Беклоспир и Конвульсофин

• бронхиальная астма различных форм у взрослых и детей старше 4 лет (базисная терапия).

• эпилепсия различного генеза: генерализованные и парциальные припадки;
• эпилептические припадки на фоне органических заболеваний мозга;
• изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией);
• маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами;
• специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Препарат применяют ингаляционно.

Дозу подбирают индивидуально путем увеличения до появления клинического эффекта или снижения до минимальной эффективной дозы. Начальная доза определяется степенью тяжести бронхиальной астмы. Суточную дозу делят на несколько приемов.

Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше: лечение бронхиальной астмы основано на ступенчатом подходе - терапию начинают согласно ступени, соответствующей тяжести заболевания.

Ступень 1. Рекомендуемые начальные дозы препарата:

бронхиальная астма легкой степени тяжести (объем форсированного выдоха /ОФВ/ или пиковая скорость выдоха /ПСВ/ - более 80%, суточный разброс показателей ПСВ - менее 20%) - 200-600 мкг/сут;

бронхиальная астма средней степени тяжести (ОФВ или ПСВ - 60-80%, суточный разброс показателей ПСВ - 20-30%) - 600-1000 мкг/сут;

бронхиальная астма тяжелой степени (ОФВ или ПСВ - 60%, суточный разброс показателей - более 30%) - 1000-1200 мкг/сут.

Ступень 2. Базисная терапия: 100-400 мкг 2 раза/сут.

Ступень 3. Базисная терапия: ингаляционно ГКС в высокой или стандартной дозе, но в сочетании с ингаляционным введением агонистов β₂-адренорецепторов длительного действия. Беклоспир в высокой дозе 800–1600 мкг/сут, в отдельных случаях - до 2000 мкг/сут.

Ступень 4 (бронхиальная астма тяжелой степени). Беклоспир - 800–1600 мкг/сут, в отдельных случаях - мегадозы до 2000 мкг/сут.

Ступень 5 (бронхиальная астма тяжелой степени). Беклоспир назначают в высокой дозе (см. ступень 3,4).

Дети в возрасте от 4 до 12 лет: доза составляет до 400 мкг/сут в несколько приемов.

Пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

При случайном пропуске ингаляции следующую дозу необходимо принять в положенное время в соответствии со схемой лечения.

Лечение Конвульсофином начинают низкими дозами препарата, затем их постепенно повышают до оптимальных поддерживающих доз.

Начальная доза Конвульсофина при монотерапии составляет 5-10 мг/кг массы тела. Через каждые 4-7 дней эту дозу увеличивают на 5 мг. Средняя суточная доза для взрослых и лиц пожилого и старческого возраста составляет 20 мг/кг массы тела, для подростков старше 14 лет - 25 мг/кг массы тела, для детей в возрасте от 3 до 14 лет - 30 мг/кг массы тела.

Если Конвульсофин назначают вместе с другими противоэпилептическими препаратами или для замещения предшествующего препарата, то дозу ранее принимаемого препарата, особенно фенобарбитала, немедленно понижают.

Полный переход на лечение Конвульсофином производят медленно, постепенно понижая дозу предыдущего препарата.

Обычно руководствуются следующей ориентировочной схемой применения Конвульсофина:

При нарушении функции почек суточную дозу Конвульсофина следует снизить.

Суточную дозу распределяют на 2-4 приема.

Препарат следует принимать во время или после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять при глаукоме, системных инфекциях (бактериальных, в т.ч. туберкулезе легких, вирусных, грибковых, паразитарных), остеопорозе, циррозе печени, гипотиреозе.

• печеночная недостаточность;
• острый и хронический гепатит;
• нарушения функции поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• тромбоцитопения;
• детский возраст до 3 лет;
• заболевания печени в анамнезе;
• повышенная чувствительность к препарату.

Со стороны дыхательной системы: кандидоз верхних дыхательных путей (вероятность развития повышается при дозах более 400 мкг/сут), дисфония (охриплость), раздражение слизистой оболочки глотки (применение спейсера снижает вероятность их развития), парадоксальный бронхоспазм (немедленно купируют с помощью ингаляционного бета₂-адреномиметика короткого действия).

Со стороны органов ЖКТ: кандидоз полости рта (вероятность развития повышается при дозах более 400 мкг/сут), тошнота, неприятные вкусовые ощущения.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, покраснение и отек глаз, лица, губ и слизистой оболочки полости рта и глотки.

