Беклоспир и Венофер

• бронхиальная астма различных форм у взрослых и детей старше 4 лет (базисная терапия).

Железодефицитные состояния:

• при необходимости быстрого восполнения железа;
• при непереносимости пероральных препаратов железа или несоблюдении режима лечения;
• при наличии активных воспалительных заболеваний кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны.

Препарат применяют ингаляционно.

Дозу подбирают индивидуально путем увеличения до появления клинического эффекта или снижения до минимальной эффективной дозы. Начальная доза определяется степенью тяжести бронхиальной астмы. Суточную дозу делят на несколько приемов.

Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше: лечение бронхиальной астмы основано на ступенчатом подходе - терапию начинают согласно ступени, соответствующей тяжести заболевания.

Ступень 1. Рекомендуемые начальные дозы препарата:

бронхиальная астма легкой степени тяжести (объем форсированного выдоха /ОФВ/ или пиковая скорость выдоха /ПСВ/ - более 80%, суточный разброс показателей ПСВ - менее 20%) - 200-600 мкг/сут;

бронхиальная астма средней степени тяжести (ОФВ или ПСВ - 60-80%, суточный разброс показателей ПСВ - 20-30%) - 600-1000 мкг/сут;

бронхиальная астма тяжелой степени (ОФВ или ПСВ - 60%, суточный разброс показателей - более 30%) - 1000-1200 мкг/сут.

Ступень 2. Базисная терапия: 100-400 мкг 2 раза/сут.

Ступень 3. Базисная терапия: ингаляционно ГКС в высокой или стандартной дозе, но в сочетании с ингаляционным введением агонистов β₂-адренорецепторов длительного действия. Беклоспир в высокой дозе 800–1600 мкг/сут, в отдельных случаях - до 2000 мкг/сут.

Ступень 4 (бронхиальная астма тяжелой степени). Беклоспир - 800–1600 мкг/сут, в отдельных случаях - мегадозы до 2000 мкг/сут.

Ступень 5 (бронхиальная астма тяжелой степени). Беклоспир назначают в высокой дозе (см. ступень 3,4).

Дети в возрасте от 4 до 12 лет: доза составляет до 400 мкг/сут в несколько приемов.

Пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

При случайном пропуске ингаляции следующую дозу необходимо принять в положенное время в соответствии со схемой лечения.

Венофер вводят только в/в (медленно капельно или струйно) или в венозный участок диализной системы. Не предназначен для в/м введения. Недопустимо одномоментное введение полной терапевтической дозы препарата.

Перед введением первой терапевтической дозы необходимо назначить тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует немедленно прекратить. Перед вскрытием ампулы следует осмотреть ее на наличие возможного осадка и повреждений. Можно использовать только коричневый раствор без осадка.

Капельное введение: Венофер предпочтительно вводить в ходе капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения АД и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией Венофер следует развести 0.9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20, например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор следует вводить со следующей скоростью: 100 мг железа — не менее, чем за 15 мин; 200 мг железа — в течение 30 мин; 300 мг железа — в течение 1.5 ч; 400 мг железа — в течение 2.5 ч; 500 мг железа — в течение 3.5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг, следует производить в течение минимум 3.5 ч, независимо от общей дозы препарата.

Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата Венофер необходимо ввести тест-дозу: 20 мг железа взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг, в течение 15 мин. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.

Струйное введение: препарат Венофер также можно вводить в виде неразведенного раствора в/в медленно, со скоростью (норма) 1 мл препарата Венофер (20 мг железа) в мин; 5 мл препарата Венофер (100 мг железа) следует вводить минимум за 5 мин. Максимальный объем препарата не должен превышать 10 мл препарата Венофер (200 мг железа) за 1 инъекцию.

Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Венофер следует назначить тест-дозу: 1 мл препарата Венофер (20 мг железа) взрослым и детям массой тела более 14 кг и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям массой тела менее 14 кг в течение 1-2 мин. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 мин наблюдения оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Введение в диализную систему

Венофер можно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для в/в инъекции.

Расчет дозы: доза рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) × [нормальный уровень Hb - уровень Hb больного] (г/л) × 0.24* + депонированное железо (мг).

