Бекотид и Монтрал МЛ

• базисная терапия бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 4 лет.

Бекотид предназначен только для ингаляционного применения.

Дозы Бекотида следует устанавливать индивидуально.

Взрослые и дети старше 12 лет: препарат назначают в начальной дозе, которая зависит от тяжести течения заболевания.

Бронхиальная астма легкого течения - 200-600 мкг/сут в несколько приемов.

Бронхиальная астма среднетяжелого течения - 600-1000 мкг/сут в несколько приемов.

Бронхиальная астма тяжелого течения - 1000-2000 мкг/сут в несколько приемов.

В зависимости от индивидуального ответа, дозу препарата можно увеличивать или снижать до получения оптимального эффекта.

Дети в возрасте 4 лет и старше: до 400 мкг/сут в несколько приемов.

Детям Бекотид следует назначать в начальной дозе, соответствующей тяжести их состояния. В зависимости от индивидуального ответа пациента, дозу препарата можно увеличивать или снижать до получения оптимального эффекта.

Максимальная суточная доза препарата составляет 500 мкг.

Пациентам пожилого возраста, а также больным с почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты должны знать о профилактической направленности действия препарата и необходимости его регулярного приема даже в отсутствие симптомов бронхиальной астмы.

Если больной считает, что бронходилататоры короткого действия стали менее эффективными или ему требуется большее число ингаляций, чем обычно, он должен обратиться к врачу. Если больные считают, что им трудно координировать нажатие на баллончик дозирующего ингалятора с вдохом, можно ингалировать Бекотид через спейсер.

При лечении маленьких детей для ингаляции Бекотида удобнее использовать спейсер "Беби-халер".

Внутрь.

Взрослым и детям старше 15 лет по 1 разовой дозе 1 раз/сут.

Продолжительность лечения зависит от длительности симптоматики.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к монтелукасту, левоцетиризину (в т.ч. к производным пиперазина), терминальная стадия почечной недостаточности (КК<10 мл/мин); детский возраст до 15 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Хроническая почечная недостаточность (требуется коррекция режима дозирования); пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации); пациенты с повреждением спинного мозга, гиперплазией предстательной железы, а также при наличии других предрасполагающих факторов к задержке мочи, поскольку левоцетиризин может увеличивать риск задержки мочи; при одновременном употреблении с алкоголем.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), иногда (≥ 0.1% и < 1%), редко (≥ 0.01%, < 0.1%), очень редко (< 0.01%).

Местные реакции: очень часто - кандидоз слизистой рта и глотки (афтозный стоматит), вероятность развития которого увеличивается при применении Бекотида в дозах, превышающих 400 мкг/сут. С наибольшей вероятностью это осложнение развивается у больных с высоким уровнем антител к Candida в крови, что свидетельствует о предшествовавшей инфекции. Определенную помощь в профилактике может оказать полоскание рта водой после каждого использования ингалятора. Для лечения кандидоза во время продолжающейся терапии Бекотидом можно применять противогрибковые свойства для местного применения.

Аллергические реакции: иногда - сыпь, крапивница, зуд, эритема; очень редко - отек глаз, лица, губ, глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром Кушинга, кушингоидная внешность, супрессия коры надпочечников, задержка роста у детей и взрослых, снижение минеральной плотности костной ткани.

Со стороны ЦНС: очень редко - тревожные состояния, нарушения сна, изменения поведения, включая гиперактивность и раздражительность (преимущественно у детей).

Со стороны дыхательной системы: часто - осиплость голоса, раздражение слизистой глотки. Определенную пользу при этом может оказать полоскание полости рта водой сразу после ингаляции. Применение спейсера снижает вероятность развития этих побочных эффектов.

Очень редко - парадоксальный бронхоспазм, который проявляется усилением свистящего дыхания после ингалирования препарата. Такое состояние должно быть немедленно купировано с помощью быстро действующего ингаляционного бронходилататора. Применение Бекотида следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативную терапию.

Со стороны органа зрения: катаракта, глаукома.

Монтелукаст

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - повышенная склонность к кровотечениям, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакция гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко - эозинофильная инфильтрация печени.

