Бевеспи Аэросфера и Эбрантил

• гипертонический криз;
• рефрактерная артериальная гипертензия;
• тяжелая степень артериальной гипертензии;
• управляемая артериальная гипотензия во время и/или после хирургической операции.

Эбрантил вводят в/в струйно или путем длительной инфузии (пациент должен находиться в положении лежа).

При гипертоническом кризе, тяжелой степени артериальной гипертензии, рефрактерной гипертензии препарат вводят в дозе 10-50 мг в/в медленно под контролем АД. Снижение АД ожидается в течение 5 мин после введения. В зависимости от терапевтического эффекта возможно повторное введение препарата Эбрантил .

В/в капельная или непрерывная инфузия проводится с помощью перфузионного насоса. Поддерживающая доза - в среднем 9 мг/ч, т.е. 250 мг препарата Эбрантил (10 амп. по 5 мл или 5 амп. по 10 мл) в 500 мл раствора для инфузий (1 мг = 44 капли = 2.2 мл). Максимальное допустимое соотношение - 4 мг препарата Эбрантил на 1 мл раствора для инфузий. Рекомендуемая максимальная начальная скорость - 2 мг/мин. Скорость капельного введения зависит от показателей АД пациента.

Раствор для капельной инфузий, предназначенный для поддержания АД, готовится следующим образом: 250 мг препарата (10 ампул по 5 мл или 5 ампул по 10 мл) добавляют к 500 мл раствора для инфузий, например, физиологического раствора, 5% или 10% раствора декстрозы (глюкозы).

Если для введения поддерживающей дозы используется перфузионный насос, то 100 мг препарата (4 ампулы по 5 мл или 2 ампулы по 10 мл) вводят в шприц перфузионного насоса и разводят до 50 мл физиологическим раствором, 5% или 10% раствором декстрозы (глюкозы).

Для управляемого (контролируемого) снижения АД при его повышении во время и/или после хирургической операции препарат Эбрантил вводят в/в в дозе 25 мг. Снижение АД ожидается в течение 2 мин после введения. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Если этого не происходит, т.е. АД не изменяется, то через 2 мин проводят повторную в/в инъекцию препарата Эбрантил в дозе 25 мг. Снижение АД ожидается в течение 2 мин после введения. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Если этого не происходит, т.е. АД не изменяется, то через 2 мин осуществляют медленное в/в введение препарата Эбрантил в дозе 50 мг. АД уменьшается через 2 мин. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Непрерывная инфузия с помощью перфузионного насоса или капельная инфузия используется для поддержания АД на достигнутом с помощью в/в введения уровне.

Если ранее использовались другие гипотензивные средства, то Эбрантил можно вводить только через промежуток времени, достаточный, чтобы подействовал(и) ранее введенный(е) препарат(ы). Дозу препарата Эбрантил следует соответственно скорректировать.

При использовании гипотензивных средств у пожилых пациентов необходимо соблюдать осторожность. Начальная доза должна быть снижена по сравнению с рекомендуемой, поскольку чувствительность у пожилых пациентов к препаратам такого ряда часто изменена (V_d снижен, а T_1/2 увеличен).

Введение препарата может быть однократным или многократным. Инъекционное введение препарата можно сочетать с последующей капельной инфузией. Парентеральную терапию можно повторить при новом повышении АД.

Повышенная чувствительность, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Тиреотоксикоз, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия и сердечная недостаточность тяжелой степени, удлинение интервала QT, сопутствующее применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, симптоматическая гиперплазия предстательной железы, задержка мочи, закрытоугольная глаукома, нарушение функции печени тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени.

• аортальный стеноз;
• открытый боталлов проток;
• артериовенозная фистула (за исключением гемодинамически неактивного диализного шунта);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью:

• пожилой возраст;
• нарушение функции печени и/или почек;
• гиповолемия;
• у пациентов с сердечной недостаточностью, причиной которой является нарушение механической функции (например, стеноз аортального или митрального клапана), при эмболии легочной артерии или нарушениях сердечной деятельности в результате заболеваний перикарда;
• одновременное применение с циметидином;
• одновременное применение с ингибиторами АПФ (клинические данные одновременного применения с урапидилом ограничены).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, включая сыпь и зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипергликемия.

Со стороны ЦНС: часто - тревожность, головная боль, головокружение; нечасто - тремор, возбуждение, беспокойство, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма (мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия).

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

* В очень редких случаях наблюдалось тромбоцитопения в период применения препарата Эбрантил , хотя причинная связь с проводимым лечением препаратом путем проведения, например, иммунологических проб, не установлена.