Для больных массой тела менее 35 кг: нормальный уровень Hb=130 г/л, количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела.

Для больных массой тела более 35 кг: нормальный уровень Hb=150 г/л, количество депонированного железа = 500 мг.

*Коэффициент 0.24 = 0.0034×0.07×1000 (содержание железа в Hb=0.34%; объем крови = 7% от массы тела; коэффициент 1000 = перевод из "г" в "мг").

Общий объем (мл) препарата Венофер , который необходимо ввести = общий дефицит железа (мг)/20 мг/мл (таблицы 1 и 2).

Таблица 1

Таблица 2

В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата. Если спустя 1–2 нед. после начала лечения препаратом Венофер не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз.

Расчет дозы для восполнения уровня железа после кровопотери или сдачи аутологичной крови

Доза препарата Венофер рассчитывается по следующей формуле:

Если количество потерянной крови известно: в/в введение 200 мг железа (10 мл препарата Венофер ) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (=400 мл с концентрацией Hb=150 г/л).

Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови × 200 или Необходимый объем препарата Венофер (мл) = количество единиц потерянной крови × 10.

При снижении уровня Hb: следует использовать предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется.

Количество железа (мг), которое нужно восполнить = масса тела (кг) × 0.24 × [нормальный уровень Hb - уровень Hb больного] (г/л).

Например: масса тела 60 кг, дефицит Hb = 10 г/л: необходимое количество железа составляет приблизительно 150 мг, а необходимый объем препарата Венофер = 7.5 мл.

Стандартная доза

Взрослым и пациентам пожилого возраста назначают 5-10 мл препарата Венофер (100-200 мг железа) 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей в возрасте до 3 лет. В случае необходимости рекомендуется вводить не более 0.15 мл препарата Венофер (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Максимальная переносимая разовая доза

Взрослым и пациентам пожилого возраста: для струйного введения - 10 мл препарата Венофер (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 мин; для капельного введения в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимальная допустимая разовая доза составляет 7 мг/кг и вводится 1 раз в неделю, но она не должна превышать 500 мг железа. Время введения препарата и способ разведения, как указано выше.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять при глаукоме, системных инфекциях (бактериальных, в т.ч. туберкулезе легких, вирусных, грибковых, паразитарных), остеопорозе, циррозе печени, гипотиреозе.

• анемия, не связанная с дефицитом железа;
• признаки перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз);
• нарушение процесса утилизации железа;
• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат больным бронхиальной астмой, при экземе, поливалентной аллергии, аллергических реакциях на иные парентеральные препараты железа; пациентам с низкой железосвязывающей способностью сыворотки и/или дефицитом фолиевой кислоты; пациентам с печеночной недостаточностью, с острыми или хроническими инфекционными заболеваниями, при повышенном содержании ферритина в сыворотке в связи с тем, что железо при парентеральном введении может оказывать неблагоприятное действие при наличии бактериальной или вирусной инфекции.

Со стороны дыхательной системы: кандидоз верхних дыхательных путей (вероятность развития повышается при дозах более 400 мкг/сут), дисфония (охриплость), раздражение слизистой оболочки глотки (применение спейсера снижает вероятность их развития), парадоксальный бронхоспазм (немедленно купируют с помощью ингаляционного бета₂-адреномиметика короткого действия).

Со стороны органов ЖКТ: кандидоз полости рта (вероятность развития повышается при дозах более 400 мкг/сут), тошнота, неприятные вкусовые ощущения.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, покраснение и отек глаз, лица, губ и слизистой оболочки полости рта и глотки.

Прочие: возможны системные эффекты, в т.ч. головная боль, кровоподтеки или истончение кожи, снижение функции коры надпочечников, остеопороз, задержка роста у детей и подростков, катаракта, глаукома.

Побочные эффекты, вероятно связанные с введением препарата Венофер , наблюдались очень редко (< 0.01% и ≥ 0.001%).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, потеря сознания, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, коллаптоидные состояния, чувство жара, "приливы" крови к лицу.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: разлитые боли в животе, боль в эпигастральной области, диарея, извращение вкуса, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: эритема, зуд, сыпь, нарушение пигментации, повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, отек суставов, миалгия, боль в конечностях.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, отек лица, отек гортани.