Нарушения психики: частота неизвестна - ажитация, в т.ч. агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, сомнамбулизм, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), тремор, нарушения внимания и памяти.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, сонливость; очень редко - судороги; частота неизвестна - парестезия/гипестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: редко - носовое кровотечение, частота неизвестна - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель, синусит, ринорея, синдром Чарджа-Стросса.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, отрыжка, боль в животе; частота неизвестна - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, запоры, панкреатит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности АЛТ, ACT, очень редко - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, появление экхимозов, узловатая эритема, многоформная эритема, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия; частота неизвестна - миалгия, включая спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - энурез у детей.

Общие реакции: редко - астения (слабость)/усталость; частота неизвестна - отеки, пирексия, жажда.

Левоцетиризин

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - повышение аппетита, повышение массы тела.

Нарушения психики: часто - головная боль, сонливость, утомляемость; нечасто - астения; частота неизвестна - тревога, агрессия, возбуждение, бессонница, галлюцинации, депрессия, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, парестезия, головокружение, обморок, тремор, дисгевзия (нарушение вкуса).

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения, диплопия, воспаление, нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - тахикардия, стенокардия, ощущение сердцебиения, тромбоз яремной вены.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - диспноэ, усиление симптомов ринита.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту; нечасто - боль в животе; частота неизвестна - тошнота, диарея, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, изменение функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, стойкая лекарственная эритема, сыпь, зуд, крапивница, гипотрихоз, трещины, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - боли в мышцах, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - дизурия, задержка мочи, позывы на мочеиспускание.

Прочие: частота неизвестна - перекрестная реактивность, периферические отеки.

ГКС для ингаляционного применения. Беклометазона дипропионат является пролекарством, обладающим слабой тропностью к ГКС-рецепторам. Под действием эстераз он превращается в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат, который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект.

Комбинированное противоаллергическое средство.

для Препарат представляет собой комбинацию монтелукаста (лейкотриеновых рецепторов блокатор) и левоцетиризина (Н1-гистаминовых рецепторов блокатор).

Монтелукаст селективно ингибирует CysLT-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов эпителия дыхательных путей. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека, в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах и других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) относятся к классу эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой кислоты, и являются медиаторами воспаления, образующимися в различных клетках организма, в т.ч. в тучных клетках и эозинофилах. Цистеинил лейкотриены коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил лейкотриенов из противовоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил лейкотриенами было продемонстрировано повышение симптомов назальной обструкции. Монтелукаст с высоким сродством и избирательностью связывается с CysLT1-рецепторами, снижает число эозинофилов в периферической крови, в дыхательных путях.

Левоцетиризин - блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов, R-энантиомер цетиризина; конкурентный антагонист гистамина; сродство с гистаминовыми Н₁-рецепторами в 2 раза выше, чем у цетиризина. Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций; уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов (VCAM-1 и других).

Левоцетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, оказывает антиэкссудативное, противозудное действие; практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного действия.

Действие начинается через 12 мин после приема однократной дозы у 50% пациентов, через 1 час - у 95% и продолжается в течение 24 ч.

Всасывание

При ингаляционном способе введения (с помощью дозированного ингалятора) происходит всасывание неизмененного беклометазона дипропионата в системный кровоток через легкие с ничтожно малой абсорбцией проглоченного количества препарата. Еще до начала всасывания происходит пре вращение беклометазона дипропионата в свой активный метаболит беклометазона-17-монопропионат . Системная абсорбция происходит как из легких, так и из ЖКТ за счет проглоченной части препарата. Абсолютная биодоступность беклометазона-17-монопропионат из легких составляет приблизительно 60% от обычной дозы. Беклометазона дипропионат быстро всасывается, его C_max в плазме крови наблюдается через 0.3 ч. Плазменная концентрация беклометазона-17-монопропионата нарастает медленнее, T_max составляет 1 ч. Повышение ингалируемой дозы сопровождается практически линейным нарастанием системной концентрации препарата. Биодоступность беклометазона дипропионата при приеме внутрь ничтожно мала, однако биодоступность образующегося в ЖКТ беклометазона-17-монопропионата составляет 40%.

Метаболизм

Беклометазона дипропионат очень быстро метаболизируется эстеразами, которые присутствуют в большинстве тканей. Основным продуктом метаболизма является активный метаболит беклометазона-17-монопропионат. Образуются и неактивные второстепенные метаболиты беклометазон-21-монопропионат и беклометазон, но они не являются существенной частью системного содержания препарата.

