Тоби Подхалер и Фемостон 1/5

Длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

• заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин, находящихся в постменопаузном периоде;
• профилактика постменопаузного остеопороза.

Предназначен только для ингаляционного применения у взрослых и детей старше 6 лет.

Применяют по 300 мг 2 раза/сут в течение 28 дней независимо от массы тела пациента. Интервал между ингаляциями препарата должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч. После проведения 28-дневного курса терапии перерыв в применении препарата должен составлять 28 дней.

Повышенная чувствительность к тобрамицину и другим аминогликозидам; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

При нарушениях функции слухового или вестибулярного аппаратов, при установленном или предполагаемом заболевании почек, у пациентов с нейромышечными расстройствами, такими как паркинсонизм или другими заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению (myasthenia gravis).

Поскольку при ингаляции с помощью небулайзера возможна активация кашлевого рефлекса, у пациентов с кровохарканьем применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития легочного кровотечения.

• установленная или предполагаемая беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• диагностированный или подозреваемый рак молочной железы (также рак молочной железы в анамнезе);
• рак эндометрия или другие гормонозависимые новообразования;
• вагинальные кровотечения неясной этиологии;
• подтвержденный острый тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочных сосудов в анамнезе;
• нарушения мозгового кровообращения;
• острые или хронические заболевания печени, а также заболевания печени в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, вкусовые нарушения, очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - изменения голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, кашель, задержка дыхания, легочные нарушения, увеличение количества мокроты, кровохарканье, снижение легочной функции, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит; частота не известна - боль в ротоглотке.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, снижение/потеря слуха; очень редко - боль в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь; частота не известна - гиперчувствительность, зуд, крапивница.

Общие реакции: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Со стороны половой системы: ациклические менструальноподобные кровотечения в первые месяцы лечения, мажущие кровянистые выделения из влагалища, кандидоз влагалища, болезненность и нагрубание молочных желез; редко - изменение либидо.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, холестатическая желтуха.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, мигрень, головокружение, депрессивные состояния, малая хорея.

Дерматологические реакции: хлоазма, меланодермия, которые могут сохраняться после отмены препарата, узловатая эритема, сыпь, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипертензия, тромбоз, периферические отеки.

Прочие: редко - судороги мышц нижних конечностей, непереносимость контактных линз, изменение массы тела.

Антибиотик группы аминогликозидов, продуцируется грибами вида Streptomyces tenebrarius. Угнетает синтез белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и гибели бактериальной клетки.

Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации в отношении Pseudomonas aeruginosa (МИК).

При ингаляционном применении тобрамицина у большинства пациентов с муковисцидозом концентрация тобрамицина в мокроте была в 25 раз выше МИК для Pseudomonas aeruginosa.

В группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительными являются: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Монофазный препарат для гормональной заместительной терапии с низкодозированным содержанием в качестве эстрогенного компонента - эстрадиола, в качестве гестагенного составляющего - дидрогестерона. Оба компонента являются аналогами женских половых гормонов, вырабатываемых в яичниках (эстрадиола и прогестерона).

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное купирование психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов, таких как приливы, повышенное потоотделение, нарушения сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль, инволюция кожи и слизистых оболочек, особенно мочеполовой системы (сухость и раздражение слизистой влагалища, болезненность при половом сношении).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом Фемостон 1/5 предупреждает потерю костной массы в постменопаузном периоде. К факторам риска, способствующим развитию остеопороза в постменопаузе, относятся раннее наступление менопаузы, длительное применение ГКС в недавнем прошлом, курение.

Прием препарата Фемостон 1/5 ведет к изменению липидного профиля в сторону снижения уровня общего холестерина и ЛПНП и повышения ЛПВП.

Дидрогестерон представляет собой прогестаген, эффективный при приеме внутрь, который полностью обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижая тем самым риск развития гиперплазии эндометрия и/или канцерогенеза (повышающийся на фоне применения эстрогенов). Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической или глюкокортикоидной активностью.

Для достижения максимального эффекта ЗГТ следует начинать как можно раньше после наступления менопаузы. Защитное действие представляется эффективным, пока продолжается лечение, несмотря на то, что информация о применении эстрогенов более 10 лет ограничена.

