Бекотид и Эспиро

• базисная терапия бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 4 лет.

• инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда;
• хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (<35%).

Бекотид предназначен только для ингаляционного применения.

Дозы Бекотида следует устанавливать индивидуально.

Взрослые и дети старше 12 лет: препарат назначают в начальной дозе, которая зависит от тяжести течения заболевания.

Бронхиальная астма легкого течения - 200-600 мкг/сут в несколько приемов.

Бронхиальная астма среднетяжелого течения - 600-1000 мкг/сут в несколько приемов.

Бронхиальная астма тяжелого течения - 1000-2000 мкг/сут в несколько приемов.

В зависимости от индивидуального ответа, дозу препарата можно увеличивать или снижать до получения оптимального эффекта.

Дети в возрасте 4 лет и старше: до 400 мкг/сут в несколько приемов.

Детям Бекотид следует назначать в начальной дозе, соответствующей тяжести их состояния. В зависимости от индивидуального ответа пациента, дозу препарата можно увеличивать или снижать до получения оптимального эффекта.

Максимальная суточная доза препарата составляет 500 мкг.

Пациентам пожилого возраста, а также больным с почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты должны знать о профилактической направленности действия препарата и необходимости его регулярного приема даже в отсутствие симптомов бронхиальной астмы.

Если больной считает, что бронходилататоры короткого действия стали менее эффективными или ему требуется большее число ингаляций, чем обычно, он должен обратиться к врачу. Если больные считают, что им трудно координировать нажатие на баллончик дозирующего ингалятора с вдохом, можно ингалировать Бекотид через спейсер.

При лечении маленьких детей для ингаляции Бекотида удобнее использовать спейсер "Беби-халер".

Препарат принимают внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание препарата Эспиро.

Инфаркт миокарда

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут через 4 недели с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Эспиро составляет 50 мг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность II функционального класса по классификации NYHA

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут через 4 недели с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Таблица 1. Подбор дозы после начала лечения

Максимальная суточная доза составляет 50 мг.

После временного прекращения приема препарата Эспиро в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови до 6 ммоль/л и более, терапию препаратом Эспиро можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда концентрация калия в сыворотке крови составит <5 ммоль/л.

Содержание калия в сыворотке крови следует определять до назначения препарата Эспиро, в течение первой недели и через 1 месяц после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Коррекция начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности, при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени не требуется. Степень гиперкалиемии увеличивается при ухудшении функции почек. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Эплеренон не удаляется при гемодиализе. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA и нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Опыта применения препарата Эспиро у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Эспиро у таких пациентов.

У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Эспиро в дозе 25 мг 1 раз/сут не исследовалось.

Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов. Применение препарата Эспиро у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано.

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4, например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола, лечение препаратом Эспиро можно начать с дозы 25 мг 1 раз/сут, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л;
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или сильных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;
• концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин;
• недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыта применения препарата у пациентов данной возрастной группы нет);
• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата.

С осторожностью: сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия; одновременное применение эплеренона, ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим; при нарушениях функции почек (КК менее 50 мл/мин); пациентам пожилого возраста.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и АРАII с эплереноном.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), иногда (≥ 0.1% и < 1%), редко (≥ 0.01%, < 0.1%), очень редко (< 0.01%).

Местные реакции: очень часто - кандидоз слизистой рта и глотки (афтозный стоматит), вероятность развития которого увеличивается при применении Бекотида в дозах, превышающих 400 мкг/сут. С наибольшей вероятностью это осложнение развивается у больных с высоким уровнем антител к Candida в крови, что свидетельствует о предшествовавшей инфекции. Определенную помощь в профилактике может оказать полоскание рта водой после каждого использования ингалятора. Для лечения кандидоза во время продолжающейся терапии Бекотидом можно применять противогрибковые свойства для местного применения.

Аллергические реакции: иногда - сыпь, крапивница, зуд, эритема; очень редко - отек глаз, лица, губ, глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром Кушинга, кушингоидная внешность, супрессия коры надпочечников, задержка роста у детей и взрослых, снижение минеральной плотности костной ткани.

