществ: нечасто - обезвоживание и жажда.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - покраснение кожи, зуд, кожная сыпь, отечность кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - увеличение количества мочи до 3 л/сут, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны иммунной системы: редко симптомы реакции повышенной чувствительности - затрудненное дыхание, повышение температуры тела, гриппоподобные симптомы, судороги; частота неизвестна - быстрая тяжелая аллергическая реакция (отек лица, губ, языка или горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания - признаки ангионевротического отека).

Общие реакции: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость; очень редко - гиперплазия десен.

Анальгезирующее ненаркотическое средство группы пиразолонов, обладающий обезболивающим, жаропонижающим и спазмолитическим действием. Его механизм действия окончательно не установлен.

Имеющиеся данные позволяют полагать, что метамизол и его основной метаболит (4N-метиламиноантипирин [4-МАА]) обладают центральным и периферическим механизмом действия. В дозах, превышающих терапевтические, может достигаться противовоспалительный эффект, возможно за счет подавления синтеза простагландинов.

Лерканидипин является рацемической смесью право- (R) и левовращающих (S) стереоизомеров, производное 1,4-дигидропиридина, способен избирательно блокировать ток ионов кальция внутрь клеток сосудистой стенки, сердечные клетки и клетки гладкой мускулатуры.

Механизм гипотензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов.

Обладает пролонгированным антигипертензивным действием.

Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует.

Лерканидипин является метаболически нейтральным препаратом и не оказывает существенного воздействия на содержание липопротеинов и аполипопротеинов в сыворотке крови, а также не изменяет липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией.

Терапевтический эффект достигается через 5-7 ч после приема внутрь и сохраняется в течение суток (24 ч).

Всасывание

После приема внутрь метамизол натрия под действием желудочного сока быстро гидролизуется до своего основного метаболита (4-МАА), который хорошо всасывается. Метамизол натрия почти полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность 4-МАА составляет 85-93%. Среднее значение времени достижения C_max - 1.2-2 ч.

Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на фармакокинетику метамизола натрия.

Распределение

Связывание 4-МАА с белками плазмы крови составляет 58%. Другие метаболиты метамизола связываются с белками плазмы крови в следующей степени: 4-аминоантипирин - 48%, 4-формиламиноантипирин - 18% и 4-ацетиламиноантипирин - 14%.

Метамизол проникает через плацентарный барьер. Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко кормящих матерей.

Метаболизм

Основной метаболит метамизола, 4-МАА, подвергается дальнейшему метаболизму в печени путем окисления, деметилирования и последующего ацетилирования. Другими основными метаболитами метамизола являются 4-аминоантипирин (4-АА), 4-формиламиноантипирин (4-ФАА) и 4-ацетиламиноантипирин (4-АцАА). Исследование свойств четырех основных метаболитов метамизола показало, что жаропонижающее, анальгезирующее и противовоспалительное действие препарата могут быть обусловлены метаболитами 4-МАА и 4-АА.

Выведение

У здоровых мужчин более 90% дозы препарата, принятой внутрь, выводится с мочой в течение 7 дней. T_1/2 метамизола, меченного радиоизотопом, составляет около 10 ч.

Для 4-МАА значения терминального T_1/2 при разных путях введения колеблются в пределах от 2.5±0.06 до 3.2±0.8 ч, а для других метаболитов T_1/2 составляет от 3.7 до 11.2 ч.

Линейность/нелинейность

Для всех метаболитов метамизола характерна нелинейная фармакокинетика. Клиническая значимость данного факта не установлена. При коротком курсе лечения накопление метаболитов имеет минимальное значение.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста T_1/2 4-МАА был существенно продолжительнее, а клиренс 4-МАА - существенно ниже, чем у лиц молодого возраста.

Пациенты детского возраста. Выведение метаболитов у детей происходит значительно быстрее, чем у взрослых.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 4-МАА и 4-ФАА увеличивается примерно в 3 раза. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени следует избегать применения препарата в высоких дозах.

Нарушения функции почек. При нарушениях функции почек снижается скорость выведения некоторых метаболитов (4-АцАА, 4-ФАА). Поэтому пациентам с нарушениями функции почек следует избегать применения препарата в высоких дозах.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. С_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 мг и 20 мг лерканидипина соответственно.

(+)R- и (-)S-энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения С_max, одинаковый T_1/2. С_max в плазме крови и AUC (-)S-энантиомера лерканидипина, в среднем, в 1.2 раза выше, чем (+)R-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

При "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после приема пищи составляет около 10%. При приеме внутрь натощак биодоступность составляет 1/3 от показателя биодоступности после приема пищи. При приеме лерканидипина внутрь не позднее 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жиров его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому лерканидипин не следует принимать после приема пищи.

