Бейодайм и Джес

Метастатический рак молочной железы

• в комбинации с доцетакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем, неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

• в комбинации с доцетакселом при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см) с гиперэкспрессией HER2 в составе схемы лечения, содержащей фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид (ФЭЦ) или карбоплатин.

• контрацепция;
• контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести;
• контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома.

До начала лечения компонентами набора Бейодайм необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH).

Необходимо использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.

Компоненты набора Бейодайм (Перьета и Герцептин ) вводят только в/в капельно. Вводить компоненты набора Бейодайм в/в струйно или болюсно нельзя.

Компоненты набора Бейодайм (Перьета и Герцептин ) можно вводить в любой последовательности. В случае если перед введением препарата Герцептин требуется премедикация, его следует вводить первым. После каждой инфузии препарата Перьета и до момента введения препарата Герцептин или доцетаксела рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 мин. Доцетаксел рекомендуется вводить после введения всех компонентов набора Бейодайм .

Во избежание медицинской ошибки следует проверить этикетки на флаконах и убедиться, что используется препарат Перьета в комбинации с препаратом Герцептин (трастузумаб) для в/в введения, а не с препаратом Кадсила (трастузумаб эмтанзин).

Перьета (пертузумаб) - компонент №1

Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.

Нагрузочная доза препарата Перьета - 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза препарата Перьета - 420 мг каждые 3 недели в виде в/в капельной инфузии в течение 30-60 мин. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.

Герцептин (трастузумаб) - компонент №2

Нагрузочная доза препарата Герцептин - 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза препарата Герцептин - 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде в/в капельной инфузии в течение 30-90 мин. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Доцетаксел

При применении в комбинации с набором Бейодайм рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в виде в/в инфузии, после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг/м² в последующих циклах.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

Препараты Перьета , Герцептин для в/в введения и доцетаксел применяются до проведения хирургической операции согласно описанному выше режиму дозирования. Применение препаратов Перьета , Герцептин для в/в введения и доцетаксела показано в составе одной из следующих схем лечения раннего рака молочной железы:

• 4 цикла терапии препаратами Перьета и Герцептин для в/в введения в комбинации с доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (ФЭЦ);
• 3 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 цикла терапии препаратами Перьета и Герцептин для в/в введения в комбинации с доцетакселом;
• 6 циклов терапии препаратами Перьета и Герцептин в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м² не рекомендовано).

После хирургической операции следует продолжать терапию препаратом Герцептин до момента, когда общая продолжительность терапии данным препаратом составит 1 год. Имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать одновременное применение препарата Перьета с антрациклинами.

Длительность лечения

Метастатический рак молочной железы

Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

Лечение следует проводить в течение 3, 4 или 6 циклов в зависимости от выбранной схемы терапии (см. выше).

Пропуск в плановом введении

Перьета (пертузумаб) - компонент №1

Если перерыв в плановом введении препарата Перьета составил менее 6 недель, следует как можно раньше ввести препарат в дозе 420 мг в виде 30-60-минутной в/в капельной инфузии, не дожидаясь следующего планового введения.

Если перерыв во введении препарата Перьета составил 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Затем, спустя 3 недели, продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60-минутной в/в инфузии.

Герцептин (трастузумаб) - компонент №2

Если перерыв в плановом введении препарата Герцептин составил менее 6 недель, следует как можно раньше ввести препарат в дозе 6 мг/кг, не дожидаясь следующего планового введения.

Если перерыв во введении препарата Герцептин составил 6 недель и более, следует ввести препарат в нагрузочной дозе 8 мг/кг в виде в/в капельной инфузии продолжительностью примерно 90 мин. Затем, спустя 3 недели, продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые 3 недели.

Коррекция дозы

Снижение дозы каждого из компонентов не рекомендуется.

В случае если лечение одним из компонентов набора Бейодайм отменено, применение другого компонента набора Бейодайм также следует отменить.

При отмене доцетаксела лечение метастатического рака молочной железы компонентами набора Бейодайм можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия компонентами набора Бейодайм может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Указания по модификации дозы доцетаксела и других препаратов для химиотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Нарушение функции левого желудочка

Терапию компонентами набора Бейодайм следует приостановить как минимум на 3 недели в следующих случаях:

• снижение ФВЛЖ до уровня ниже 40%;
• значения ФВЛЖ 40-45% при снижении ФВЛЖ на ≥10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Возобновить лечение можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >45% или 40-45% при снижении на <10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Если по данным повторной оценки через 3 недели ФВЛЖ не увеличится или произойдет ее дальнейшее снижение, лечение следует отменить, если только польза для конкретного пациента не превосходит риск.

Инфузионные реакции

Инфузии должен проводить медицинский специалист, имеющий опыт лечения анафилаксии, а также доступ к средствам для оказания экстренной помощи.

При развитии инфузионной реакции следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует немедленно прервать инфузию и полностью прекратить терапию.

Особые указания по дозированию

Коррекция дозы компонентов набора Бейодайм у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

Эффективность и безопасность компонентов набора Бейодайм у пациентов с нарушением функции почек не изучались.

Коррекции дозы препарата Перьета у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести не требуется.

Данные о фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин, включая терминальную стадию) ограничены. Дать специальные указания по дозированию препарата Перьета у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (включая терминальную стадию) и препарата Герцептин у пациентов с почечной недостаточностью всех степеней тяжести не представляется возможным.