Прочие: возможны системные эффекты, в т.ч. головная боль, кровоподтеки или истончение кожи, снижение функции коры надпочечников, остеопороз, задержка роста у детей и подростков, катаракта, глаукома.

Со стороны ЦНС: тремор; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, энцефалопатия, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома.

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами, нарушение слуха.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, анорексия или повышение аппетита, диарея, гепатит, незначительное повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, гипербилирубинемия; редко - запоры, панкреатит (вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом в первые 6 мес лечения, чаще на 2-12-й неделе).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения.

Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена, удлинение времени кровотечения, петехиальные кровоизлияния, кровоподтеки, гематомы, повышенная кровоточивость.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, гипераммониемия.

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Прочие: увеличение или уменьшение массы тела, периферические отеки, гиперглицинемия.

ГКС для местного применения. Беклометазона дипропионат является пролекарством и обладает слабой тропностью к глюкокортикостероидным рецепторам. Под действием эстераз превращается в активный метаболит – беклометазона-17-монопропионат, который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на аллергические реакции замедленного типа). Подавляя продукцию метаболитов арахидоновой кислоты и снижая выделение из тучных клеток медиаторов воспаления, тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа. Улучшает мукоцилиарный транспорт, снижает количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшает отек эпителия, секрецию слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов, краевое скопление нейтрофилов, воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает интенсивность процессов инфильтрации и грануляции. После ингаляционного введения практически не оказывает резорбтивного действия. Не купирует бронхоспазм. Терапевтический эффект развивается постепенно, обычно через 5-7 дней курсового применения.

За счет увеличения активных β-адренорецепторов восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения.

Противоэпилептический препарат. Оказывает противосудорожное, центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Механизм действия связан с повышением содержания тормозного нейромедиатора гамма-аминобутировой кислоты (GABA) в ЦНС вследствие ингибирования фермента GABA-трансферазы, а также уменьшения обратного захвата GABA в тканях головного мозга. При этом уменьшается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга.

По другой гипотезе препарат действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект GABA. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия.

Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.

Высоко эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, мало - при психомоторных припадках.

Всасывание

Более 25% ингалированной дозы оседает в дыхательных путях, оставшееся количество – во рту, глотке и проглатывается. В легких перед абсорбцией беклометазона дипропионат интенсивно метаболизируется до активного метаболита беклометазона-17-монопропионат. Его системная абсорбция происходит в легких (36%-легочная фракция), в ЖКТ (26% от поступившей при проглатывании дозы). Абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионат составляет, соответственно, около 2% и 62% от ингалированной дозы. Беклометазона дипропионат всасывается быстро (T_max - 0.3 ч), беклометазона-17-монопропионат – медленнее (T_max - 1 ч).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови относительно высокое – 87%. V_d в тканях для беклометазона дипропионата составляет 20 л и для беклометазона-17-монопропионат - 424 л.

Выведение

Беклометазона дипропионат и беклометазона-17-монопропионат имеют высокий плазменный клиренс (150 и 120 л/ч соответственно). Т_1/2 составляет 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Всасывание

Степень абсорбции высокая, биодоступность - 100%. C_max достигается через 3-4 ч. Одновременный прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции.

Распределение

C_ss достигается на 2-4 сут приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Связывание с белками плазмы крови составляет 90-95% при концентрации в плазме до 50 мг/л и снижается до 80-85% при концентрации 50-100 мг/л. V_d - 0.2 л/кг. Проникает через плацентарный барьер и ГЭБ. Выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме матери). Содержание в спинномозговой жидкости коррелирует с величиной несвязанной с белками фракции.

Метаболизм

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени с образованием гидроксилированных производных вальпроевой кислоты.

Выведение

T_1/2 составляет 12-16 ч. Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде коньюгатов, продуктов окисления, в т.ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с калом и с выдыхаемым воздухом.

Фармакокинетика в особых клинических условиях

При уремии, гипопротеинемии и циррозе печени связывание с белками плазмы снижено.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

У больных с нарушениями функции печени, у пожилых больных и детей в возрасте до 18 мес T_1/2 может быть значительно длительнее.

При беременности применение Конвульсофина возможно только по строгим показаниям, после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и возможного риска для плода.

При применении Конвульсофина в ранний период беременности повышается риск незаращения нервной трубки у эмбриона (миеломенингоцеле). Наряду с этим могут отмечаться другие аномалии развития плода. Риск образования аномалий развития плода увеличивается при комбинированном применении Конвульсофина с другими противоэпилептическими средствами.

