Белара и Валз

• пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Белара следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболий, особенно венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата Белара с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КОК) (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Взрослые

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) у пациентов, получающих стандартную терапию одним или несколькими препаратами из следующих фармакотерапевтических групп: диуретики, сердечные гликозиды, а также ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. Применение каждого из перечисленных препаратов не является обязательным;
• для повышения выживаемости пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, при наличии стабильных показателей гемодинамики.

Дети и подростки

• артериальная гипертензия у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет.

Препарат следует принимать внутрь. Таблетку, обозначенную соответствующим днем недели, следует извлечь из блистерной упаковки и проглотить целиком, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды. Следует принимать по 1 таб. ежедневно, в одно и то же время (предпочтительно вечером) в течение 21 дня подряд, затем следует сделать 7-дневный перерыв в приеме таблеток. Через 2-4 дня после приема последней таблетки должно начаться менструальноподобное кровотечение. После окончания 7-дневного перерыва следует приступить к приему препарата из следующей упаковки, независимо от того, прекратилось кровотечение или нет.

Начало приема препарата (если никакое гормональное контрацептивное средство не применялось в течение последнего менструального цикла)

Прием препарата следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), согласно дню недели, указанному на упаковке препарата. Далее следует принимать таблетки по порядку. Допускается начало приема препарата на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Белара рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

Если менструальное кровотечение началось более 5 дней назад, женщине следует рекомендовать подождать начала следующего менструального кровотечения, чтобы приступить к приему препарата.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Начинать прием препарата рекомендуется на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или на следующий день после приема последней таблетки с гормонами из предыдущей упаковки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Дополнительные контрацептивные меры при этом не требуются. Прием препарата Белара следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход от препаратов, содержащих только гестаген ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с "мини-пили" на препарат Белара можно в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях - в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Белара необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После самопроизвольного или медицинского аборта в I триместре беременности

Прием препарата Белара можно начать сразу же. В этом случае применения дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Начинать прием препарата рекомендуется на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или сразу после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт имел место до начала приема контрацептива, необходимо исключить беременность.

После прекращения приема препарата Белара текущий цикл может удлиниться примерно на одну неделю.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Нужно принять пропущенную таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена.

В случае пропуска таблетки необходимо помнить:

1) прием препарата Белара никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;

2) 7 дней непрерывного приема препарата требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч и интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч, женщине необходимо соблюдать следующие рекомендации:

• необходимо принять последнюю пропущенную таблетку незамедлительно, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующая таблетка принимается по обычной схеме. В течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать возможность наступления беременности.

Если в текущей упаковке осталось менее 7 таблеток, сразу же после окончания приема таблеток препарата Белара следует начинать принимать таблетки из новой упаковки - т.е. без обычного 7-дневного перерыва. Вероятно, обычное кровотечение "отмены" не возникнет, пока не закончатся таблетки из второй упаковки. Однако во время приема таблеток из новой упаковки возможно появление "прорывного" кровотечения или "мажущих" кровянистых выделений из влагалища. Если кровотечение "отмены" не возникнет после окончания приема таблеток из второй упаковки, то следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции. Если в течение 3-4 ч после приема таблетки произошла рвота или была диарея, в зависимости от недели приема препарата следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток, указанные выше.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата без обычного 7-дневного перерыва. Таблетки из новой упаковки можно принимать так долго, как это необходимо, в т.ч. до окончания упаковки. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения из влагалища и/или "прорывные" кровотечения. Возобновить прием препарата из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить ближайший 7-дневный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит, и во время приема таблеток из второй упаковки будут наблюдаться "мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения.

Препарат принимают внутрь независимо от времени приема пищи. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, запивая водой.

Взрослые

Артериальная гипертензия

Препарат может быть назначен в дозе 80 мг, 160 мг, 320 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз составляет 80 мг 1 раз/сут, вне зависимости от расовой принадлежности, возраста и пола пациента. Антигипертензивный эффект отмечается в первые 2 недели лечения; максимальный эффект развивается через 4 недели. Тем пациентам, у которых не удается достичь адекватного терапевтического ответа, суточная доза препарата Валз может быть увеличена до 160 мг, а также до максимальной суточной дозы 320 мг; могут быть дополнительно назначены диуретические средства.