Эффективность и безопасность компонентов набора Бейодайм у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Эффективность и безопасность компонентов набора Бейодайм у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучались.

Приготовление раствора для инфузий

Компоненты набора Бейодайм (Перьета и Герцептин ) следует применять только последовательно. Разведение компонентов обязательно проводить в отдельных инфузионных пакетах.

Перьета (пертузумаб) - компонент №1

Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба.

Препарат следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида.

Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях. Перьета (пертузумаб) не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий.

Флакон препарата Перьета предназначен для однократного использования.

Из флакона (флаконов) следует отобрать весь жидкий концентрат и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация готового раствора составляет приблизительно 3.36 мг/мл (840 мг/250 мл) для нагрузочной и 1.68 мг/мл (420 мг/250 мл) для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузии вводят сразу после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор препарата Перьета может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузии происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Герцептин (трастузумаб) - компонент №2

Герцептин не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях.

Инструкция по приготовлению концентрата

Содержимое флакона с препаратом Герцептин растворяют в 20 мл поставляемой в наборе бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг препарата Герцептин в 1 мл и имеющий рН 6.0.

Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.

1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин , направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.

2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 мин. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь светло-желтый цвет.

Концентрат раствора препарата Герцептин , приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить. Не замораживать!

В качестве растворителя препарата Герцептин допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применение других растворителей не рекомендуется. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 ч при температуре 2-8°С и должен быть уничтожен по истечении этого времени. Не замораживать!

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Объем, необходимый для введения нагрузочной дозы препарата Герцептин , равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг)×доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузии вводят сразу после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Инструкции по уничтожению неиспользованных препаратов или препаратов с истекшим сроком годности

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препараты с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованных препаратов или препаратов с истекшим сроком годности следует проводить в соответствии с требованиями лечебного учреждения. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию компонентов набора Бейодайм и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Как принимать препарат Джес

Таблетки следует принимать в порядке, указанном стрелками на упаковке, ежедневно приблизительно в одно и то же время, с небольшим количеством воды. Таблетки принимают без перерыва в приеме. Следует принимать по 1 таб./сут последовательно в течение 28 дней. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение "отмены", как правило, начинается на 2-3 день после начала приема не содержащих гормоны (белых) таблеток и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки. Прием таблеток из новой упаковки всегда нужно начинать в один и тот же день недели, а кровотечения "отмены" будут наступать примерно в одни и те же дни каждого месяца.

Как начинать прием препарата Джес

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием препарата Джес следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), в этом случае дополнительных мер контрацепции не требуется. Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, контрацептивного вагинального кольца или контрацептивного трансдермального пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Джес на следующий день после приема последней таблетки, содержащей гормоны, из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток, содержащих гормоны, или после приема последней таблетки, не содержащей гормоны.

Прием препарата Джес следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

Женщина может перейти с "мини-пили" на препарат Джес в любой день (без перерыва); с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления; с инъекционного контрацептива - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начинать прием препарата немедленно после самопроизвольного или медицинского аборта в I триместре беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре

Прием препарата можно начинать на 21-28 день после самопроизвольного или медицинского аборта или после родов, при отсутствии грудного вскармливания. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой контакт уже имел место, до начала приема препарата Джес должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прекращение приема препарата Джес

Прекратить прием препарата можно в любое время. Если женщина не планирует беременность или женщине противопоказана беременность, потому что она принимает потенциально опасные для плода препараты, следует обсудить с врачом другие методы контрацепции.

Если женщина планирует беременность, рекомендуется прекратить прием препарата и подождать естественного менструального кровотечения, и уже потом пытаться забеременеть. Это поможет более точно рассчитать срок беременности и время родов.

Инструкция по обращению с упаковкой препарата Джес

В упаковку препарата Джес вклеен блистер, в котором содержатся 24 таблетки, содержащие гормоны (светло-розовые) и 4 не содержащие гормоны (белые) таблетки (последний ряд). В упаковку также вложен самоклеящийся календарь приема, состоящий из 7 самоклеящихся полосок с отмеченными на них названиями дней недели. Необходимо выбрать ту полоску, где первым указан тот день недели, в который планируется начинать прием таблеток. Например, если женщина начинает прием таблеток в среду, нужно использовать полоску, которая начинается со "Ср.". Полоску наклеивают вдоль верхней части упаковки так, чтобы обозначение первого дня находилось над той таблеткой, на которую направлена стрелка с надписью "Старт". Таким образом, будет видно, в какой день недели следует принять каждую таблетку.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск таблеток, не содержащих гормоны (белых), можно игнорировать. Тем не менее, их следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема таблеток, не содержащих гормоны (белых). Следующие рекомендации относятся только к пропуску таблеток, содержащих гормоны (светло-розовых):

Если опоздание в приеме препарата составило менее 24 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующие таблетки принимать в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 24 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема не содержащих гормоны (белых) таблеток, тем выше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней (следует обратить внимание на то, что рекомендуемый интервал приема не содержащих гормоны (белых) таблеток составляет 4 дня);
• для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуются 7 дней непрерывного приема таблеток.

Если опоздание в приеме содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток составило более 24 ч, необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

При пропуске в период с 1-го по 7-й день приема таблеток

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учесть возможность наступления беременности.