В случае невозможности отказа от проведения терапии Конвульсофином в I триместре препарат назначают в самых низких дозах, а между 20 и 40 днем беременности суточную дозу распределяют на несколько небольших разовых доз в течение дня. Необходимо регулярно контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. С целью ранней диагностики аномалий развития плода рекомендуется проводить УЗ-исследования и альфа₁ -фетопротеиновый тест.

Вальпроевая кислота выделяется с материнским молоком в незначительных количествах, не представляющих опасности для ребенка, поэтому, как правило, прекращения грудного вскармливания в период терапии Конвульсофином не требуется.

Препарат применяют у детей старше 4 лет.

Рекомендуется регулярно следить за динамикой роста детей, получающих ингаляционные ГКС в течение длительного времени.

При назначении препарата на фоне приема ГКС внутрь, доза последнего остается прежней. При этом пациент должен находиться в относительно стабильном состоянии. Примерно через 1-2 нед. суточную дозу перорального ГКС начинают постепенно снижать по схеме, зависящей от длительности предшествующей терапии и от величины исходной дозы ГКС. Регулярное использование ингаляционных ГКС позволяет в большинстве случаев отменить пероральные ГКС (пациенты, нуждающиеся в приеме не более 15 мг преднизолона, могут быть полностью переведены на ингаляционную терапию), при этом в первые месяцы после перехода следует тщательно контролировать состояние пациента, пока его гипофизарно-надпочечниковая система не восстановится в достаточной степени, чтобы обеспечить адекватную реакцию на стрессовые ситуации (например: травма, хирургическое вмешательство или инфекция). При переводе пациентов с системных ГКС на ингаляционные возможны аллергические реакции (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными препаратами.

Пациенты со сниженной функцией коры надпочечников, переведенные на ингаляционную терапию, должны иметь запас ГКС и всегда носить с собой предупреждающую карточку с указанием, что в стрессовых ситуациях они нуждаются в дополнительном системном назначении ГКС (после устранения стрессовой ситуации дозу ГКС вновь можно снизить). Внезапное и прогрессирующее ухудшение симптомов астмы является потенциально опасным состоянием, нередко угрожающим жизни больного, и требует повышения дозы ГКС. Косвенным показателем неэффективности терапии является более частое, чем прежде, использование бета₂-адреномиметиков короткого действия. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо сразу прекратить применение препарата, оценить состояние пациента, провести обследование и назначить терапию другими лекарственными средствами. При длительном применении любых ингаляционных ГКС, особенно в высоких дозах, могут отмечаться системные эффекты, однако вероятность их развития значительно ниже, чем при назначении ГКС внутрь. Поэтому особенно важно, чтобы при достижении терапевтического эффекта доза ингаляционных ГКС была снижена до минимальной эффективной дозы, контролирующей течение заболевания.

Препарат в дозе 1500 мкг/сут не вызывает у большинства пациентов существенного подавления функции надпочечников. В связи с возможной надпочечниковой недостаточностью при переводе пациента, принимающего ГКС внутрь, на ингаляционную терапию необходимо соблюдать особую осторожность и регулярно контролировать показатели функции коры надпочечников. Следует соблюдать особую осторожность при лечении ингаляционными ГКС пациентов с туберкулезом, как в активной, так и неактивной форме.

Перед назначением ингаляционных препаратов необходимо проинструктировать пациента о правилах их применения, обеспечивающих наиболее полное попадание лекарственного средства в легкие. Развитие кандидоза ротовой полости наиболее вероятно у пациентов с высоким уровнем преципитирующих антикандидозных антител (свидетельствует о перенесенном ранее кандидозе). После ингаляции ротовую полость и горло следует прополоскать водой. Для лечения кандидоза при одновременном продолжении терапии препаратом можно применять противогрибковые средства местного действия.

Препарат предназначен не для купирования приступов, а регулярного ежедневного применения. Для купирования приступов применяются β₂-адреномиметики короткого действия (например, сальбутамол).

При тяжелом обострении бронхиальной астмы или недостаточной эффективности проводимой терапии следует увеличить дозу ингаляционного беклометазона дипропионата и в случае необходимости назначить системный ГКС и/или при развитии инфекции - антибиотик.

Не рекомендуется резкая отмена препарата.

Необходимо предохранять глаза от попадания препарата; для профилактики поражения кожи век, носа рекомендуется умывание после ингаляции.

Баллончик с препаратом нельзя прокалывать, разбирать или бросать в огонь, даже если он пуст. При охлаждении баллончика рекомендуется достать его из пластмассового корпуса и согреть руками в течение нескольких минут (при низких температурах препарат может оказаться неэффективным).