Хроническая сердечная недостаточность

Препарат может быть назначен в дозе 40 мг, 80 мг, 160 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз составляет 40 мг 2 раза/сут. Дозу препарата следует постепенно увеличить в течение как минимум 2 недель до 80 мг 2 раза/сут, а при хорошей переносимости - до 160 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 320 мг в 2 приема. При этом может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых диуретиков. Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку состояния функции почек.

Повышение выживаемости пациентов после перенесенного инфаркта миокарда

Препарат может быть назначен в дозе 40 мг, 80 мг, 160 мг.

Лечение начинают в течение 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда с начальной дозы 20 мг (1/2 таб. 40 мг) 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы (40 мг, 80 мг, 160 мг 2 раза/сут) в течение нескольких последующих недель, до достижения целевой дозы 160 мг 2 раза/сут.

Достижение дозы 80 мг 2 раза/сут рекомендуется к концу 2-й недели лечения. Достижение максимальной целевой дозы 160 мг 2 раза/сут рекомендуется к концу 3-го месяца терапии препаратом Валз. Увеличение дозы зависит от переносимости препарата в период подбора дозы.

В случае развития артериальной гипотензии, сопровождающейся клиническими проявлениями, или нарушений функции почек следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Оценка состояния пациентов в период после перенесенного инфаркта миокарда должна включать оценку функции почек. Максимальная суточная доза - 320 мг в 2 приема.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек при КК более 10 мл/мин коррекция дозы не требуется. Одновременный прием валсартана с алискиреном противопоказан пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²). В настоящее время нет данных о применении препарата у пациентов с КК менее 10 мл/мин.

Одновременный прием препарата Валз с алискиреном противопоказан пациентам с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза препарат следует применять с осторожностью, суточная доза не должна превышать 80 мг. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарным циррозом и холестазом применение препарата Валз противопоказано.

Дети и подростки

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет составляет 40 мг 1 раз/сут при массе тела ребенка менее 35 кг и 80 мг 1 раз/сут при массе тела ребенка более 35 кг. Дозу рекомендовано корректировать с учетом снижения АД.

Максимальные рекомендуемые суточные дозы отражены в таблице ниже. Применение препарата в более высоких дозах не рекомендовано.

Препарат Валз не рекомендован для лечения ХСН и после перенесенного острого инфаркта миокарда у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с нарушением функции почек при КК <30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата не изучалось, поэтому его применение у данной группы пациентов не рекомендуется. У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет при КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Во время приема препарата Валз следует тщательно контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Как и для взрослых пациентов, применение препарата Валз противопоказано для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом и холестазом. Опыт применения валсартана у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен. Не следует превышать дозу 80 мг у данной группы пациентов.

Применение комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол противопоказано при наличии любого из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска:

• венозный тромбоз или ВТЭ, в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака (ТИА), стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие множественных факторов высокого риска развития ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или одного серьезного фактора риска, такого как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • тяжелая дислипопротеинемия;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше).
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
• впервые появившиеся приступы мигренозной боли или появление необычно сильной головной боли;
• обширное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией;
• панкреатит в настоящее время или в анамнезе, сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией;
• неконтролируемый сахарный диабет;
• тяжелые нарушения липидного обмена;
• острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе;
• генерализованный зуд, холестаз, особенно во время предшествующей беременности или приема половых гормонов в анамнезе;
• нарушение экскреторной функции печени, в т.ч. синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе;
• сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозрение на них);
• острые сенсорные нарушения, например, нарушения зрения или слуха;
• двигательные нарушения (в частности, парезы);
• порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все 3 формы, особенно - приобретенная);
• отосклероз, прогрессировавший во время предыдущих беременностей;
• тяжелая депрессия;
• увеличение частоты судорожных приступов при эпилепсии;
• гиперплазия эндометрия;
• аменорея неясной этиологии;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• беременность (в т.ч. предполагаемая);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• гиперчувствительность к хлормадинону и/или этинилэстрадиолу, или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

При возникновении любого из данных заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения контрацептива, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

