Беклоспир и Тиотропиум-Натив

• бронхиальная астма различных форм у взрослых и детей старше 4 лет (базисная терапия).

Препарат применяют ингаляционно.

Дозу подбирают индивидуально путем увеличения до появления клинического эффекта или снижения до минимальной эффективной дозы. Начальная доза определяется степенью тяжести бронхиальной астмы. Суточную дозу делят на несколько приемов.

Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше: лечение бронхиальной астмы основано на ступенчатом подходе - терапию начинают согласно ступени, соответствующей тяжести заболевания.

Ступень 1. Рекомендуемые начальные дозы препарата:

бронхиальная астма легкой степени тяжести (объем форсированного выдоха /ОФВ/ или пиковая скорость выдоха /ПСВ/ - более 80%, суточный разброс показателей ПСВ - менее 20%) - 200-600 мкг/сут;

бронхиальная астма средней степени тяжести (ОФВ или ПСВ - 60-80%, суточный разброс показателей ПСВ - 20-30%) - 600-1000 мкг/сут;

бронхиальная астма тяжелой степени (ОФВ или ПСВ - 60%, суточный разброс показателей - более 30%) - 1000-1200 мкг/сут.

Ступень 2. Базисная терапия: 100-400 мкг 2 раза/сут.

Ступень 3. Базисная терапия: ингаляционно ГКС в высокой или стандартной дозе, но в сочетании с ингаляционным введением агонистов β₂-адренорецепторов длительного действия. Беклоспир в высокой дозе 800–1600 мкг/сут, в отдельных случаях - до 2000 мкг/сут.

Ступень 4 (бронхиальная астма тяжелой степени). Беклоспир - 800–1600 мкг/сут, в отдельных случаях - мегадозы до 2000 мкг/сут.

Ступень 5 (бронхиальная астма тяжелой степени). Беклоспир назначают в высокой дозе (см. ступень 3,4).

Дети в возрасте от 4 до 12 лет: доза составляет до 400 мкг/сут в несколько приемов.

Пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

При случайном пропуске ингаляции следующую дозу необходимо принять в положенное время в соответствии со схемой лечения.

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять при глаукоме, системных инфекциях (бактериальных, в т.ч. туберкулезе легких, вирусных, грибковых, паразитарных), остеопорозе, циррозе печени, гипотиреозе.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

Со стороны дыхательной системы: кандидоз верхних дыхательных путей (вероятность развития повышается при дозах более 400 мкг/сут), дисфония (охриплость), раздражение слизистой оболочки глотки (применение спейсера снижает вероятность их развития), парадоксальный бронхоспазм (немедленно купируют с помощью ингаляционного бета₂-адреномиметика короткого действия).

Со стороны органов ЖКТ: кандидоз полости рта (вероятность развития повышается при дозах более 400 мкг/сут), тошнота, неприятные вкусовые ощущения.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, покраснение и отек глаз, лица, губ и слизистой оболочки полости рта и глотки.

Прочие: возможны системные эффекты, в т.ч. головная боль, кровоподтеки или истончение кожи, снижение функции коры надпочечников, остеопороз, задержка роста у детей и подростков, катаракта, глаукома.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

ГКС для местного применения. Беклометазона дипропионат является пролекарством и обладает слабой тропностью к глюкокортикостероидным рецепторам. Под действием эстераз превращается в активный метаболит – беклометазона-17-монопропионат, который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на аллергические реакции замедленного типа). Подавляя продукцию метаболитов арахидоновой кислоты и снижая выделение из тучных клеток медиаторов воспаления, тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа. Улучшает мукоцилиарный транспорт, снижает количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшает отек эпителия, секрецию слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов, краевое скопление нейтрофилов, воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает интенсивность процессов инфильтрации и грануляции. После ингаляционного введения практически не оказывает резорбтивного действия. Не купирует бронхоспазм. Терапевтический эффект развивается постепенно, обычно через 5-7 дней курсового применения.

За счет увеличения активных β-адренорецепторов восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Всасывание

Более 25% ингалированной дозы оседает в дыхательных путях, оставшееся количество – во рту, глотке и проглатывается. В легких перед абсорбцией беклометазона дипропионат интенсивно метаболизируется до активного метаболита беклометазона-17-монопропионат. Его системная абсорбция происходит в легких (36%-легочная фракция), в ЖКТ (26% от поступившей при проглатывании дозы). Абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионат составляет, соответственно, около 2% и 62% от ингалированной дозы. Беклометазона дипропионат всасывается быстро (T_max - 0.3 ч), беклометазона-17-монопропионат – медленнее (T_max - 1 ч).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови относительно высокое – 87%. V_d в тканях для беклометазона дипропионата составляет 20 л и для беклометазона-17-монопропионат - 424 л.

Выведение

Беклометазона дипропионат и беклометазона-17-монопропионат имеют высокий плазменный клиренс (150 и 120 л/ч соответственно). Т_1/2 составляет 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

Препарат применяют у детей старше 4 лет.

Рекомендуется регулярно следить за динамикой роста детей, получающих ингаляционные ГКС в течение длительного времени.

При назначении препарата на фоне приема ГКС внутрь, доза последнего остается прежней. При этом пациент должен находиться в относительно стабильном состоянии. Примерно через 1-2 нед. суточную дозу перорального ГКС начинают постепенно снижать по схеме, зависящей от длительности предшествующей терапии и от величины исходной дозы ГКС. Регулярное использование ингаляционных ГКС позволяет в большинстве случаев отменить пероральные ГКС (пациенты, нуждающиеся в приеме не более 15 мг преднизолона, могут быть полностью переведены на ингаляционную терапию), при этом в первые месяцы после перехода следует тщательно контролировать состояние пациента, пока его гипофизарно-надпочечниковая система не восстановится в достаточной степени, чтобы обеспечить адекватную реакцию на стрессовые ситуации (например: травма, хирургическое вмешательство или инфекция). При переводе пациентов с системных ГКС на ингаляционные возможны аллергические реакции (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными препаратами.