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер.

При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность увеличивается с увеличением принятой дозы.

Распределение

Распределение лерканидипина из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с нарушениями функции почек и печени тяжелой степени из-за снижения концентрации белков в плазме крови свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение лерканидипина происходит преимущественно путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками, около 50% - через кишечник. Среднее значение T_1/2 составляет 8-10 ч. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) и пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени сходна с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация лерканидипина в плазме крови повышается примерно на 70%.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, т.к. лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Беременность

Данные о негативном влиянии метамизола на плод отсутствуют: у крыс и кроликов метамизол не оказывал тератогенного действия, а токсическое действие на плод наблюдалось только при высоких дозах, токсичных для организма матери. Тем не менее, клинических данных о применении препарата Баралгин М во время беременности недостаточно.

Метамизол проникает через плацентарный барьер.

В I триместре беременности применение препарата Баралгин М противопоказано. Во II триместре беременности лечение препаратом должно осуществляться по строгим медицинским показаниям, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение препарата в III триместре беременности также противопоказано. Это обусловлено тем, что, хотя метамизол и является слабым ингибитором синтеза простагландинов, невозможно полностью исключить возможность преждевременного закрытия артериального (боталлова) протока и осложнений в перинатальном периоде, связанных с нарушением агрегационной способности тромбоцитов матери и новорожденного.

Период грудного вскармливания

Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко. Не допускается грудное вскармливание во время лечения препаратом Баралгин М и в течение 48 ч после последнего приема препарата.

Беременность

В исследованиях на животных лерканидипин не оказывал тератогенного действия, однако тератогенные эффекты отмечались при применении других производных дигидропиридина. Поэтому применение препарата Лерканидипин-СЗ при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией, противопоказано.

Период грудного вскармливания

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому применение препарата Лерканидипин-СЗ в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Данные о влияния лерканидипина на фертильность у человека отсутствуют. Не принимайте препарат Лерканидипин-СЗ, если Вы планируете забеременеть и не пользуетесь какими-либо методами контрацепции.

Противопоказания: дети в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг (отсутствует достаточные научные данные о применении препарата у данной группы детей); дети в возрасте от 3 до 12 месяцев (только для в/в введения).

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

При лечении пациентов, получающих цитостатические средства, и детей до 5 лет лечение метамизолом натрия должно проводиться только под наблюдением врача.

Анафилактические/анафилактоидные реакции

При выборе способа введения препарата следует учитывать, что парентеральное применение связано с более высоким риском возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций.

Повышенный риск развития анафилактических/анафилактоидных реакций на метамизол натрия обусловливают следующие состояния:

• синдром бронхиальной астмы, индуцированный приемом анальгетиков;
• непереносимость анальгетиков по типу крапивницы или ангионевротического отека;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• хроническая крапивница;
• непереносимость алкоголя (повышенная чувствительность к алкоголю), на фоне которой, даже при приеме незначительного количества некоторых алкогольных напитков, у пациентов возникают чихание, слезотечение и выраженное покраснение лица. Непереносимость алкоголя может свидетельствовать о ранее неустановленном синдроме бронхиальной астмы, связанной с анальгетиками (аспириновой астмы);
• непереносимость или повышенная чувствительность к красителям (например, к тартразину) или к консервантам (например, к бензоатам);
• анафилактические или другие иммунологические реакции на другие пиразолоны, пиразолидины и прочие ненаркотические анальгетики (см. раздел "Противопоказания") в анамнезе.

Перед применением препарата Баралгин М необходимо провести тщательный опрос пациента. В случае выяснения, что пациент относится к группе особого риска развития анафилактоидных реакций, препарат следует назначать только после тщательной оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. В случае принятия решения о применении препарата Баралгин М у таких пациентов потребуется строгий медицинский контроль их состояния, и необходимо иметь средства для оказания им немедленной неотложной помощи в случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций.

У предрасположенных пациентов может возникать анафилактический шок, поэтому пациентам с бронхиальной астмой или атопией метамизол натрия следует назначать с осторожностью.

Тяжелые кожные реакции

На фоне применения метамизола натрия были описаны угрожающие жизни кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении симптомов или признаков ССД или ТЭН (таких как прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек) лечение метамизолом натрия следует немедленно прекратить. Запрещается когда-либо вновь повторять лечение препаратом.

Пациенты должны быть информированы о субъективных и объективных симптомах данных заболеваний. У них следует тщательно контролировать кожные реакции, особенно в течение первых недель лечения.