При пропуске в период с 8-го по 14-й день приема таблеток

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

При пропуске в период с 15-го по 24-й день приема таблеток

Риск снижения надежности неизбежен из-за приближающегося периода приема не содержащих гормоны (белых) таблеток. Нужно строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости применять дополнительные контрацептивные методы. В противном случае, женщине необходимо применять первую из следующих схем и дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся содержащие гормоны (светло-розовые) таблетки в упаковке. 4 не содержащие гормоны (белые) таблетки следует выбросить и незамедлительно начинать прием таблеток из следующей упаковки. Кровотечение "отмены" маловероятно пока не закончатся содержащие гормоны (светло-розовые) таблетки во второй упаковке, но могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.
2. Женщина может также прервать прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв не более 4 дней, включая дни пропуска таблеток, и затем начинать прием препарата из новой упаковки.

Если женщина пропускала прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток и во время приема не содержащих гормоны (белых) таблеток кровотечение "отмены" не наступило, необходимо исключить беременность.

Допускается принимать не более двух таблеток в один день.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры.

Если в течение 3-4 ч после приема содержащей гормоны (светло-розовой) таблетки была рвота или диарея, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, следует принять дополнительную содержащую гормоны (светло-розовую) таблетку.

Отсрочка начала кровотечения "отмены"

Для того, чтобы отсрочить начало кровотечения "отмены", необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата, пропустив прием таблеток, не содержащих гормоны (белых) из текущей упаковки. Таким образом, цикл может быть продлен по желанию на любой срок, пока не закончатся содержащие гормоны (светло-розовые) таблетки из второй упаковки, то есть примерно на 3 недели позже обычного. Если планируется более раннее начало очередного цикла, нужно в любой момент завершить прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток из второй упаковки, выбросить оставшиеся гормоносодержащие таблетки и начинать прием не содержащих гормоны (белых) таблеток - максимально в течение 4 дней, а затем начинать прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток из новой упаковки. В этом случае примерно через 2-3 дня после приема последней гормоносодержащей таблетки из предыдущей упаковки должно начаться кровотечение "отмены". На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" маточные кровотечения. Далее регулярный прием препарата возобновляется после окончания периода приема не содержащих гормоны (белых) таблеток.

Как изменять день начала кровотечения "отмены"

Для того, чтобы перенести начало кровотечения "отмены" на другой день недели, женщине следует сократить следующий период приема не содержащих гормоны (белых) таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены", и в дальнейшем будут "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения во время приема таблеток из следующей упаковки.

Особые категории пациентов

Девочки-подростки. Препарат Джес показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациенток.

Пациентки пожилого возраста. Не применимо. Препарат Джес не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушением функции печени. Препарат Джес противопоказан женщинам с острыми или хроническими заболеваниями печени тяжелой степени, печеночной недостаточностью (до нормализации показателей функции печени) (см. также разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Пациентки с нарушением функции почек. Препарат Джес противопоказан женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с острой почечной недостаточностью (см. также разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

• повышенная чувствительность к пертузумабу, трастузумабу, бензиловому спирту или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав компонентов набора Бейодайм , или белку мыши;
• нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались);
• значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%;
• хроническая сердечная недостаточность в анамнезе;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения набора Бейодайм , за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
• тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом;
• предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м²;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью следует назначать Бейодайм при снижении ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии препаратом Герцептин ; значениях ФВЛЖ <55%; предшествующем лечении кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом или предшествующей лучевой терапии на область грудной клетки; ИБС; артериальной гипертензии; сердечной недостаточности; сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие; состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушениях функции почек.

Препарат препарата Джес противопоказан при наличии следующих заболеваний/состояний/факторов риска:

• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда и инсульт; продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия);
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие выраженных или множественных факторов риска ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или наличие одного из таких серьезных факторов риска, как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • тяжелая дислипопротеинемия.
• объемные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией или обширная травма;
• печеночная недостаточность, острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• наличие опухолей печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. половых органов и молочной железы, или подозрение на них;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность;
• беременность, в т.ч. предполагаемая;
• период грудного вскармливания;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир, паритапревир, дасабувир или комбинацию этих веществ;
• гиперчувствительность к дроспиренону, этинилэстрадиолу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

В случае выявления или развития впервые какого-либо из этих заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения препарата, следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. препарата Джес , в каждом случае индивидуально:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте менее 50 лет у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень; неосложненные пороки клапанов сердца; нарушение сердечного ритма);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен);
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

Метастатический рак молочной железы

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением препарата Перьета в комбинации с препаратом Герцептин и доцетакселом в качестве терапии метастатического рака молочной железы, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3.0, были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10%, было нарушение функции левого желудочка, в т.ч. симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (хроническая сердечная недостаточность).

После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%), за исключением диареи (28.1%), сыпи (18.3%), инфекций верхних дыхательных путей (18.3%), головной боли (17%), назофарингита (17%), зуда (13.7%), повышенной утомляемости (13.4%), астении (13.4%), тошноты (12.7%) и артралгии (11.4%).