Пациент должен сообщить врачу об усилении любых из указанных выше побочных эффектов или появлении любых других побочных эффектов.

Комбинированное лекарственное средство, содержащее два бронходилататора: гликопирроний, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергик), и формотерол, агонист β₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия.

Альфа₁-адреноблокатор. Эбрантил относится к препаратам, блокирующим постсинаптические α₁-адренорецепторы, благодаря чему снижается периферическое сопротивление. Кроме того, Эбрантил регулирует центральный механизм поддержания сосудистого тонуса и обладает слабым бета-адреноблокирующим действием. ЧСС, сердечный выброс при его введении не меняются. Низкий сердечный выброс может повышаться за счет снижения сосудистого сопротивления. Ортостатических явлений, как правило, Эбрантил не вызывает. Эбрантил блокирует вазоконстрикцию, вызываемую α₂-адренорецепторами, и не вызывает рефлекторной тахикардии, обусловленной вазодилатацией.

Эбрантил сбалансировано снижает систолическое и диастолическое АД, уменьшая периферическое сопротивление и не вызывает рефлекторной тахикардии.

Урапидил снижает пред- и постнагрузку на сердце, повышает эффективность сердечного сокращения, тем самым, при отсутствии аритмии, препарат увеличивает сниженный минутный объем сердца.

Механизм действия

Эбрантил имеет центральный и периферический механизмы действия. Преимущественно блокирует периферические постсинаптические α₁-адренорецепторы, таким образом, препарат блокирует сосудосуживающее действие катехоламинов. В ЦНС урапидил влияет на активность сосудодвигательного центра, что проявляется в предотвращении рефлекторного увеличения (или снижения) тонуса симпатической нервной системы.

Урапидил не влияет на показатели углеводного обмена, обмен мочевой кислоты и не вызывает задержки жидкости в организме.

Гликопиррония бромид

После применения у пациентов с ХОБЛ С_max гликопиррония достигалась в течение приблизительно 5 минут.

Расчетные значения Vc/F (объем распределения в центральном компартменте) и Vp1/F (объем распределения в периферическом компартменте) гликопиррония составляют 741 л и 2990 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 2-500 нмоль/л связывание гликопиррония с белками плазмы составляло от 43% до 54%.

Согласно данным в литературе и результатам in vitro исследования на гепатоцитах человека, метаболизм играет незначительную роль в общей элиминации гликопиррония. Установлено, что CYP2D6 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Исследования in vitro показали, что гликопирроний не ингибирует ни один из подтипов изоферментов цитохрома Р450 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2В6 или ЗА4.

После внутривенного введения 0.2 мг меченого радиоактивным изотопом гликопиррония 85% дозы выводилось с мочой в течение 48 часов после введения, небольшое количество радиоактивности также выводилось с желчью. Терминальный T_1/2 гликопиррония после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 15 часов.

Формотерол

После применения у пациентов с ХОБЛ С_max формотерола достигалась в течение – в течение 20-60 минут.

Расчетные значения Vc/F и Vpl/F формотерола составляют 1030 л и 647 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 10-500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы составляло от 46% до 58%.

Основными путями метаболизма формотерола являются прямая глюкуронизация и О-деметилирование с последующей онъюгацией до неактивных метаболитов. Вторичные пути метаболизма включают деформилирование и конъюгацию с сульфатами. Установлено, что основными изоферментами, отвечающими за О-деметилирование, являются CYP2D6 и CYP2C.

Исследования in vitro показали, что формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома CYP450.

Выведение формотерола изучалось у шести здоровых добровольцев после одновременного перорального и внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом формотерола. В этом исследовании 62% меченого радиоактивным изотопом формотерола выводилось с мочой, а 24% – с фекалиями. Терминальный T_1/2 формотерола после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 13 часов.

Распределение

После в/в введения 25 мг урапидила наблюдается двухфазное снижение концентрации препарата: сначала - быстрое снижение (α-фаза), а затем - медленное (β-фаза).

Период распределения препарата составляет около 35 мин. V_d - 0.8 л/кг (0.6-1.2 л/кг).

Связывание с белками плазмы крови - 80%. Относительно низкая степень связывания с белками плазмы крови объясняет то, что неизвестно возможное взаимодействие урапидила с лекарственными средствами, сильно связывающимися с белками плазмы крови.