При наличии следующих состояний/заболеваний/факторов риска, в настоящее время или в анамнезе, применение комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол требует тщательного медицинского наблюдения и оценки потенциального риска и ожидаемой пользы: эпилепсия, рассеянный склероз; судорожный синдром (тетания); мигрень без очаговой неврологической симптоматики; бронхиальная астма; хроническая сердечная или почечная недостаточность; малая хорея; сахарный диабет с неосложненным течением; хронические заболевания печени при нормальных показателях функциональных проб печени; аутоиммунные заболевания (включая системную красную волчанку); ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; эндометриоз; варикозная болезнь, флебит поверхностных вен нижних конечностей; нарушение свертывающей системы крови; мастопатия; миома матки; гестационный герпес; депрессия; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• билиарный цирроз;
• холестаз;
• одновременный прием с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 6 лет по показанию артериальная гипертензия;
• возраст до 18 лет по другим показаниям (эффективность и безопасность применения не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий; стенозе артерии единственной почки; первичном гиперальдостеронизме; соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея и рвота); тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин), т.к. нет клинических данных; пациентам в возрасте от 6 до 18 лет и КК менее 30 мл/мин, в т.ч. находящимся на гемодиализе; легких и умеренных нарушениях функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза; ХСН II-IV функционального класса (по NYHA); митральном или аортальном стенозе; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; пациентам после трансплантации почки; при одновременном применении препаратов, блокирующих РААС (ингибиторы АПФ, алискирен).

При приеме препарата Белара наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (более 20% случаев) являются "прорывные" кровотечения, кровянистые выделения из влагалища, головная боль и неприятные ощущения в области молочных желез. Частота ациклических кровотечений обычно уменьшается по мере увеличения продолжительности приема препарата Белара .

Частота возникновения нежелательных реакций указана согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Могут наблюдаться побочные реакции со стороны следующих органов и систем.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – кандидоз влагалища; редко - вульвовагинит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – фиброаденома молочной железы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к компонентам препарата, включая аллергические реакции со стороны кожи.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - подавленное настроение, нервозность, раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, мигрень (и/или ее усиление).

Со стороны органа зрения: часто - расстройства зрения; редко - конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сосудов: редко - повышение АД, снижение АД, сердечно-сосудистый коллапс, варикозная болезнь вен, тромбоз вен, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия* (* см. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций").

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - боли в животе, вздутие живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - угревая сыпь; нечасто - нарушения пигментации, хлоазма, алопеция, сухость кожи, повышенная потливость; редко - крапивница, экзема, эритема, зуд кожи, усиление псориаза, гипертрихоз; очень редко - узловатая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - чувство тяжести; нечасто - боль в спине, мышечные расстройства.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень часто - выделения из влагалища, дисменорея, аменорея; часто - боль в нижних отделах живота; нечасто - галакторея; редко - увеличение молочных желез, меноррагия, предменструальноподобный синдром.

Общие расстройства: часто - усталость, отеки, увеличение массы тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – изменение концентрации липидов в крови, включая гипертриглицеридемию.

В пострегистрационном периоде применения комбинации хлормадинона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих нежелательных реакциях: астения и аллергические кожные реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы.

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении КОК, в т.ч. комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол, также сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

• повышенный риск артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, включая инфаркт миокарда, инсульт, ТИА, венозный тромбоз, ТЭЛА, наблюдался у женщин, принимавших КОК (см. раздел "Особые указания");
• по данным некоторых исследований, длительное применение КОК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей;
• в редких случаях после приема КОК регистрировались случаи возникновения доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировались злокачественные опухоли, которые могут приводить к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению (см. раздел "Особые указания");
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит; см. раздел "Особые указания").

Информация о других серьезных нежелательных реакциях, таких как рак матки или рак молочной железы, представлена в разделе "Особые указания".

Взаимодействие

"Прорывные" кровотечения и/или неэффективность контрацепции могут быть следствием взаимодействия других лекарственных средств (индукторов печеночных ферментов) с КОК (см. раздел "Лекарственной взаимодействие").

В контролируемых клинических исследованиях валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией частота нежелательных явлений была сравнима с плацебо.

Отсутствуют данные о зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения, а также пола, возраста или расовой принадлежности. Профиль безопасности препарата Валз у пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 18 лет не отличается от профиля безопасности валсартана у взрослых пациентов.

Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинических исследований, а также при применении препарата в клинической практике.

Частота побочных эффектов: очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0.1% и <1%); редко (>0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частоту развития по имеющимся данным установить невозможно). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Пациенты с артериальной гипертензией

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - снижение гемоглобина, гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боли в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени, включая повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость.

Также в ходе клинических исследований валсартана у пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с его приемом не установлена: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, бессонница, снижение либидо, тошнота, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Пациенты, получающие валсартан после перенесенного острого инфаркта миокарда и/или при ХСН

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гиперкалиемия; частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, постуральное головокружение; нечасто - обморок, головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - усиление симптомов ХСН; частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь, кожный зуд, буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз; частота неизвестна - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; нечасто - острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; частота неизвестна - повышение содержания азота мочевины в плазме крови.