Местные реакции: боль и отек в месте введения (особенно при экстравазальном попадании препарата).

Нарушения общего характера: астения, боль в груди, чувство тяжести в груди, слабость, периферические отеки, чувство недомогания, бледность, повышение температуры, озноб.

ГКС для местного применения. Беклометазона дипропионат является пролекарством и обладает слабой тропностью к глюкокортикостероидным рецепторам. Под действием эстераз превращается в активный метаболит – беклометазона-17-монопропионат, который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на аллергические реакции замедленного типа). Подавляя продукцию метаболитов арахидоновой кислоты и снижая выделение из тучных клеток медиаторов воспаления, тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа. Улучшает мукоцилиарный транспорт, снижает количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшает отек эпителия, секрецию слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов, краевое скопление нейтрофилов, воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает интенсивность процессов инфильтрации и грануляции. После ингаляционного введения практически не оказывает резорбтивного действия. Не купирует бронхоспазм. Терапевтический эффект развивается постепенно, обычно через 5-7 дней курсового применения.

За счет увеличения активных β-адренорецепторов восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения.

Всасывание

Более 25% ингалированной дозы оседает в дыхательных путях, оставшееся количество – во рту, глотке и проглатывается. В легких перед абсорбцией беклометазона дипропионат интенсивно метаболизируется до активного метаболита беклометазона-17-монопропионат. Его системная абсорбция происходит в легких (36%-легочная фракция), в ЖКТ (26% от поступившей при проглатывании дозы). Абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионат составляет, соответственно, около 2% и 62% от ингалированной дозы. Беклометазона дипропионат всасывается быстро (T_max - 0.3 ч), беклометазона-17-монопропионат – медленнее (T_max - 1 ч).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови относительно высокое – 87%. V_d в тканях для беклометазона дипропионата составляет 20 л и для беклометазона-17-монопропионат - 424 л.

Выведение

Беклометазона дипропионат и беклометазона-17-монопропионат имеют высокий плазменный клиренс (150 и 120 л/ч соответственно). Т_1/2 составляет 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Распределение

После однократного в/в введения препарата Венофер , содержащего 100 мг железа, C_max железа, в среднем 538 мкмоль, достигается спустя 10 мин после инъекции.

V_d центральной камеры практически полностью соответствует объему сыворотки - около 3 л.

V_d в равновесном состоянии составляет примерно 8 л (что указывает на низкое распределение железа в жидких средах организма). Благодаря низкой стабильности железа сахарата в сравнении с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 мг железа (III).

Выведение

T_1/2 - около 6 ч. В первые 4 ч почками выводится менее 5% железа от общего клиренса. Спустя 24 ч уровень железа сыворотки возвращается к первоначальному (до введения) значению, и примерно 75% сахарозы покидает сосудистое русло.

Противопоказано в I триместре беременности.

Ограниченный опыт применения препарата Венофер у беременных пациенток показал отсутствие нежелательного влияния сахарата железа на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. До настоящего времени не проводилось хорошо контролируемых исследований у беременных женщин. В экспериментальных исследованиях влияния на репродукцию у животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Тем не менее, требуется дальнейшее исследование соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и возможного риска для плода.

Поступление неметаболизированного сахарата железа в грудное молоко маловероятно. Таким образом, Венофер не представляет опасности для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Препарат применяют у детей старше 4 лет.

Рекомендуется регулярно следить за динамикой роста детей, получающих ингаляционные ГКС в течение длительного времени.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

При назначении препарата на фоне приема ГКС внутрь, доза последнего остается прежней. При этом пациент должен находиться в относительно стабильном состоянии. Примерно через 1-2 нед. суточную дозу перорального ГКС начинают постепенно снижать по схеме, зависящей от длительности предшествующей терапии и от величины исходной дозы ГКС. Регулярное использование ингаляционных ГКС позволяет в большинстве случаев отменить пероральные ГКС (пациенты, нуждающиеся в приеме не более 15 мг преднизолона, могут быть полностью переведены на ингаляционную терапию), при этом в первые месяцы после перехода следует тщательно контролировать состояние пациента, пока его гипофизарно-надпочечниковая система не восстановится в достаточной степени, чтобы обеспечить адекватную реакцию на стрессовые ситуации (например: травма, хирургическое вмешательство или инфекция). При переводе пациентов с системных ГКС на ингаляционные возможны аллергические реакции (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными препаратами.