Неоадъювантная терапия рака молочной железы

В случае если компоненты набора Бейодайм в комбинации с доцетакселом применялись в течение 4 предоперационных циклов с последующими 3 постоперационными циклами терапии ФЭЦ, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥50%) были алопеция и нейтропения. Наиболее частой (≥10%) нежелательной реакцией 3-4 степени тяжести была нейтропения.

В случае если компоненты набора Бейодайм в комбинации с доцетакселом применялись в течение 3 предоперационных циклов после проведения 3 предоперационных циклов терапии ФЭЦ, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥50%) были диарея, тошнота и алопеция. Наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести были нейтропения и лейкопения.

В случае если компоненты набора Бейодайм применялись в комбинации с доцетакселом и карбоплатином в течение 6 предоперационных циклов, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥50%) были диарея и алопеция. Наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести были нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, лейкопения и диарея.

Метастатический рак молочной железы и неоадъювантная терапия рака молочной железы

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении компонентов набора Бейодайм в комбинации с доцетакселом при метастатическом раке молочной железы и в исследованиях компонентов набора Бейодайм в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего рака молочной железы.

Поскольку использовалась комбинация препаратов, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны иммунной системы: очень часто - гиперчувствительность/анафилактические реакции, инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов.

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто - головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - нарушение функции левого желудочка; нечасто - хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка, плевральный выпот; нечасто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь, патология ногтей; часто - зуд, сухость кожи, паронихий.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, боль, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит); часто - озноб.

Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях.

Дисфункция левого желудочка

У пациентов с метастатическим раком молочной железы частота дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) и частота симптоматической ДЛЖ на фоне лечения компонентами набора Бейодайм и доцетакселом (6.6% и 1.5% соответственно) были ниже, чем на фоне лечения только препаратом Герцептин и доцетакселом (8.6% и 1.8% соответственно).

На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора Бейодайм в комбинации с доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота ДЛЖ, чем на фоне неоадъювантного лечения только препаратом Герцептин и доцетакселом (7.5% и 1.9% соответственно). При применении только компонентов набора Бейодайм зарегистрирован случай развития симптоматической ДЛЖ (хроническая сердечная недостаточность).

На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора Бейодайм и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии ФЭЦ, частота ДЛЖ составила 9.3%, а частота симптоматической ДЛЖ - 1.3%.

На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора Бейодайм , доцетакселом и карбоплатином частота ДЛЖ составила 6.6%, а частота симптоматической ДЛЖ - 1.3%.

Инфузионные реакции

Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям.

На фоне терапии метастатического рака молочной железы, после введения только препарата Перьета большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13.2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль.

После одновременного (в один день) введения препарата Перьета , препарата Герцептин и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (≥1%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.

На фоне неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы наблюдались сходные инфузионные реакции, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9.3% после одновременного (в один день) введения препарата Герцептин и доцетаксела и 11.3% после одновременного введения препарата Перьета , препарата Герцептин и доцетаксела; из данных явлений 2.5% и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-СТСАЕ, версия 3. В общей сложности у 0.5% пациентов после одновременного введения препарата Герцептин и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения препарата Перьета , препарата Герцептин и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

На фоне неоадъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности была сходной. Случаи анафилаксии зафиксированы у 2.1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию компонентами набора Бейодайм и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией.

Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии в ходе неоадъювантной терапии компонентами набора Бейодайм , доцетакселом и карбоплатином составила 13.2%, при этом у 2.6% пациентов наблюдались реакции 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3.0).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0, была приблизительно одинаковой при применении комбинации препарата Герцептин и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета и без него у пациентов с метастатическим раком молочной железы, что согласуется с данными, полученными в пострегистрационном периоде.

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин по всем одобренным показаниям, в режимах, отличных от режима применения набора Бейодайм в комбинации с доцетакселом.

Препарат Герцептин часто применяется в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, а также после завершения лучевой терапии, поэтому определение причинно-следственной связи нежелательных реакций с одним из применяемых препаратов/лучевой терапией затруднено.

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин , являются: нарушения со стороны сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.

Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония¹, нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто - тромбоцитопения; неизвестно - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; неизвестно - анафилактические реакции¹, анафилактический шок¹.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - гиперкалиемия.

Психические нарушения: часто - тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор², головокружение, головные боли; часто - периферическая невропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД², нарушение сердечного ритма², сердцебиение², трепетание (предсердий или желудочков)², снижение фракции выброса левого желудочка³, "приливы"; часто - сердечная недостаточность (хроническая)¹, суправентрикулярная тахиаритмия^{1, 2}, кардиомиопатия, артериальная гипотензия^{1, 2}, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа".

Со стороны дыхательной системы: очень часто - хрипы^{1, 2}, одышка¹, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - бронхиальная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто - плевральный выпот¹; редко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз¹, дыхательная недостаточность¹, инфильтрация легких¹, острый отек легких¹, острый респираторный дистресс-синдром¹, бронхоспазм¹, гипоксия¹, снижение насыщения гемоглобина кислородом¹, отек гортани, ортопноэ, отек легкого.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, отек губ², боли в животе, диспепсия, запор; часто - панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица², алопеция, нарушение структуры ногтей; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит, крапивница; неизвестно - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечная скованность², миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - заболевание почек; неизвестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молочной железы/мастит.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия почек и/или нарушение функции почек у плода.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит; часто - периферические отеки, недомогание, отеки, ушиб.