Агранулоцитоз

Агранулоцитоз, развивающийся на фоне лечения метамизолом, имеет иммуноаллергическое происхождение и продолжается, по меньшей мере, одну неделю. Подобные реакции возникают очень редко, могут быть тяжелыми, жизнеугрожающими и даже с летальным исходом. Эти реакции не являются дозозависимыми и могут возникнуть в любой момент во время лечения.

Все пациенты должны быть проинструктированы прекратить применение препарата и немедленно проконсультироваться с лечащим врачом при появлении следующих субъективных или объективных симптомов, возможно связанных с нейтропенией: лихорадка, озноб, боль в горле, язвы в полости рта. В случае развития нейтропении (количество нейтрофилов <1500 в мм³) необходимо немедленно прекратить лечение, срочно выполнить развернутый клинический анализ крови и продолжать контроль состава крови до возвращения количества форменных элементов к нормальным значениям.

Панцитопения

В случае развития панцитопении лечение следует немедленно прекратить, необходимо контролировать показатели развернутого клинического анализа крови вплоть до их нормализации.

Все пациенты должны быть проинструктированы немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении во время лечения метамизолом субъективных или объективных симптомов, позволяющих предположить патологические изменения крови (например, общее недомогание, инфекция, стойкая лихорадка, образование гематом, кровотечения, бледность).

Изолированные гипотензивные реакции

Введение метамизола натрия может вызывать изолированные гипотензивные реакции. Данные реакции, возможно, зависят от дозы препарата и чаще возникают после парентерального введения. Во избежание развития тяжелых гипотензивных реакций необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• в/в введение препарата следует осуществлять медленно;
• пациентам с имеющейся гипотензией, снижением ОЦК, дегидратацией, нестабильностью гемодинамики или с начальной стадией недостаточности кровообращения требуется предварительная нормализация гемодинамики;
• при лечении пациентов с высокой температурой тела следует соблюдать осторожность.

У таких пациентов необходимо с особой внимательностью оценивать наличие показаний к применению метамизола, а в случае введения препарата Баралгин М в подобных обстоятельствах, необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение. Для снижения риска развития гипотензивной реакции могут потребоваться профилактические меры (стабилизация гемодинамики).

У пациентов, которым необходимо избегать снижения АД, таких как пациенты с тяжелой ИБС или стенозами сосудов, обеспечивающих кровоснабжение головного мозга, применение препарата Баралгин М допускается только при тщательном контроле гемодинамических параметров.

Острая боль в животе

Недопустимо использование препарата Баралгин М для снятия острых болей в животе (до выяснения их причины).

Нарушение функции печени и почек

У пациентов с нарушением функции печени или почек препарат Баралгин М следует применять только после консультации врача, поскольку у этих пациентов снижена скорость выведения препарата.

Лекарственное поражение печени

У пациентов, получавших метамизол, были описаны случаи острого гепатита, преимущественно гепатоцеллюлярного характера, который начинался по прошествии нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения. Признаки и симптомы включали повышение активности ферментов печени в сыворотке крови с желтухой или без нее, часто на фоне возникновения других реакций гиперчувствительности к лекарственным препаратам (например, кожной сыпи, дискразии крови (патологические изменения крови), лихорадки и эозинофилии), или сопровождались признаками аутоиммунного гепатита. Большинство пациентов выздоровели после прекращения лечения метамизолом; тем не менее, в отдельных случаях сообщали о прогрессировании острой печеночной недостаточности, в результате которой потребовалась трансплантация печени.

Механизм метамизол-индуцированного поражения печени не совсем ясен, но имеющиеся данные указывают на его иммуноаллергическую природу.

Пациентов следует проинструктировать о том, что им необходимо обратиться к лечащему врачу в случае появления симптомов, указывающих на поражение печени. У таких пациентов следует прекратить применение метамизола и оценить функцию печени.

Не следует возобновлять применение препарата у пациентов с наличием в анамнезе поражения печени в период лечения метамизолом, если при этом не выявили других причин поражения печени.

Влияние на результаты лабораторных исследований

У пациентов, получавших лечение метамизолом, было зафиксировано изменение результатов лабораторных тестов, проводимых с использованием реакции Триндера и подобных реакций (например, анализ концентрации креатинина, триглицеридов, холестерина ЛПВП и мочевой кислоты в сыворотке крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о том, что препарат, применяемый в рекомендованных дозах, оказывает нежелательное влияние на способность к концентрации и на скорость реакций. Однако при терапии препаратом в высоких дозах, следует принимать во внимание возможность нарушения способности к концентрации и снижения скорости реакции, что может представлять риск в ситуациях, где данные способности особенно важны (например, управление автомобилем или движущимся механизмом), особенно при сопутствующем употреблении алкоголя.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек, ИБС (существует риск учащения приступов стенокардии), в отношении хронической сердечной недостаточности: необходимо компенсировать перед началом применения препарата.

С особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с СССУ (без кардиостимулятора).

Несмотря на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушений со стороны функции левого желудочка, лечение блокаторами кальциевых каналов пациентов с признаками дисфункции левого желудочка должно осуществляться с особой осторожностью.

Существует также мнение о том, что пациенты с ИБС, получающие короткодействующие дигидропиридины, представляют собой группу высокого риска по заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и средней степенью выраженности недостаточности функции печени.

Вспомогательные вещества

Лерканидипин-СЗ содержит лактозу. При непереносимости некоторых сахаров пациенты должны сообщить об этом лечащему врачу.

Лерканидипин-СЗ в дозировке 20 мг содержит алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый Е 110, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, при управлении транспортными средствами, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата (риск развития сонливости, головной боли и головокружения).

С другими ненаркотическими анальгезирующими средствами

Одновременное применение метамизола натрия с другими ненаркотическими анальгезирующими средствами может привести к взаимному усилению токсических эффектов.

С трициклическими антидепрессантами, пероральными контрацептивами, аллопуринолом

Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола натрия в печени и повышают его токсичность.

С барбитуратами, фенилбутазоном и другими индукторами микросомальных ферментов печени

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия.

С седативными средствами и транквилизаторами

Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия. При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина может развиться тяжелая гипотермия.

С лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы (пероральные гипогликемические средства, непрямые антикоагулянты, ГКС и индометацин)

Метамизол натрия, вытесняя из связи с белками плазмы пероральные гипогликемические средства, непрямые антикоагулянты, ГКС и индометацин, усиливает их действие.

С миелотоксичными лекарственными средствами

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявление гематотоксичности метамизола натрия.

С метотрексатом

Добавление метамизола натрия к лечению метотрексатом может усиливать гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать совместного применения этих лекарственных средств.

С тиамазолом и сарколизином

Тиамазол и сарколизин повышают риск развития лейкопении.

С кодеином, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов и пропранололом

Кодеин, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и пропранолол усиливают эффекты метамизола натрия.

С рентгеноконтрастными веществами, коллоидными кровезаменителями и пенициллином

Рентгеноконтрастные вещества, коллоидные кровезаменители и пенициллин не должны применяться во время лечения метамизолом натрия (повышенный риск развития анафилактических/анафилактоидных реакций).

С ацетилсалициловой кислотой

При совместном применении метамизол натрия может уменьшать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью при лечении пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции (профилактики тромбообразования).

С субстратами CYP2B6 и/или CYP3A4

Метамизол может индуцировать метаболизирующие ферменты, включая CYP2B6 и CYP3A4. Совместное применение метамизола с субстратами CYP2B6 и/или CYP3A4, такими как бупропион и эфавиренз, метадон, циклоспорин, такролимус или сертралин, может привести к снижению концентрации данных препаратов в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метамизола и субстратов CYP2B6 и/или CYP3A4; оценку клинического ответа и/или концентрации препарата в плазме крови следует сопровождать терапевтическим лекарственным мониторингом.

С вальпроатом

Метамизол может снижать концентрацию вальпроата в сыворотке крови при их совместном применении, что потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Врачам, назначающим препарат, следует контролировать клинический ответ (контроль приступов или контроль настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови.

Если пациент принимает, недавно принимал или может начать принимать какие-либо другие лекарственные препараты, то следует иметь в виду, что при приеме препарата Лерканидипин-СЗ вместе с другими препаратами эффект препарата Лерканидипин-СЗ или другого препарата может быть изменен. Это также может увеличить вероятность возникновения нежелательных реакций. Особенно важно сообщить врачу о приеме следующих лекарственных препаратов: кетоконазол и итраконазол; ритонавир; эритромицин, кларитромицин; тролеандомицин; циклоспорин; рифампицин; фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин; терфенадин, астемизол; хинидин, амиодарон, соталол; мидазолам; бета-адреноблокаторы, например, метопролол; дигоксин; флуоксетин и другие препараты для лечения психических заболеваний (трициклические антидепрессанты, нейролептики); циметидин (более 800 мг); симвастатин; варфарин; диуретики; другие препараты, которые применяют для лечения артериальной гипертензии; ГКС.