Пациенты со сниженной функцией коры надпочечников, переведенные на ингаляционную терапию, должны иметь запас ГКС и всегда носить с собой предупреждающую карточку с указанием, что в стрессовых ситуациях они нуждаются в дополнительном системном назначении ГКС (после устранения стрессовой ситуации дозу ГКС вновь можно снизить). Внезапное и прогрессирующее ухудшение симптомов астмы является потенциально опасным состоянием, нередко угрожающим жизни больного, и требует повышения дозы ГКС. Косвенным показателем неэффективности терапии является более частое, чем прежде, использование бета₂-адреномиметиков короткого действия. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо сразу прекратить применение препарата, оценить состояние пациента, провести обследование и назначить терапию другими лекарственными средствами. При длительном применении любых ингаляционных ГКС, особенно в высоких дозах, могут отмечаться системные эффекты, однако вероятность их развития значительно ниже, чем при назначении ГКС внутрь. Поэтому особенно важно, чтобы при достижении терапевтического эффекта доза ингаляционных ГКС была снижена до минимальной эффективной дозы, контролирующей течение заболевания.

Препарат в дозе 1500 мкг/сут не вызывает у большинства пациентов существенного подавления функции надпочечников. В связи с возможной надпочечниковой недостаточностью при переводе пациента, принимающего ГКС внутрь, на ингаляционную терапию необходимо соблюдать особую осторожность и регулярно контролировать показатели функции коры надпочечников. Следует соблюдать особую осторожность при лечении ингаляционными ГКС пациентов с туберкулезом, как в активной, так и неактивной форме.

Перед назначением ингаляционных препаратов необходимо проинструктировать пациента о правилах их применения, обеспечивающих наиболее полное попадание лекарственного средства в легкие. Развитие кандидоза ротовой полости наиболее вероятно у пациентов с высоким уровнем преципитирующих антикандидозных антител (свидетельствует о перенесенном ранее кандидозе). После ингаляции ротовую полость и горло следует прополоскать водой. Для лечения кандидоза при одновременном продолжении терапии препаратом можно применять противогрибковые средства местного действия.

Препарат предназначен не для купирования приступов, а регулярного ежедневного применения. Для купирования приступов применяются β₂-адреномиметики короткого действия (например, сальбутамол).

При тяжелом обострении бронхиальной астмы или недостаточной эффективности проводимой терапии следует увеличить дозу ингаляционного беклометазона дипропионата и в случае необходимости назначить системный ГКС и/или при развитии инфекции - антибиотик.

Не рекомендуется резкая отмена препарата.

Необходимо предохранять глаза от попадания препарата; для профилактики поражения кожи век, носа рекомендуется умывание после ингаляции.

Баллончик с препаратом нельзя прокалывать, разбирать или бросать в огонь, даже если он пуст. При охлаждении баллончика рекомендуется достать его из пластмассового корпуса и согреть руками в течение нескольких минут (при низких температурах препарат может оказаться неэффективным).

Использование в педиатрии

Рекомендуется регулярно следить за динамикой роста детей, получающих ингаляционные ГКС в течение длительного времени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата на способность управлять автомобилем/механизмами отсутствуют.

Инструкция для пациента по использованию ингалятора

Проверить работу ингалятора перед первым его использованием, а также если он не использовался какое-то время.

1. Убедитесь, что в выходной трубке баллона нет пыли и грязи.
2. Поместите распылитель на баллон так, чтобы выходная трубка баллона попала в отверстие в распылителе, снимите защитный колпачок.
3. Держите баллон в распылителе вертикально донышком вверх, положив указательный палец на донышко, а большой палец - на распылитель. Интенсивно встряхните баллон 3-4 раза вверх-вниз.
4. Возьмите распылитель в рот, плотно обхватив его губами, и полностью выдохните через нос (без напряжения).
5. Медленно глубоко вдыхая, нажмите указательным пальцем на дно баллона, выпуская дозу лекарства. Продолжайте медленно вдыхать.
6. Выньте изо рта трубку ингалятора и задержите дыхание на 10 с или насколько возможно без напряжения. Медленно выдохните.
7. Если требуется более одной дозы препарата, то следует подождать примерно минуту и затем повторить действия, начиная с шага 2. Надеть обратно колпачок на ингалятор.

При выполнении шагов 4 и 5 не следует спешить. В момент выпуска дозы препарата важно делать вдох как можно медленнее. Вначале следует потренироваться перед зеркалом. Если наблюдается появление "пара", выходящего из верхушки баллончика или из углов рта, то следует снова начать с шага 2.

Чистка ингалятора

Ингалятор следует чистить не менее 1 раза в неделю. Вынуть металлический баллончик из пластикового футляра и сполоснуть футляр и колпачок теплой водой. Не пользоваться горячей водой. Тщательно просушить, не используя нагревательные устройства. Поместить баллончик обратно в футляр и надеть колпачок. Не окунать металлический баллончик в воду.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Нет подтвержденных данных о взаимодействии беклометазона дипропионата с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: острая передозировка может привести к временному снижению функции коры надпочечников; при хронической передозировке может отмечаться стойкое подавление функции коры надпочечников.

Лечение: при острой передозировке не требует экстренной терапии, т.к. функция восстанавливается в течение нескольких дней, что подтверждается уровнем кортизола в плазме.

При хронической передозировке необходимо проводить мониторинг резервной функции коры надпочечников. Лечение препаратом может быть продолжено в дозах, достаточных для поддержания терапевтического эффекта.