Прочие: нечасто - астения, повышенная утомляемость.

Также в ходе клинических исследований валсартана у пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда и/или при ХСН наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с его приемом не установлена: артралгия, боли в животе, боль в спине, астения, бессонница, снижение либидо, нейтропения, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Белара - комбинированный пероральный низкодозированный контрацептивный препарат (КОК).

Контрацептивный эффект комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов: подавление овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки (в результате чего затрудняется прохождение сперматозоидов через цервикальный канал), пролиферации и секреторной трансформации эндометрия (препятствующих имплантации оплодотворенной яйцеклетки).

Входящий в состав препарата гестаген хлормадинон обладает антиандрогенными свойствами. Его действие основано на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, предотвращая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1 (0.291-0.698, в зависимости от того, насколько тщательно женщина соблюдает режим приема препарата).

Валсартан - активный специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Следствием блокады AT₁-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие большое значение в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина.

При сравнении валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно (р <0.05) ниже у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2.6% против 7.9% соответственно). В группе пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это нежелательное явление отмечается в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе пациентов, получивших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдается в 68.5% случаев (р <0.05).

Применение при артериальной гипертензии у пациентов старше 18 лет

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия наблюдается в течение 2 ч, максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, сохраняется более 24 ч. При повторном применении препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. В случае одновременного применения препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Резкое прекращение применения валсартана не сопровождается значительным повышением АД (феномен отдачи) или другими нежелательными явлениями. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, принимающих валсартан в дозе 160-320 мг, отмечается значительное снижение протеинурии (36-44%).

Применение после острого инфаркта миокарда у пациентов старше 18 лет

При применении валсартана в течение 2 лет у пациентов, которые начали принимать его в период от 12 ч до 10 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда (осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка), снижаются показатели общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и увеличивается время до первой госпитализации по поводу обострения течения хронической сердечной недостаточности (ХСН), повторного инфаркта миокарда, внезапной остановки сердца и инсульта (без летального исхода). Профиль безопасности валсартана у пациентов с острым инфарктом миокарда сходен с таковым при других состояниях.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у пациентов старше 18 лет

Механизм действия валсартана при ХСН основан на его способности устранять отрицательные последствия хронической гиперактивации РААС и ее главного эффектора - ангиотензина II, а именно - вазоконстрикцию; задержку жидкости в организме; пролиферацию клеток, ведущую к ремоделированию органов-мишеней (сердце, почки, сосуды); стимуляцию избыточного синтеза гормонов, действующих синергично с РААС (катехоламинов, альдостерона, вазопрессина, эндотелина). На фоне применения валсартана при ХСН уменьшается преднагрузка, снижается давление заклинивания в легочных капиллярах и диастолическое давление в легочной артерии, повышается сердечный выброс. Наряду с гемодинамическими эффектами валсартан, за счет опосредованной блокады синтеза альдостерона, уменьшает задержку натрия и воды в организме.

В целом применение валсартана приводит к уменьшению числа госпитализаций по поводу ХСН, замедлению прогрессирования ХСН, улучшению функционального класса ХСН по классификации NYHA, увеличению фракции выброса левого желудочка, а также уменьшению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо.

Применение у пациентов старше 18 лет с артериальной гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе

При применении валсартана и изменении образа жизни отмечалось статистически достоверное снижение риска развития сахарного диабета у данной категории пациентов.

Валсартан не оказывал влияния на частоту летальных исходов в результате сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда и ишемических атак без летального исхода, на госпитализации по причине сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, артериальной реваскуляризации у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и артериальной гипертензией, отличающихся по возрасту, полу и расовой принадлежностью.

Применение у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет при артериальной гипертензии

У детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет валсартан обеспечивает дозозависимое, плавное снижение АД. При применении валсартана максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в течение 2 недель, и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Хлормадинона ацетат

Всасывание

После приема внутрь хлормадинона ацетат быстро и полностью всасывается. Системная биодоступность хлормадинона ацетата высокая, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. С_max достигается через 1-2 ч.

Распределение

Более 95% хлормадинона ацетата связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Хлормадинона ацетат не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или с глобулином, связывающим кортизол. Хлормадинона ацетат накапливается преимущественно в жировой ткани.