Использование в педиатрии

Рекомендуется регулярно следить за динамикой роста детей, получающих ингаляционные ГКС в течение длительного времени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата на способность управлять автомобилем/механизмами отсутствуют.

Инструкция для пациента по использованию ингалятора

Проверить работу ингалятора перед первым его использованием, а также если он не использовался какое-то время.

1. Убедитесь, что в выходной трубке баллона нет пыли и грязи.
2. Поместите распылитель на баллон так, чтобы выходная трубка баллона попала в отверстие в распылителе, снимите защитный колпачок.
3. Держите баллон в распылителе вертикально донышком вверх, положив указательный палец на донышко, а большой палец - на распылитель. Интенсивно встряхните баллон 3-4 раза вверх-вниз.
4. Возьмите распылитель в рот, плотно обхватив его губами, и полностью выдохните через нос (без напряжения).
5. Медленно глубоко вдыхая, нажмите указательным пальцем на дно баллона, выпуская дозу лекарства. Продолжайте медленно вдыхать.
6. Выньте изо рта трубку ингалятора и задержите дыхание на 10 с или насколько возможно без напряжения. Медленно выдохните.
7. Если требуется более одной дозы препарата, то следует подождать примерно минуту и затем повторить действия, начиная с шага 2. Надеть обратно колпачок на ингалятор.

При выполнении шагов 4 и 5 не следует спешить. В момент выпуска дозы препарата важно делать вдох как можно медленнее. Вначале следует потренироваться перед зеркалом. Если наблюдается появление "пара", выходящего из верхушки баллончика или из углов рта, то следует снова начать с шага 2.

Чистка ингалятора

Ингалятор следует чистить не менее 1 раза в неделю. Вынуть металлический баллончик из пластикового футляра и сполоснуть футляр и колпачок теплой водой. Не пользоваться горячей водой. Тщательно просушить, не используя нагревательные устройства. Поместить баллончик обратно в футляр и надеть колпачок. Не окунать металлический баллончик в воду.

С особой осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением следует назначать препарат при аплазии костного мозга, патологических изменениях крови, органических заболеваниях головного мозга, гипопротеинемии, почечной недостаточности.

Переход от лечения другим противосудорожным препаратом к терапии Конвульсофином производят медленно, достигая клинически эффективной дозы в течение 2 недель и постепенно понижая дозу предыдущего препарата вплоть до его отмены. У пациентов, не получавших предшествующего лечения противоэпилептическими препаратами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Побочное действие чаще возникает при проведении комбинированной терапии, чем при монотерапии Конвульсофином.

Перед хирургическими манипуляциями больным, принимающим Конвульсофин, следует определять количество тромбоцитов, время кровотечения, показатели коагулограммы.

При развитии на фоне приема Конвульсофина симптомокомплекса "острый живот" до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить уровень амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

При развитии спонтанных гематом и кровотечений и возникновении таких симптомов, как слабость, летаргическое состояние, отечность, рвота и желтуха, следует немедленно прекратить применение препарата.

Следует учитывать, что на фоне приема Конвульсофина возможны ложноположительные реакции на наличие кетоновых тел в моче, искажение показателей функции щитовидной железы.

В период лечения Конвульсофином не допускается прием этанолсодержащих напитков.

Контроль лабораторных показателей

На фоне терапии Конвульсофином необходимо периодически контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина, картину периферической крови, уровень фибриногена в плазме крови, тромбопластиновое время, уровень альфа-амилазы в моче (каждые 3 месяца).

Использование в педиатрии

У детей (особенно до 2 лет) повышен риск развития выраженных нарушений функции печени на фоне приема Конвульсофина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может ослаблять скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания, поэтому пациентам, принимающим Конвульсофин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности.

Нет подтвержденных данных о взаимодействии беклометазона дипропионата с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T_1/2.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

Симптомы: острая передозировка может привести к временному снижению функции коры надпочечников; при хронической передозировке может отмечаться стойкое подавление функции коры надпочечников.

Лечение: при острой передозировке не требует экстренной терапии, т.к. функция восстанавливается в течение нескольких дней, что подтверждается уровнем кортизола в плазме.

При хронической передозировке необходимо проводить мониторинг резервной функции коры надпочечников. Лечение препаратом может быть продолжено в дозах, достаточных для поддержания терапевтического эффекта.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома (на ЭЭГ увеличение медленных волн и фоновой активности).

Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.