Со стороны ЦНС: очень редко - тревожные состояния, нарушения сна, изменения поведения, включая гиперактивность и раздражительность (преимущественно у детей).

Со стороны дыхательной системы: часто - осиплость голоса, раздражение слизистой глотки. Определенную пользу при этом может оказать полоскание полости рта водой сразу после ингаляции. Применение спейсера снижает вероятность развития этих побочных эффектов.

Очень редко - парадоксальный бронхоспазм, который проявляется усилением свистящего дыхания после ингалирования препарата. Такое состояние должно быть немедленно купировано с помощью быстро действующего ингаляционного бронходилататора. Применение Бекотида следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативную терапию.

Со стороны органа зрения: катаракта, глаукома.

Указанные ниже нежелательные эффекты приведены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Инфекционные заболевания: нечасто - пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия, дегидратация, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - выраженное снижение АД; нечасто - ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, судороги икроножных мышц; нечасто - мышечно-скелетные боли.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Общие реакции: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины, креатинина; нечасто - снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

ГКС для ингаляционного применения. Беклометазона дипропионат является пролекарством, обладающим слабой тропностью к ГКС-рецепторам. Под действием эстераз он превращается в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат, который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном - ключевым гормоном PAAC, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено у здоровых добровольцев.

Всасывание

При ингаляционном способе введения (с помощью дозированного ингалятора) происходит всасывание неизмененного беклометазона дипропионата в системный кровоток через легкие с ничтожно малой абсорбцией проглоченного количества препарата. Еще до начала всасывания происходит пре вращение беклометазона дипропионата в свой активный метаболит беклометазона-17-монопропионат . Системная абсорбция происходит как из легких, так и из ЖКТ за счет проглоченной части препарата. Абсолютная биодоступность беклометазона-17-монопропионат из легких составляет приблизительно 60% от обычной дозы. Беклометазона дипропионат быстро всасывается, его C_max в плазме крови наблюдается через 0.3 ч. Плазменная концентрация беклометазона-17-монопропионата нарастает медленнее, T_max составляет 1 ч. Повышение ингалируемой дозы сопровождается практически линейным нарастанием системной концентрации препарата. Биодоступность беклометазона дипропионата при приеме внутрь ничтожно мала, однако биодоступность образующегося в ЖКТ беклометазона-17-монопропионата составляет 40%.

Метаболизм

Беклометазона дипропионат очень быстро метаболизируется эстеразами, которые присутствуют в большинстве тканей. Основным продуктом метаболизма является активный метаболит беклометазона-17-монопропионат. Образуются и неактивные второстепенные метаболиты беклометазон-21-монопропионат и беклометазон, но они не являются существенной частью системного содержания препарата.

Распределение

В равновесном состоянии V_d беклометазона дипропионата составляет в среднем 20 л, беклометазона-17-монопропионата намного выше - 424 л. Связывание с белками плазмы крови относительно высокое - 87%.

Выведение

Элиминация беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно) с T_1/2 0.5 ч и 2.7 ч соответственно. При приеме внутрь приблизительно 60% дозы беклометазона дипропионат выводится с калом в основном в виде свободных и конъюгированных полярных метаболитов в течение 96 ч. С мочой выводится примерно 12% дозы в виде свободных и конъюгированных полярных метаболитов. Почечный клиренс беклометазона дипропионата и его метаболитов ничтожно мал.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно – в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 50±7 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% – через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови – примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет) – мужчин и женщин. Параметры фармакокинетики эплеренона у мужчин и женщин существенно не различались. В равновесном состоянии у пожилых пациентов С_max и AUC были соответственно на 22% и 45% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет).

Почечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и C_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе, – их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42%, соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов противопоказано.

Сердечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Сведений о применении препарата у беременных женщин нет. Препарат Эспиро следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода/ребенка.

Сведений о выделении эплеренона с грудным молоком после приема внутрь нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Необходимо регулярно контролировать рост детей, длительно получающих ингаляционные ГКС.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Бекотид не является средством купирования острых приступов астмы, а применяется для регулярного длительного лечения.