Пациенты со сниженной функцией коры надпочечников, переведенные на ингаляционную терапию, должны иметь запас ГКС и всегда носить с собой предупреждающую карточку с указанием, что в стрессовых ситуациях они нуждаются в дополнительном системном назначении ГКС (после устранения стрессовой ситуации дозу ГКС вновь можно снизить). Внезапное и прогрессирующее ухудшение симптомов астмы является потенциально опасным состоянием, нередко угрожающим жизни больного, и требует повышения дозы ГКС. Косвенным показателем неэффективности терапии является более частое, чем прежде, использование бета₂-адреномиметиков короткого действия. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо сразу прекратить применение препарата, оценить состояние пациента, провести обследование и назначить терапию другими лекарственными средствами. При длительном применении любых ингаляционных ГКС, особенно в высоких дозах, могут отмечаться системные эффекты, однако вероятность их развития значительно ниже, чем при назначении ГКС внутрь. Поэтому особенно важно, чтобы при достижении терапевтического эффекта доза ингаляционных ГКС была снижена до минимальной эффективной дозы, контролирующей течение заболевания.

Препарат в дозе 1500 мкг/сут не вызывает у большинства пациентов существенного подавления функции надпочечников. В связи с возможной надпочечниковой недостаточностью при переводе пациента, принимающего ГКС внутрь, на ингаляционную терапию необходимо соблюдать особую осторожность и регулярно контролировать показатели функции коры надпочечников. Следует соблюдать особую осторожность при лечении ингаляционными ГКС пациентов с туберкулезом, как в активной, так и неактивной форме.

Перед назначением ингаляционных препаратов необходимо проинструктировать пациента о правилах их применения, обеспечивающих наиболее полное попадание лекарственного средства в легкие. Развитие кандидоза ротовой полости наиболее вероятно у пациентов с высоким уровнем преципитирующих антикандидозных антител (свидетельствует о перенесенном ранее кандидозе). После ингаляции ротовую полость и горло следует прополоскать водой. Для лечения кандидоза при одновременном продолжении терапии препаратом можно применять противогрибковые средства местного действия.

Препарат предназначен не для купирования приступов, а регулярного ежедневного применения. Для купирования приступов применяются β₂-адреномиметики короткого действия (например, сальбутамол).

При тяжелом обострении бронхиальной астмы или недостаточной эффективности проводимой терапии следует увеличить дозу ингаляционного беклометазона дипропионата и в случае необходимости назначить системный ГКС и/или при развитии инфекции - антибиотик.

Не рекомендуется резкая отмена препарата.

Необходимо предохранять глаза от попадания препарата; для профилактики поражения кожи век, носа рекомендуется умывание после ингаляции.

Баллончик с препаратом нельзя прокалывать, разбирать или бросать в огонь, даже если он пуст. При охлаждении баллончика рекомендуется достать его из пластмассового корпуса и согреть руками в течение нескольких минут (при низких температурах препарат может оказаться неэффективным).

Использование в педиатрии

Рекомендуется регулярно следить за динамикой роста детей, получающих ингаляционные ГКС в течение длительного времени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата на способность управлять автомобилем/механизмами отсутствуют.

Инструкция для пациента по использованию ингалятора

Проверить работу ингалятора перед первым его использованием, а также если он не использовался какое-то время.

1. Убедитесь, что в выходной трубке баллона нет пыли и грязи.
2. Поместите распылитель на баллон так, чтобы выходная трубка баллона попала в отверстие в распылителе, снимите защитный колпачок.
3. Держите баллон в распылителе вертикально донышком вверх, положив указательный палец на донышко, а большой палец - на распылитель. Интенсивно встряхните баллон 3-4 раза вверх-вниз.
4. Возьмите распылитель в рот, плотно обхватив его губами, и полностью выдохните через нос (без напряжения).
5. Медленно глубоко вдыхая, нажмите указательным пальцем на дно баллона, выпуская дозу лекарства. Продолжайте медленно вдыхать.
6. Выньте изо рта трубку ингалятора и задержите дыхание на 10 с или насколько возможно без напряжения. Медленно выдохните.
7. Если требуется более одной дозы препарата, то следует подождать примерно минуту и затем повторить действия, начиная с шага 2. Надеть обратно колпачок на ингалятор.