Тобрамицин не активно проникает через мембраны эпителиальных клеток. Системная биодоступность тобрамицина после ингаляции зависит только от фракции активного вещества, достигнувшей дыхательных путей, т.к. тобрамицин не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тобрамицина индивидуальная и зависит от анатомических и функциональных особенностей дыхательных путей и от свойств ингалятора. Через 10 мин после ингаляции 300 мг тобрамицина средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35-7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. После 20 недель применения средняя концентрация активного вещества в мокроте через 10 мин после ингаляции составляет 1154 мкг/г (39-7414 мкг/г). Спустя 2 ч после ингаляции содержание тобрамицина в мокроте составляет 14% от его концентрации в мокроте через 10 мин после ингаляции.

Средняя концентрация тобрамицина в плазме через 1 ч после ингаляции в дозе 300 мг у пациентов с муковисцидозом составляет 0.95 мкг/мл (максимально допустимое содержание тобрамицина в плазме крови - 3.62 мкг/мл). Через 20 недель после начала лечения средняя концентрация тобрамицина в плазме крови спустя 1 ч после ингаляции составляет 1.05 мкг/мл. После ингаляции тобрамицин, в основном, концентрируется в дыхательных путях. Связывание тобрамицина белками плазмы крови незначительно.

Тобрамицин не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками.

Тобрамицин выводится почками путем клубочковой фильтрации в неизменном виде.

T_1/2 тобрамицина из плазмы крови после ингаляции 300 мг составляет 3 ч у пациентов с муковисцидозом.

Эстрадиол

Всасывание

После приема препарата внутрь эстрадиол легко абсорбируется.

Метаболизм и выведение

Эстрадиол подвергается стандартным метаболическим превращениям в печени в эстрон и эстрон сульфат. Эстрон сульфат подвергается внутрипеченочному метаболизму.

Глюкурониды эстрона и эстрадиола выводятся преимущественно с мочой.

Дидрогестерон

Всасывание

В организме человека дидрогестерон быстро абсорбируется из ЖКТ.

Метаболизм

Метаболизируется полностью. Основным метаболитом дидрогестерона является 20-дигидродидрогестерон (ДГД), присутствующий в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.

Выведение

T_1/2 дидрогестерона составляет 5-7 ч, T_1/2 ДГД - 14-17 ч. Через 72 ч дидрогестерон выводится полностью.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза.

Лечение с чередованием курсов терапии с перерывами проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ухудшении течения заболевания на фоне лечения следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении Pseudomonas aeruginosa.

До и после вдыхания необходимо определить функцию внешнего дыхания - ОФВ1. При развитии бронхоспазма у больных, не получающих бронхолитическую терапию, определение ОФВ1 необходимо повторить, в отдельных случаях с применением бронходилататоров. Если бронхоспазм не устраняется после использования бронходилататоров, то причиной его развития может быть повышенная чувствительность к тобрамицину. При подозрении на аллергическую реакцию ингаляции тобрамицина следует прекратить и начать соответствующую бронхолитическую терапию.

Учитывая потенциальную нефротоксичность аминогликозидов при парентеральном использовании, перед началом терапии необходимо провести оценку функции почек.

Через каждые 6 полных циклов терапии повторно определяют содержание мочевины и креатинина в плазме крови.

Учитывая потенциальную ототоксичность аминогликозидов, во время лечения необходимо проводить определение остроты слуха у больных с любыми нарушениями слуха (шум в ушах, снижение остроты слуха), а также при риске появления таких осложнений (особенно при наличии предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами или при сопутствующей парентеральной терапии аминогликозидными антибиотиками).

У пациентов, получавших ранее длительное системное лечение аминогликозидами, до применения тобрамицина в виде ингаляций необходимо провести определение остроты слуха.

При наличии признаков нефротоксичности или ототоксичности лечение следует прекратить до тех пор, пока содержание тобрамицина в плазме крови не станет ниже 2 мкг/мл. После этого по усмотрению врача лечение может быть возобновлено. У пациентов с нормальной функцией почек через 1 ч после ингаляции тобрамицина сывороточная концентрация препарата приблизительно равна 1 мкг/мл.

У пациентов с нарушением слуха и/или функции почек, а также получающих сопутствующую парентеральную терапию аминогликозидами необходимо регулярно определять концентрацию тобрамицина в плазме крови.

Учитывая риск развития кумулятивной токсичности, необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидными антибиотиками.

Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие на нейромышечную передачу и усиливать мышечную слабость.