¹- нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

²- нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями (точное процентное количество не установлено).

³ - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих препарат Герцептин , испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3 инфузий, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль.

Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии.

Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин , такие реакции ассоциировались с летальным исходом.

В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны сердца

Хроническая сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом.

У пациентов, получавших препарат Герцептин , наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм "галопа" или снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения препарата Герцептин в комбинации с адъювантной химиотерапией частота нарушений функции сердца 3/4 степени (а именно, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин ), и у пациентов, получавших таксаны и препарат Герцептин последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин совместно с таксанами (2%).

При применении препарата Герцептин в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 мес и у 0.89% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 6.35%. Тяжелая ХСН была обратима в 70% случаев (обратимость определялась как минимум двумя последовательными повышениями показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 83.1% случаев.

Приблизительно 10% явлений, связанных с нарушением функции сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин .

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота нарушений со стороны сердца при в/в введении препарата Герцептин в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерапии паклитакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин частота составила 6%-9%. В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших препараты Герцептин и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с нарушениями со стороны сердца наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении препарата Герцептин в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Сообщалось о следующих наиболее распространенных нежелательных реакциях у женщин, применяющих препарат Джес по показаниям “Контрацепция” и “Контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести”: тошнота, боль в молочной железе, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного генеза. Данные нежелательные реакции встречались более чем у 3% женщин. У пациенток, применяющих препарат Джес по показанию “Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома” сообщалось о следующих наиболее распространенных нежелательных реакциях (более чем у 10% женщин): тошнота, боль в молочной железе, нерегулярные маточные кровотечения.

Серьезными нежелательными реакциями являются АТЭ и ВТЭ.

Ниже в таблице 1 приведена частота нежелательных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Джес по показаниям “Контрацепция” и “Контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести” (N=3565), “Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома” (N=289). В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести. По частоте они разделяются следующим образом: часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100) и редко (>1/10000 и <1/1000). Для дополнительных нежелательных реакций, выявленных только в процессе пострегистрационных наблюдений, и для которых оценку частоты возникновения провести не представлялось возможным, указано "частота неизвестна".

Таблица 1. Частота нежелательных реакций в клинических исследованиях препарата Джес

* Частота нерегулярных кровотечений уменьшается по мере увеличения длительности приема препарата Джес .

Дополнительную информацию о ВТЭ и АТЭ, мигрени, раке молочной железы (РМЖ) и фокальной нодулярной гиперплазии печени см. также в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Дополнительная информация

Ниже перечислены серьезные нежелательные реакции, встречающиеся у женщин на фоне приема КОК:

Опухоли

• частота диагностирования РМЖ у женщин, принимающих КОК, несколько повышена. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов РМЖ у женщин, принимающих КОК, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Другие состояния

• гипертриглицеридемия (повышенный риск панкреатита во время приема КОК);
• повышение АД;
• состояния, развивающиеся или ухудшающиеся во время приема КОК, но их связь не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; снижение слуха, связанное с отосклерозом;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком прием эстрогенов может вызывать или усугублять его симптомы;
• нарушения функции печени;
• болезнь Крона, язвенный колит;
• хлоазма.

Взаимодействие

Взаимодействие КОК с другими лекарственными препаратами (индукторами ферментов) может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Механизм действия

Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептора эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептора эпидермального фактора роста человека 4 типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (MAP) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через ГЭБ.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела p185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 или с-егВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

Пертузумаб

Приблизительно у 6.2% больных метастатическим раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2.8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены анти-терапевтические антитела (АТА). Связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была достоверно установлена ни у одного из пациентов.

Трастузумаб

При неоадъювантной-адъювантной терапии раннего рака молочной железы у 8.1% пациентов, получавших препарат Герцептин в/в, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно). Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены после исходного уровня у 2 из 24 пациентов, получавших препарат Герцептин для в/в введения.

Клиническая значимость данных антител неизвестна. Однако, по-видимому, они не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность препарата Герцептин для в/в введения, определяемую по частоте инфузионных реакций.

Сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и трастузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным, поскольку результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания.

Джес - комбинированный гормональный контрацептивный препарат с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием.

Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения в эндометрии.

При правильном применении индекс Перля (число беременностей на 100 женщин в год) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, что снижает риск развития анемии. Применение КОК с более высокой дозой эстрогена (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск развития рака эндометрия и яичников, неизвестно, относится ли это также и к низкодозированным КОК.

Дроспиренон, содержащийся в препарате Джес , обладает антиминералокортикоидным действием. Предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанных с вызываемой эстрогенами задержкой жидкости, что обеспечивает хорошую переносимость препарата. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на предменструальный синдром (ПМС). Показана клиническая эффективность препарата Джес в облегчении симптомов тяжелой формы ПМС, таких как выраженные психоэмоциональные нарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах, увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальным циклом.

Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению акне (угрей), жирности кожи и волос (себореи). Это действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого организмом.

Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон демонстрирует благоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением ЛПВП.

Пертузумаб

Фармакокинетика пертузумаба изучалась после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.