Урапидил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Метаболизм

Большая часть урапидила метаболизируется в печени. Основной метаболит - гидроксилированное производное в 4-м положении бензольного кольца, которое практически не обладает антигипертензивной активностью.

O-деметилированный метаболит образуется в очень малых количествах и практически так же активен, как урапидил.

Выведение

50-70% урапидила и его метаболитов (15% в виде активного препарата) выводится почками, остальное выводится через кишечник в виде метаболитов (в основном в виде неактивного n-гидроксилированного урапидила).

T_1/2 после в/в болюсного введения составляет 2.7 ч (1.8-3.9 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов, а также у пациентов с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью V_d и клиренс урапидила снижены, а T_1/2 увеличен.

Эбрантил раствор для в/в введения, не рекомендуется применять при беременности в связи с тем, что урапидил проникает через плацентарный барьер, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Клинические данные по его применению в I и II триместрах беременности отсутствуют, данные о применении препарата в III триместре ограничены. Проведенные исследования на животных не выявили признаков поражения плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли урапидил с грудным молоком, поэтому во время лечения урапидилом грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Не применяется для лечения бронхиальной астмы.

Не предназначен для купирования острых приступов.

После применения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, в т.ч. гликопиррония и формотерола, могут наблюдаться явления со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как нарушение сердечного ритма (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями с неудовлетворительным контролем исключались из клинических исследований. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени, применять с осторожностью.

Также необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с тиреотоксикозом и установленным или подозреваемым удлинением интервала QT.

β₂-адреномиметики могут вызвать значительную гипокалиемию, которая может повышать предрасположенность к развитию аритмий. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно носит временный характер и не требует дополнительной терапии. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией.

Ингаляции высоких доз β₂-адреномиметиков могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови.

Вследствие антихолинергической активности следует с осторожностью применять у пациентов с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой.

Поскольку гликопирроний выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует проводить наблюдение за такими пациентами на предмет развития нежелательных реакций.

Возможно одновременное применение с другими применяемыми внутрь гипотензивными средствами.

Если ранее назначались гипотензивные препараты, то препарат Эбрантил , раствор для в/в введения, не следует применять до тех пор, пока не прошло достаточно времени для развития эффекта от приема предыдущего (-их) лекарственного (-ых) препарата (-ов). Доза препарата Эбрантил должна быть соответствующим образом снижена.

Чрезмерно быстрое падение АД может вызвать брадикардию или остановку сердца.

У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью и первоначально вводить в небольших дозах, т.к. чувствительность у этой категории пациентов выше или изменена к таким препаратам.

Пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия, необходимо принимать во внимание, что препарат Эбрантил , раствор для в/в введения, содержит натрий в количестве, не превышающем 1 ммоль (23 мг) в 5 мл препарата, и 2 ммоль (46 мг) в 10 мл препарата.

Возможны случаи развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может влиять на способность управления автотранспортом или работу с различными механизмами. Это особенно актуально в начале лечения, при повышении дозы препарата или замене препарата, а также употреблении алкоголя в период лечения.

Сопутствующая терапия производными метилксантина, ГКС или калийнесберегающими диуретиками может усиливать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими средствами.

β-адреноблокаторы (включая глазные капли) могут ослаблять или ингибировать эффект β₂-адреномиметиков, таких как формотерол. Совместного применения как неселективных, так и селективных β-адреноблокаторов следует избегать при отсутствии веских причин для их применения. При необходимости терапии β-адреноблокаторами (включая глазные капли) предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-адреноблокаторам, хотя их также следует применять с осторожностью.

Следует с осторожностью применять у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Антигипертензивное действие урапидила может усиливаться при совместном приеме с альфа-адреноблокаторами, вазодилататорами или другими гипотензивными средствами, а также при состояниях, связанных со снижением объема жидкости в организме (диарее, рвоте) и при приеме этанола (алкоголя).

При одновременном приеме циметидина C_max урапидила в плазме крови может увеличиваться на 15%.

Не рекомендовано применение с ингибиторами АПФ, поскольку данных о такой комбинации пока недостаточно.

Симптомы: головокружение, ортостатический коллапс, утомляемость, заторможенность.

Лечение: при резком уменьшении АД необходимо поднять пациенту ноги и начать инфузионную терапию для увеличения ОЦК. При неэффективности этих мер можно начать инфузию вазоконстрикторов, под контролем АД. В очень редких случаях необходимо в/в введение катехоламинов (0.5-1.0 мг эпинефрина (адреналина), разведенного в 10 мл физиологического раствора).