Препарат нельзя применять одновременно с ингибиторами CYP3A4 (изофермент цитохрома Р450 печени), такими как кетоконазол, итраконазол, эритромицин (увеличивают концентрацию лерканидипина в крови и приводят к потенцированию антигипертензивного эффекта).

Противопоказан одновременный прием лерканидипина с циклоспорином, т.к. это приводит к повышению содержания обоих веществ в плазме крови.

Лерканидипин нельзя принимать вместе с грейпфрутом или с грейпфрутовым соком, поскольку это приводит к угнетению метаболизма лерканидипина и потенцированию антигипертензивного эффекта.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с такими препаратами, как терфенадин, астемизол, хинидин и антиаритмических препаратов III класса (например, амиодарон).

Одновременный прием с противосудорожными препаратами (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицином может привести к снижению концентрации лерканидипина в плазме крови и, в связи с этим, к снижению антигипертензивного эффекта лерканидипина.

У пациентов, постоянно принимающих дигоксин, при одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг не было отмечено фармакокинетического взаимодействия. Однако у здоровых добровольцев, которые принимали дигоксин, отмечалось увеличение значения дигоксина в плазме крови, в среднем, на 33% после приема внутрь натощак 20 мг лерканидипина, при этом AUC и почечный клиренс дигоксина изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пациентов пожилого возраста может увеличиваться приблизительно на 40%.

Метопролол уменьшает биодоступность лерканидипина на 50%, биодоступность метопролола при этом остается без изменений. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, который вызывается бета-адреноблокаторами, поэтому может проявляться также при применении с другими препаратами этой группы.

Циметидин в дозе 800 мг/сут не приводит к значительным изменениям концентрации лерканидипина в плазме крови, однако, требуется особая осторожность, т.к. при более высоких дозах циметидина биодоступность лерканидипина, а следовательно и его антигипертензивный эффект, может возрастать.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг) значение AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а его активного метаболита бета-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении с флуоксетином (ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина не выявлено.

Прием лерканидипина одновременно с варфарином не оказывает влияния на фармакокинетику последнего.

Лерканидипин может одновременно применяться с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

Этанол может усилить антигипертензивное действие лерканидипина.

Жирная пища значительно увеличивает концентрацию лерканидипина в крови.

При передозировке возможно появление следующих симптомов: тошнота, рвота, боли в животе, снижение функции почек/острая почечная недостаточность с олигурией (например, вследствие развития интерстициального нефрита), более редко симптомы со стороны ЦНС (головокружение, сомноленция, кома, судороги) и резкое снижение АД (иногда прогрессирующее до шока), а также нарушения сердечного ритма (тахикардия). После введения очень высоких доз выведение через почки нетоксичного метаболита (рубазоновой кислоты) может вызывать красное окрашивание мочи.

Лечение: при недавнем приеме препарата могут быть предприняты меры первичной детоксикации, направленные на ограничение дальнейшего всасывания метамизола натрия (например, промывание желудка и применение активированного угля). Специфического антидота для метамизола натрия нет. Основной метаболит метамизола (4-N-метиламиноантипирин) выводится с помощью гемодиализа, гемофильтрации, гемоперфузии или фильтрации плазмы. При развитии судорожного синдрома - в/в введение диазепама и быстродействующих барбитуратов.

Симптомы: предположительно, в случае передозировки лерканидипина будут наблюдаться симптомы, сходные с таковыми при передозировке других производных дигидропиридина (периферическая вазодилатация с выраженным снижением АД и рефлекторной тахикардией), тошнота. Имеются данные о трех случаях передозировки при приеме лерканидипина в дозах 150 мг, 280 мг и 800 мг. Во всех случаях передозировки пациенты остались живы. В случае приема 800 мг лерканидипина наблюдались: тошнота, выраженное снижение АД.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД, потери сознания показана сердечно-сосудистая терапия, при брадикардии - в/в введение атропина. Информация об эффективности гемодиализа отсутствует. Учитывая высокую степень связи с белками плазмы крови, диализ может быть неэффективным. В случае приема 800 мг лерканидипина - прием внутрь активированного угля и слабительных средств, в/в - допамин.

Симптомы в случае одновременного приема 150 мг лерканидипина с этанолом (неустановленное количество): сонливость.

Лечение: промывание желудка, прием внутрь активированного угля.

Симптомы в случае одновременного приема 280 мг лерканидипина с 5.6 мг моксонидина: кардиогенный шок, выраженная ишемия миокарда, почечная недостаточность легкой степени.

Лечение: сердечные гликозиды, диуретики (фуросемид), высокие дозы катехоламинов, плазмозаменители.