Распределение

В равновесном состоянии V_d беклометазона дипропионата составляет в среднем 20 л, беклометазона-17-монопропионата намного выше - 424 л. Связывание с белками плазмы крови относительно высокое - 87%.

Выведение

Элиминация беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно) с T_1/2 0.5 ч и 2.7 ч соответственно. При приеме внутрь приблизительно 60% дозы беклометазона дипропионат выводится с калом в основном в виде свободных и конъюгированных полярных метаболитов в течение 96 ч. С мочой выводится примерно 12% дозы в виде свободных и конъюгированных полярных метаболитов. Почечный клиренс беклометазона дипропионата и его метаболитов ничтожно мал.

Монтелукаст

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Прием обычной пищи не влияет на биодоступность и C_max монтелукаста. Связывание монтелукаста с белками плазмы составляет более 99%. V_d в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах концентрации метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и у детей не определяются.

Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты CYP3А4 и CYP2С9, при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты CYP3А4, CYP2С9, CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19 и CYP2D6.

Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% от принятой дозы выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0.2% - почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью. T_1/2 у здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий в фармакокинетике не наблюдается. При приеме монтелукаста в дозе 10 мг/сут наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме крови.

Левоцетиризин

Левоцетиризин быстро и полностью всасывается из ЖКТ при приеме внутрь; прием пищи не оказывает влияния на полноту всасывания, но снижает его скорость. Биодоступность достигает 100%. Время достижения C_max в плазме крови - 0.9 ч, C_max - 270 нг/мл, C_ss достигается через 2 сут. Левоцетиризин на 90 % связывается с белками плазмы крови. V_d - 0.4 л/кг.
В организме человека метаболизируется менее 14% дозы левоцетиризина, т.к. предполагаемые различия в фармакокинетическом профиле левоцетиризина вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов ферментов незначительны. Метаболические превращения заключаются в окислении ароматического кольца, N- и О-деалкилировании и конъюгации с таурином. Процесс деалкилирования, главным образом, осуществляется при участии изофермента CYP3A4, в то время как окисление ароматического кольца происходит с помощью многих и/или неустановленных CYP-изоформ. Левоцетиризин при приеме внутрь в дозе 5 мг и/или при превышении C_max в плазме крови не оказывает влияния на активность изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3А4. Благодаря ограниченному метаболизму и отсутствию метаболической ингибирующей активности взаимодействие левоцетиризина на уровне метаболизма с другими веществами маловероятно. T_1/2 левоцетиризина у взрослых составляет 7.9±1.9 ч. Средний наблюдаемый общий клиренс - 0.63 мл/мин/кг. Полностью выводится из организма в течение 95 ч. Около 85.4% принятой дозы препарата выводится почками, около 12.9% - через кишечник. При почечной недостаточности (КК менее 40 мл/мин) клиренс снижается (у пациентов, находящихся на гемодиализе - на 80 %, что требует изменения соответствующего режима дозирования), T_1/2 - удлиняется. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема 10 мг монтелукаста. T_1/2 монтелукаста у пациентов с печеночной недостаточностью незначительно увеличивается по сравнению со здоровыми добровольцами (среднее T_1/2 - 7.4 ч).
У пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 40 мл/мин клиренс левоцетиризина уменьшается. У пациентов, находящихся на гемодиализе, общий клиренс снижается на 80%, что требует изменения режима дозирования. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

У детей в возрасте от 6 до 11 лет с массой тела от 20 до 40 кг при приеме внутрь однократно 5 мг левоцетиризина показатели C_max и AUC примерно в 2 раза превышают аналогичные показатели у взрослых здоровых людей. Прием левоцетиризина в дозе 1.25 мг у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет приводит к концентрации в плазме крови, соответствующей таковой у взрослых при приеме 5 мг 1 раз/сут.

Необходимо регулярно контролировать рост детей, длительно получающих ингаляционные ГКС.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Бекотид не является средством купирования острых приступов астмы, а применяется для регулярного длительного лечения.

Лечение астмы следует проводить в соответствии со ступенчатой программой. Эффект лечения необходимо контролировать клинически и с помощью исследования функции внешнего дыхания.

Повышение потребности в приеме короткодействующих агонистов β₂-адренрецепторов для контроля симптомов свидетельствуют об ухудшении состояния. В таком случае план лечения больного необходимо пересмотреть.