Всасывание

Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

После в/в введения объем распределения в периферической камере (V_p) составляет 2.46 л, а в центральной камере (V_c) составляет 3.11 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения V_c и объема распределения пертузумаба при равновесном состоянии (V_ss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.235 л/сут и не зависит от дозы и показания. Начальная концентрация альбумина и величина "тощей массы тела" (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Т_1/2 приблизительно равен 18 сут.

Трастузумаб

Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Благодаря нелинейному выведению уменьшение концентрации препарата сопровождалось увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составил 0.127 л/сут у пациентов с раком молочной железы (метастатический рак молочной железы (мРМЖ) и ранний рак молочной железы (рРМЖ)). Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментен составили 8.81 мг/сут для максимальной скорости выведения и 8.92 мг/л для константы Михаэлиса-Ментен. Объем центральной камеры составил 2.62 л у пациентов с раком молочной железы. Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции препарата (5^й-95^й перцентили) и значения фармакокинетических параметров при клинически значимых концентрациях (С_max и С_min) у пациентов с раком молочной железы (РМЖ) при одобренных режимах дозирования приведены в таблице 1 и 2.

Таблица 1. Рассчитанные значения экспозиции в 1 цикле при в/в введении у пациентов с РМЖ (5^й-95^й перцентили)

Таблица 2. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических параметров в равновесном состоянии для режимов дозирования препарата Герцептин при в/в введении у пациентов с РМЖ (5^й-95^й перцентили)

Время выведения трастузумаба из организма после в/в введения препарата Герцептин оценивалось с помощью популяционного фармакокинетического моделирования.

Через 7 мес после приема последней дозы как минимум у 95% пациентов концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает значения <1 мкг/мл (что соответствует приблизительно 3% от рассчитанной С_min при равновесном состоянии или выведению 97% препарата).

Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора ("слущивающийся" с клетки антиген)

В сыворотке крови некоторых пациентов с РМЖ и гиперэкспрессией HER2 обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора ("слущивающийся" с клетки антиген). У 64% обследованных пациентов в исходных образцах сыворотки обнаружен "слущивающийся" с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациенты, имевшие высокий уровень концентрации "слущивающегося" с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую С_min. Однако у большинства пациентов с повышенным уровнем "слущивающегося" с клетки антигена при введении препарата еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6 неделе. Значимой связи между исходным уровнем "слущивающегося" с клетки антигена и клиническим ответом не наблюдалось.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пертузумаб

Фармакокинетические параметры пертузумаба не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа почечная недостаточность легкой (КК 60-90 мл/мин), средней (КК 30-60 мл/мин), тяжелой степени (КК<30 мл/мин, включая терминальную стадию) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Данные для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (в т.ч. с терминальной стадией) ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Трастузумаб

Специальных исследований фармакокинетики трастузумаба у пациентов пожилого и старческого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось.

По данным популяционного анализа почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба.

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Дроспиренон

Всасывание

При приеме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь C_max дроспиренона в плазме крови достигается примерно через 1-2 ч и составляет около 38 нг/мл. Биодоступность - 76-85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После приема внутрь наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в плазме крови, с T_1/2, соответственно, 1.6±0.7 ч и 27±7.5 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% от общей концентрации вещества в плазме крови присутствует в качестве свободного гормона. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы. Средний кажущийся V_d составляет 3.7±1.2 л/кг.

Равновесная концентрация. Во время циклового приема максимальная C_ss дроспиренона в плазме достигается между 7 и 14 днем лечения и составляет приблизительно 70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в плазме крови примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением T_1/2 в терминальной фазе и интервала дозирования.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон выводится только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. T_1/2 составляет приблизительно 40 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушения функции почек. C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови. Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Нарушения функции печени. Дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max в плазме крови после однократного приема внутрь достигается через 1-2 ч и составляет около 88-100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма при "первом прохождении" через печень составляет приблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других участников исследования подобных изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется Т_1/2, составляющим приблизительно 24 ч. Этинилэстрадиол в значительной степени, но не специфически, связывается с сывороточным альбумином (примерно 98.5%) и вызывает возрастание концентраций ГСПГ в плазме. Кажущийся V_d составляет около 5 л/кг.

Равновесная концентрация. C_ss достигается в течение второй половины цикла приема препарата, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1.5-2.3 раза.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет примерно 24 ч.

Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную способность у женщин. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих лечение компонентами набора Бейодайм , во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности в ходе терапии или в течение 7 мес после введения последней дозы компонентов набора Бейодайм необходимо предупредить женщину о возможности негативного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания лечения компонентами набора Бейодайм .

В доклинических исследованиях препарата Перьета у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Влияние препарата Перьета на фертильность не изучалось. Результаты экспериментальных исследований на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. Исследования на животных показали неблагоприятное влияние препарата во время беременности и лактации, что не позволяет исключить подобное воздействие на плод или новорожденного у человека.

В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата следует немедленно прекратить его прием. Обширные эпидемиологические исследования не выявили риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, или наличия тератогенного действия при случайном приеме КОК, в т.ч. комбинации дроспиренон+этинилэстрадиол, в ранние сроки беременности. Имеющиеся данные о приеме препарата дроспиренон+этинилэстрадиол во время беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-либо выводы о негативном влиянии препарата на беременность, здоровье плода и новорожденного. В настоящее время какие-либо значимые эпидемиологические данные отсутствуют.