Существует теоретически возможный риск, что у пациентов при лечении ингаляционным тобрамицином может развиться резистентность Pseudomonas aeruginosa к в/в тобрамицину.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным возникновением головокружения или сонливости пациенты должны соблюдать осторожность при вождении транспортных средств или работе с механизмами.

Перед назначением или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон 1/5 рекомендуется периодически проводить обследование (частоту и характер исследований определяют индивидуально). Кроме того, целесообразно проводить исследование молочных желез (включая маммографию) в соответствии с принятыми нормами с учетом клинических показаний.

Фемостон 1/5 назначают женщинам, находящимся в постменопаузе не менее 1 года.

При переходе с другого эстроген-гестагенного препарата для ЗГТ прием Фемостона 1/5 следует начинать в конце эстроген-прогестагенной фазы без перерыва в приеме таблеток.

Пациентки, получающие ЗГТ и имеющие нижеперечисленные состояния (в настоящее время или в анамнезе), должны находиться под наблюдением врача: лейомиома матки, эндометриоз, тромбозы и факторы риска их развития в анамнезе, артериальная гипертензия, нарушение функции почек, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, бронхиальная астма, порфирия, холелитиаз, эпилепсия, гемоглобинопатии, отосклероз, рассеянный склероз, мигрень или интенсивная головная боль.

Факторами риска тромбозов и тромбоэмболий на фоне приема ЗГТ являются тромбоэмболические осложнения в анамнезе, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м²) и системная красная волчанка. По поводу роли варикозного расширения вен в развитии тромбоэмболий общепринятого мнения нет.

Риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей может возрастать при длительной иммобилизации, обширных травмах или хирургических вмешательствах. В тех случаях, когда длительная иммобилизация необходима после хирургических вмешательств, следует рассмотреть возможность временного прекращения ЗГТ за 4-6 недель до операции.

При решении вопроса о ЗГТ у пациенток с рецидивирующим тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией, получающих лечение антикоагулянтами, необходимо тщательно оценить пользу и риск ЗГТ.

Если тромбозы развиваются после начала ЗГТ, то Фемостон 1/5 следует отменить.

Пациентка должна быть информирована о необходимости консультации врача в случае появления следующих симптомов: болезненная отечность нижних конечностей, внезапная потеря сознания, диспноэ, нарушение зрения.

Имеются данные, демонстрирующие незначительное увеличение частоты выявленного рака молочной железы у женщин, получавших длительно (более 10 лет) ЗГТ. Выявление рака молочной железы может быть связано с ранней диагностикой, биологическими эффектами ЗГТ или комбинацией обоих факторов. Вероятность диагностирования рака молочной железы увеличивается вместе с длительностью лечения и возвращается к норме через пять лет после прекращения ЗГТ.

Пациентки, получавшие ранее ЗГТ с применением только эстрогенных препаратов, должны быть особо тщательно обследованы перед началом лечения препаратом Фемостон 1/5 с целью выявления возможной гиперстимуляции эндометрия.

Прорывные маточные кровотечения и нерезко выраженные менструальноподобные кровотечения могут отмечаться в первые месяцы лечения препаратом. Если, несмотря на коррекцию дозы, подобные кровотечения не прекращаются, прием препарата должен быть прекращен до установления причины кровотечения. Если кровотечение рецидивирует после периода аменореи или продолжается после отмены лечения, следует установить его этиологию. Это может потребовать биопсии эндометрия.

Препарат Фемостон 1/5 не является противозачаточным средством.

Пациентка должна информировать врача о лекарственных препаратах, которые она принимает в настоящее время или принимала до назначения препарата Фемостон 1/5.

Использование эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Препарат не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения тобрамицина в виде ингаляций с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью.

Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в плазме крови и тканях. Тобрамицин в виде ингаляций не следует применять вместе с этакриновой кислотой, фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Следующие препараты также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов: амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины (возможно усиление нефротоксического эффекта); соединения платины (возможно усиление нефротоксического и ототоксического действия); антихолинэстеразные препараты, ботулотоксин (воздействие на нейромышечную систему).

Одновременное использование лекарственных препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат), может ослаблять эстрогенное действие препарата Фемостон 1/5.

Взаимодействие дидрогестерона, входящего в состав препарата Фемостон 1/5, с другими лекарственными средствами не известно.

До настоящего времени не зарегистрировано никаких сообщений о симптомах передозировки. Возможно усиление побочных эффектов препарата.

Лечение: специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическую терапию.