При недостаточной эффективности или тяжелом обострении астмы необходимо повышение дозы ингаляционного Бекотида и, при необходимости, назначение системных ГКС, а при наличии инфекции - антибиотиков.

Внезапное и прогрессирующее ухудшение симптомов астмы является потенциально угрожающим жизни состоянием и требует повышения дозы ГКС.

Необходимо проверить правильность выполнения пациентом техники ингаляции, чтобы быть уверенным, что нажатие на баллончик ингалятора синхронизировано с вдохом и обеспечивает оптимальную доставку препарата в легкие.

Системные эффекты могут возникать при применении любого ингаляционного ГКС, особенно при длительном применении в высоких дозах. Эти эффекты со значительно большей вероятностью развиваются при назначении пероральных ГКС. Поэтому особенно важно подобрать минимальную дозу ингаляционного ГКС, контролирующего течение заболевания.

Из-за возможного нарушения функции коры надпочечников перевод больных с лечения пероральными формами стероидов на ингаляционный Бекотид следует проводить под тщательным наблюдением врача и регулярным контролем функции надпочечников. При введении в терапию ингаляционного Бекотида прекращение лечения системными стероидами следует проводить постепенно, а больным рекомендовать иметь при себе предупреждающую карточку, в которой указано, что в стрессовых ситуациях пациент нуждается в дополнительном системном назначении ГКС.

Иногда перевод с системных ГКС на ингаляционное введение может привести к проявлению ранее подавлявшихся форм аллергии, например, аллергического ринита или экземы. Не рекомендуется резкая отмена Бекотида.

Как и при назначении других ингаляционных ГКС, следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких.

Препарат содержит небольшие количества этанола и глицерина. В диапазоне терапевтических доз содержание этих веществ чрезвычайно мало и не представляет опасности для пациентов.

Ежедневное введение пропеллента HFA-34a, не содержащего фреон, различным видам животных в течение 2 лет показало, что используемое вещество не обладает токсическим действием даже в очень высоких концентрациях, значительно превышающих те, которые могут быть использованы больными.

Использование в педиатрии

Необходимо регулярно контролировать рост детей, длительно получающих ингаляционные ГКС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не имеется данных о влиянии Бекотида на способность к вождению автотранспорта и занятиям потенциально опасными видами деятельности.

В редких случаях у пациентов, принимающих препараты для лечения бронхиальной астмы, включая монтелукаст, может возникнуть системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими проявлениями васкулита и синдрома Чарджа-Стросса. Такое состояние обычно лечат системными ГКС. Такие случаи обычно, но не всегда, связаны с уменьшением дозы или отменой пероральных ГКС. Врачи должны знать о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, нарастания легочных симптомов, осложнений со стороны сердца и/или невропатии.

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку он, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить бронхоконстрикцию, вызванную НПВС.

У пациентов, принимавших монтелукаст, были описаны психоневрологические нарушения. Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данные нежелательные явления с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их родителям/опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Во время лечения не рекомендуется принимать этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к.возможны слабость, сонливость и головокружение.

Бекотид содержит небольшое количество этанола. Существует теоретическая возможность взаимодействия с дисульфирамом или метронидазолом у особенно у предрасположенных пациентов.

Гемфиброзил (ингибитор CYP2С8 и CYP2С9) повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Однако влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении монтелукаста в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг.

Теофиллин (400 мг/сут) снижает общий клиренс левоцетиризина на 16%, при этом кинетика теофиллина не изменяется.

В исследовании при одновременном приеме ритонавира (600 мг 2 раза/сут) и цетиризина (10 мг/сут) показано, что экспозиция цетиризина увеличивалась на 40%, а экспозиция ритонавира незначительно изменялась (-11%).

В ряде случаев при одновременном применении левоцетиризина с алкоголем или лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление их влияния на ЦНС, хотя не доказано, что рацемат цетиризина потенцирует эффект алкоголя.

Симптомы: однократное ингалирование Бекотида в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к временному снижению функции коры надпочечников, что не требует экстренной терапии, т.к. функция коры надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней, что подтверждается измерениями уровня кортизола в плазме.

Однако превышение рекомендуемых доз в течение длительного времени может вызвать более стойкое снижение функции надпочечников.

Лечение: в подобных случаях рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. При передозировке лечение Бекотидом может быть продолжено в дозах, достаточных для симптоматического контроля состояния.