Прием препарата в период грудного вскармливания противопоказан, т.к. КОК могут уменьшать количество молока и изменять его состав. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и влиять на здоровье ребенка.

Детям и подросткам препарат Джес показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациенток.

Не применимо. Препарат Джес не показан после наступления менопаузы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование набора Бейодайм и номер серии.

Информация, представленная в данной инструкции, относится только к компонентам Перьета (пертузумаб) и Герцептин (трастузумаб).

Лечение компонентами набора Бейодайм следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии, а препарат должен вводить медицинский персонал.

Набор Бейодайм следует применять только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH).

HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

Перьета (пертузумаб)

Дисфункция левого желудочка

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета , наблюдалось снижение ФВЛЖ. У пациентов с метастатическим раком молочной железы применение препарата Перьета и препарата Герцептин в комбинации с доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (хроническая сердечная недостаточность) или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только препарата Герцептин и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

У пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьета и препаратом Герцептин в комбинации с доцетакселом, более часто развивалась дисфункция левого желудочка по сравнению с пациентами, получавшими препарат Герцептин и доцетаксел. Снижение ФВЛЖ у данной категории пациентов наблюдалось чаще на фоне терапии препаратами Перьета и Герцептин и доцетакселом, однако данный показатель восстанавливался до значений ≥50% у всех пациентов.

Эффективность и безопасность применения препарата Перьета не исследовались у пациентов с ФВЛЖ <50%; хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50% в ходе адъювантной терапии препаратом Герцептин ; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².

ФВЛЖ следует оценить перед применением препарата Перьета и регулярно (например, каждые 3 мес во время лечения метастатического рака молочной железы и каждые 6 недель во время неоадъювантной терапии) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или же 40-45% при снижении на ≥10% от исходного уровня до лечения, применение препарата Перьета и препарата Герцептин следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3 недель, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене терапии препаратом Перьета и препаратом Герцептин , если только не будет решено, что преимущества применения препарата для конкретного пациента превосходят риск.

Инфузионные реакции

При применении препарата Перьета возможно развитие инфузионных реакций. При введении препарата Перьета следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата Перьета с учетом степени тяжести, наблюдавшейся реакции, и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались на фоне терапии препаратом Перьета . Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет развития у него реакций гиперчувствительности. Лекарственные препараты для терапии возможных реакций гиперчувствительности/анафилаксии, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения. Препарат Перьета противопоказан при наличии у пациента гиперчувствительности к пертузумабу и к другим компонентам препарата.

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих терапию препаратом Перьета , препаратом Герцептин и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими терапию только препаратом Герцептин и доцетакселом, особенно в течение первых 3 циклов терапии.

Минимальные значения числа нейтрофилов схожи у пациентов, получавших препарат Перьета , препарат Герцептин и доцетаксел, и у пациентов, получавших только препарат Герцептин и доцетаксел.

Таким образом, более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих препарат Перьета , может быть связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. В ходе опорного клинического исследования не сообщалось о случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела.

Герцептин (трастузумаб)

Дисфункция сердца

Пациенты, получающие Герцептин в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Указанные явления могут привести к смертельному исходу. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ИБС, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%.

Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин , особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию (ЭхоКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Проведенное до начала лечения кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 мес во время терапии и каждые 6 мес после ее окончания в течение 24 мес с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения препаратом Герцептин необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

По данным, полученным в результате популяционного фармакокинетического моделирования, препарат Герцептин может находиться в крови до 7 мес после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин , возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности следует избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 мес после завершения терапии препаратом Герцептин . При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания.

У всех пациентов следует проводить мониторинг функции сердца во время лечения (с рекомендуемой частотой раз в 3 мес). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.

У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца более частое проведение мониторинга может оказаться полезным (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене терапии, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. Если в ходе терапии препаратом Герцептин в составе различных режимов терапии (за исключением комбинации с препаратом Перьета и доцетакселом) произошло снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50%, лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин , если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Если на фоне терапии препаратом Герцептин развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН.

У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН (ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы). При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций.

Особенности применения при метастатическом раке молочной железы

Не рекомендуется применять препарат Герцептин совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.

Риск развития кардиотоксичности у пациентов с метастатическим раком молочной железы выше при предшествующей терапии антрациклинами.

Особенности применения при ранних стадиях рака молочной железы

Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 мес во время терапии и каждые 6 мес после ее окончания в течение 24 мес с момента введения последней дозы препарата.

В случае если пациенты получали предшествующее лечение препаратом Герцептин см. полную информацию в инструкции по медицинскому применению на препарат Герцептин .

Лечение препаратом Герцептин не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная терапия) при наличии: инфаркта миокарда в анамнезе; стенокардии, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; других кардиомиопатий; аритмий, требующих лечения; клинически значимых пороков сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензии, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; гемодинамически значимого перикардиального выпота, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.

Неоадъювантная терапия

Клинический опыт применения неоадъювантной-адъювантной терапии препаратом Герцептин у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

На фоне терапии препаратом Герцептин регистрировались инфузионные реакции.

Инфузионную реакцию может быть трудно отличить от реакции гиперчувствительности. Для снижения риска возникновения этих реакций может быть использована премедикация.

При введении препарата Герцептин возникали серьезные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отек. Большинство из них возникало во время инфузий или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции введение следует остановить и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию препаратом Герцептин .

Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении бета-адреностимуляторов, ГКС и ингаляции кислорода. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии.

В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому не следует проводить терапию таким больным.

Сообщалось о случаях, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение нескольких часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через 6 ч и более после начала введения препарата Герцептин ). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу в случае их возникновения.

Нарушения со стороны легких

При применении препарата Герцептин в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими антинеопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникать как в виде проявлений инфузионных реакций, так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому таким пациентам не следует назначать препарат Герцептин . Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

Гиперчувствительность к бензиловому спирту

При применении препарата Герцептин у больных с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат следует растворять водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует уничтожить.

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону препарата Герцептин , оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние терапии компонентами набора Бейодайм на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития ВТЭ и АТЭ (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более. Данные крупного проспективного исследования показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев. КОК, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, имеют самый низкий риск развития ВТЭ. Риск ВТЭ при приеме других КОК, включая комбинацию дроспиренон+этинилэстрадиол, может в 2 раза превышать риск развития данного осложнения. Выбор в пользу КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом комбинации дроспиренон+этинилэстрадиол, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов.

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

ВТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы ТГВ включают: односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание, внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием, острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе, чувство тревоги, сильное головокружение, учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других, более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекция дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием, внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения, внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок с приступом судорог или без него. Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной, дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, гортань, руку, желудок, холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, выраженная слабость, чувство тревоги или одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием препарата Джес противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (ИМТ более чем 30 кг/м²);
• указаний в семейном анамнезе (например, при наличии в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КОК;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургического оперативного вмешательства, обширной тяжелой травмы. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Примерно у 9-12 из 10000 женщин, принимающих КОК, содержащие дроспиренон, может развиться ВТЭ в течение года, тогда как для КОК, содержащих левоноргестрел, этот показатель составил около 6 из 10000 женщин.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относятся: резистентность к активированному белку С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (<50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки, является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК, однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти находки связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития РМЖ, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, применяющих КОК, их биологическим действием или комбинацией обоих факторов. У женщин, применявших КОК, выявляются более ранние стадии РМЖ, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Опухоли могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Другие состояния

Клинические исследования показали отсутствие влияния дроспиренона на концентрацию калия в плазме крови у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Существует теоретический риск развития гиперкалиемии у больных с нарушением функции почек при изначальной концентрации калия на верхней границе нормы, одновременно принимающих лекарственные средства, приводящие к задержке калия в организме. У женщин с повышенным риском развития гиперкалиемии рекомендуется определять концентрацию калия в плазме крови во время первого цикла приема препарата Джес .

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием КОК следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; снижение слуха, связанное с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным действием.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Джес необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочной железы и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что КОК не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: при пропуске содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток, при рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль менструального цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего около 3 циклов приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное диагностическое обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат принимался согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого препарат принимался нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения "отмены", до продолжения приема препарата должна быть исключена беременность. Особое значение это имеет для женщин, принимающих сопутствующие препараты с тератогенным действием. И хотя наступление беременности на фоне регулярного приема препарата Джес маловероятно, при малейшем подозрении на беременность должен быть выполнен тест на беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Перьета (пертузумаб)

Признаков фармакокинетического взаимодействия пертузумаба с трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено.

Герцептин (трастузумаб)

Специальные исследования лекарственного взаимодействия препарата Герцептин у человека не проводились. В клинических исследованиях клинически значимого взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами (включая паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.

В случаях, когда препарат Герцептин применялся в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетика вышеназванных препаратов не изменялась.

Фармакокинетические данные предполагают, что концентрация паклитаксела и его основного метаболита (6-α-гидроксипаклитаксел) не меняется в присутствии трастузумаба. Не отмечалось изменений концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела.

Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный его Т_1/2 при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.

Влияние других лекарственных средств на препарат Джес

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Джес , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применение препарата-индуктора микросомальных ферментов печени необходимо продолжить после того как закончен прием содержащих гормоны (светло-розовых) таблеток, следует пропустить прием не содержащих гормоны (белых) таблеток и начинать прием таблеток препарата Джес из новой упаковки.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Средства, увеличивающие клиренс препарата Джес (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, бозентан, лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Средства с различным влиянием на клиренс препарата Джес : при совместном применении с препаратом Джес многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Средства, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов): сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние препарата Джес на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами цитохрома P450, маловероятно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Фармакодинамическое взаимодействие

Было показано, что совместное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов и противовирусных препаратов прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир, дасабувир или их комбинацию, ассоциируется с повышением концентрации АЛТ более чем в 5 раз по сравнению с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита C женщин (см. раздел "Противопоказания").

Другие формы взаимодействия

У пациенток с ненарушенной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови. Тем не менее, сочетанное применение препарата Джес с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучено. В таких случаях концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема препарата (см. раздел "Особые указания").

Максимальная переносимая доза препарата Перьета (пертузумаб) не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата Герцептин (трастузумаб) для в/в введения не наблюдалось. Введение препарата Герцептин в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Герцептин в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

Лечение: в случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Данные о передозировке препарата Джес отсутствуют.

Симптомы: тошнота, рвота, у девочек-подростков при случайном приеме - кровянистые выделения из влагалища до наступления менархе.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.