Метаболизм

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3-альфа- и 3-бета-гидрокси-хлормадинона ацетат с Т_1/2, существенно не отличающимся от неметаболизированного хлормадинона ацетата. 3-гидрокси-метаболиты имеют антиандрогенную активность, схожую с активностью самого хлормадинона ацетата. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2-альфа-гидрокси-хлормадинона ацетат, также образуются 3-гидрокси-метаболиты и дигидроксиметаболиты.

Выведение

Средний Т_1/2 хлормадинона ацетата из плазмы крови составляет примерно 34 ч (после приема однократной дозы) и около 36-39 ч (при многократном применении). При применении внутрь хлормадинона ацетат и его метаболиты выводятся в приблизительно в равных количествах почками и через кишечник.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая С_max в плазме крови через 1.5 ч. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%).

Распределение

Имеющиеся в литературе сведения о концентрации этинилэстрадиола в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Метаболизм

Как и естественные эстрогены, этинилэстрадиол биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (посредством системы цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-этинилэстрадиол, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию, как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче определяются, в основном, глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Выведение

Средний Т_1/2 этинилэстрадиола из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 ч. Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат этинилэстрадиола, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Всасывание

После приема валсартана внутрь С_max в плазме крови достигается в течение 2-4 ч. Среднее значение абсолютной биодоступности - 23%. При приеме валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата, концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

V_d валсартана в период равновесного состояния после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие выраженного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении валсартана изменений фармакокинетических показателей не отмечалось. При приеме валсартана 1 раз/сут кумуляция незначительная.

Метаболизм

Валсартан не подвергается существенной биотрансформации (только около 20% принятой внутрь дозы выводится в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (период полувыведения начальной фазы (Т_1/2α) менее 1 ч и конечной фазы (T_1/2β) около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации валсартана в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

У пациентов с ХСН время достижения C_max и Т_1/2 сходны с таковыми у здоровых добровольцев. Повышение AUC и С_max прямо пропорционально увеличению дозы препарата (с 40 мг до 160 мг 2 раза/сут). Фактор кумуляции составляет в среднем 1.7. При приеме внутрь клиренс валсартана составил приблизительно 4.5 л/ч. Возраст пациентов с ХСН не оказывал влияния на клиренс валсартана.

У некоторых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) системная биодоступность валсартана выше таковой у пациентов молодого возраста, однако не было выявлено, что это имеет какое-либо клиническое значение.

Не было выявлено корреляции между функцией почек и системной биодоступностью валсартана. У пациентов с нарушением функции почек (КК более 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

Около 70% всосавшейся дозы валсартана выводится через кишечник (с желчью), преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени отмечается повышение биодоступности (AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Фармакокинетические свойства валсартана у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет не отличаются от фармакокинетических свойств валсартана у пациентов старше 18 лет.

Беременность

Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол в период беременности противопоказан. В случае наступления беременности применение препарата Белара следует немедленно прекратить. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Белара , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество входящих в состав контрацептива гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Как любой другой препарат, оказывающий влияние на РААС, Валз не следует применять у женщин, планирующих беременность. При назначении любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальной опасности применения этих препаратов во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо подобрать лечение альтернативными лекарственными средствами, имеющими подтвержденный профиль безопасности при применении в период беременности. Применение препарата Валз при беременности противопоказано, т.к., учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ (препаратов, также оказывающих влияние на РААС) на плод, в случае их применения во II и III триместрах беременности, может приводить к его повреждению и гибели.

По ретроспективным данным при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, олигогидрамнионе (маловодие) и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых при беременности неумышленно получали валсартан.

Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Валз, его следует отменить как можно быстрее и назначит альтернативное лечение.

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком у женщин, поэтому противопоказано применять Валз в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет).

Противопоказано применение препарата в возрасте до 6 лет по показанию артериальная гипертензия и в возрасте до 18 лет - по другим показаниям (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте от 6 до 18 лет и КК менее 30 мл/мин, в т.ч. находящимся на гемодиализе.

Курение

Курение увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, связанных с приемом КОК. Риск повышается с возрастом, при увеличении количества выкуриваемых сигарет и является высоким у женщин старше 35 лет. Курящие женщины в возрасте старше 35 лет должны использовать другие методы контрацепции.

Применение КОК связано с повышенным риском различных серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокард, тромбоэмболия, инсульт или новообразования печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет существенно увеличивают риск осложнений и смертности.