При выполнении шагов 4 и 5 не следует спешить. В момент выпуска дозы препарата важно делать вдох как можно медленнее. Вначале следует потренироваться перед зеркалом. Если наблюдается появление "пара", выходящего из верхушки баллончика или из углов рта, то следует снова начать с шага 2.

Чистка ингалятора

Ингалятор следует чистить не менее 1 раза в неделю. Вынуть металлический баллончик из пластикового футляра и сполоснуть футляр и колпачок теплой водой. Не пользоваться горячей водой. Тщательно просушить, не используя нагревательные устройства. Поместить баллончик обратно в футляр и надеть колпачок. Не окунать металлический баллончик в воду.

Венофер следует назначать только тем больным, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными (например, результатами определения ферритина сыворотки или уровня гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров - среднего объема эритроцита, среднего содержания гемоглобина в эритроците).

В/в препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые могут быть потенциально опасными для жизни.

Следует строго соблюдать скорость введения препарата Венофер (при быстром введении препарата может снижаться АД). Более высокая частота развития нежелательных побочных реакций (в особенности - снижение АД), которые также могут быть и тяжелыми, ассоциируется с увеличением дозы. Таким образом, следует строго соблюдать рекомендуемое время введения препарата, даже если пациент не получает препарат в максимально переносимой разовой дозе.

Исследования, проведенные у пациентов, имеющих реакции повышенной чувствительности к декстрану железа, показали отсутствие осложнений на фоне лечения препаратом Венофер .

Следует избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, т.к. попадание Венофера за пределы сосуда приводит к некрозу тканей и коричневому окрашиванию кожи. В случае развития данного осложнения для ускорения выведения железа и предотвращения его дальнейшего проникновения в окружающие ткани, рекомендуется нанесение на место инъекции гепаринсодержащих препаратов (гель или мазь наносят легкими движениями, не втирая).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно.

Срок хранения после разведения физиологическим раствором: химическая и физическая стабильность после разведения при комнатной температуре составляет 12 ч. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно. Если препарат не был использован сразу же после разведения, пользователь несет ответственность за условия и время хранения, которое в любом случае не должно превышать 3 ч при комнатной температуре в том случае, если разведение было выполнено в контролированных и гарантированных асептических условиях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Маловероятно, что препарат Венофер может оказывать нежелательное действие на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами.

Нет подтвержденных данных о взаимодействии беклометазона дипропионата с другими лекарственными препаратами.

Не следует назначать препарат одновременно с лекарственными формами железа для приема внутрь, т.к. уменьшается всасывание железа из ЖКТ. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции.

Фармацевтическое взаимодействие

Венофер можно смешивать в одном шприце только с физиологическим раствором. Никаких других растворов для в/в введения и терапевтических препаратов добавлять не разрешается, поскольку существует риск преципитации и/или иного фармацевтического взаимодействия. Совместимость с контейнерами из иных материалов, чем стекло, полиэтилен и поливинилхлорид не изучена.

Симптомы: острая передозировка может привести к временному снижению функции коры надпочечников; при хронической передозировке может отмечаться стойкое подавление функции коры надпочечников.

Лечение: при острой передозировке не требует экстренной терапии, т.к. функция восстанавливается в течение нескольких дней, что подтверждается уровнем кортизола в плазме.

При хронической передозировке необходимо проводить мониторинг резервной функции коры надпочечников. Лечение препаратом может быть продолжено в дозах, достаточных для поддержания терапевтического эффекта.

Симптомы: гемосидероз вследствие острой перегрузки.

Лечение: рекомендуется проведение симптоматической терапии и, если необходимо, применение препаратов, связывающих железо (хелаты), например, дефероксамин в/в.