Лечение астмы следует проводить в соответствии со ступенчатой программой. Эффект лечения необходимо контролировать клинически и с помощью исследования функции внешнего дыхания.

Повышение потребности в приеме короткодействующих агонистов β₂-адренрецепторов для контроля симптомов свидетельствуют об ухудшении состояния. В таком случае план лечения больного необходимо пересмотреть.

При недостаточной эффективности или тяжелом обострении астмы необходимо повышение дозы ингаляционного Бекотида и, при необходимости, назначение системных ГКС, а при наличии инфекции - антибиотиков.

Внезапное и прогрессирующее ухудшение симптомов астмы является потенциально угрожающим жизни состоянием и требует повышения дозы ГКС.

Необходимо проверить правильность выполнения пациентом техники ингаляции, чтобы быть уверенным, что нажатие на баллончик ингалятора синхронизировано с вдохом и обеспечивает оптимальную доставку препарата в легкие.

Системные эффекты могут возникать при применении любого ингаляционного ГКС, особенно при длительном применении в высоких дозах. Эти эффекты со значительно большей вероятностью развиваются при назначении пероральных ГКС. Поэтому особенно важно подобрать минимальную дозу ингаляционного ГКС, контролирующего течение заболевания.

Из-за возможного нарушения функции коры надпочечников перевод больных с лечения пероральными формами стероидов на ингаляционный Бекотид следует проводить под тщательным наблюдением врача и регулярным контролем функции надпочечников. При введении в терапию ингаляционного Бекотида прекращение лечения системными стероидами следует проводить постепенно, а больным рекомендовать иметь при себе предупреждающую карточку, в которой указано, что в стрессовых ситуациях пациент нуждается в дополнительном системном назначении ГКС.

Иногда перевод с системных ГКС на ингаляционное введение может привести к проявлению ранее подавлявшихся форм аллергии, например, аллергического ринита или экземы. Не рекомендуется резкая отмена Бекотида.

Как и при назначении других ингаляционных ГКС, следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких.

Препарат содержит небольшие количества этанола и глицерина. В диапазоне терапевтических доз содержание этих веществ чрезвычайно мало и не представляет опасности для пациентов.

Ежедневное введение пропеллента HFA-34a, не содержащего фреон, различным видам животных в течение 2 лет показало, что используемое вещество не обладает токсическим действием даже в очень высоких концентрациях, значительно превышающих те, которые могут быть использованы больными.

Использование в педиатрии

Необходимо регулярно контролировать рост детей, длительно получающих ингаляционные ГКС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не имеется данных о влиянии Бекотида на способность к вождению автотранспорта и занятиям потенциально опасными видами деятельности.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Эспиро может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения препаратом Эспиро не рекомендуется. Снижение дозы препарата Эспиро приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Эспиро противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-6 и 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать содержание электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение препарата Эспиро с сильными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Эспиро следует избегать назначения этих средств.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Эспиро на способность управлять автотранспортом или пользоваться сложной техникой не изучалось. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами или использовании сложной техники на фоне приема препарата Эспиро.

Бекотид содержит небольшое количество этанола. Существует теоретическая возможность взаимодействия с дисульфирамом или метронидазолом у особенно у предрасположенных пациентов.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных препаратов и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

НПВС: лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и АРА II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы CYP3A4:

• сильные ингибиторы CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано;
• слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4: одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (сильный индуктор CYP3A4), с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется.

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Симптомы: однократное ингалирование Бекотида в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к временному снижению функции коры надпочечников, что не требует экстренной терапии, т.к. функция коры надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней, что подтверждается измерениями уровня кортизола в плазме.

Однако превышение рекомендуемых доз в течение длительного времени может вызвать более стойкое снижение функции надпочечников.

Лечение: в подобных случаях рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. При передозировке лечение Бекотидом может быть продолжено в дозах, достаточных для симптоматического контроля состояния.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть чрезмерное снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.