При наличии одного из следующих заболеваний/состояний или факторов риска необходимо взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол, а также обсудить это с женщиной до того, как она начнет прием данного препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов состояний/заболеваний или факторов риска женщине следует немедленно обратиться к врачу для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Тромбоэмболия или другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что имеется взаимосвязь между приемом КОК и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например, инфаркта миокарда, кровоизлияния в головной мозг; ТГВ и ТЭЛА. Эти заболевания развиваются редко. Крайне редко у пациенток, принимающих КОК, сообщалось о развитии тромбозов других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных или вен и артерий сетчатки глаза.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ и ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более. Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев. Лекарственные препараты, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, имеют самый низкий риск развития ВТЭ. Неизвестно, насколько риск развития ВТЭ при приеме комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол превышает риск данного осложнения при приеме препаратов левоноргестрела, норгестимата или норэтистерона. ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся в виде ТГВ или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.

Симптомы ТГВ: односторонний отек нижней конечности или по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов пораженной нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка и кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых заболеваний (например, инфекция дыхательных путей). АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности в области лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, одно- или двухсторонняя потеря зрения, нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины; проблемы с речью и пониманием, потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, выраженная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол противопоказан.

Риск развития венозного и/или артериального тромбоза, или тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (риск увеличивается в большей степени у женщин старше 35 лет);
• при наличии в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза, или тромбоэмболии у братьев, сестер или у родителей в возрасте менее 50 лет (в случае предполагаемой наследственной предрасположенности перед началом приема КОК следует проконсультироваться со специалистом);
• при ожирении (ИМТ более чем 30 кг/м²);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургического оперативного вмешательства, обширной тяжелой травмы. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени на фоне приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения "польза-риск" следует учитывать, что терапия данных состояний/заболеваний может снизить связанный с ними риск развития тромбоэмболических осложнений.

Женщины, принимающие комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения возможных симптомов тромбоза им следует немедленно обратиться к врачу, прием препарата следует прекратить.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном приеме КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные различных факторов, в частности скрининговых обследований шейки матки или особенностей полового поведения женщины (количества сексуальных партнеров или использования барьерных методов контрацепции), а также причинно-следственной взаимосвязи этих факторов.

По данным мета-анализа результатов 54 эпидемиологических исследований было выявлено небольшое повышение (в 1.24) риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, применяющих КОК. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

Крайне редко при применении КОК наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях, эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению.

В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, следует учитывать это при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК.

Несмотря на то, что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если на фоне приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол необходимо прекратить и начать антигипертензивную терапию. После нормализации АД, прием контрацептива может быть продолжен.

У женщин с наличием в анамнезе гестационного герпеса на фоне приема КОК возможен рецидив этого заболевания.

При острых или хронических заболеваниях печени может потребоваться прекращение приема препарата до нормализации показателей функции печени.

Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением во время приема препарата.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового облучения.

Сообщалось об обострении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне приема КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезной и является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген + прогестаген, может отрицательно повлиять на некоторые заболевания и состояния, требуется тщательное медицинское наблюдение:

• рассеянный склероз;
• тетания;
• бронхиальная астма;
• хроническая сердечная или почечная недостаточность;
• хорея;
• сахарный диабет;
• заболевания печени;
• дислипопротеинемия;
• артериальная гипертензия;
• эндометриоз;
• порфирия;
• варикозное расширение вен;
• тромбофлебит;
• нарушения свертываемости крови;
• мастопатия;
• аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
• гестационный герпес;
• миома матки.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением приема комбинации хлормадинон+ этинилэстрадиол необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяются индивидуально не реже 1 раза в 6 месяцев. Следует сообщить женщине, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблеток (см. подраздел "Рекомендации в случае пропуска приема препарата"), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный сопутствующий прием некоторых лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие") или, в очень редких случаях, нарушение обмена веществ могут снизить контрацептивную эффективность препарата.

Влияние на контроль менструального цикла

"Прорывные" кровотечения и незначительные кровянистые выделения. Применение КОК может приводить к кровотечениям из влагалища ("прорывным" кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинская оценка нерегулярных циклов должна проводиться только после периода адаптации, составляющего около трех циклов. Если на фоне приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол постоянно наблюдаются или впервые появляются "прорывные" кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических заболеваний. После исключения беременности или органического заболевания можно продолжить прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол или перевести пациентку на прием другого контрацептива.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности (см. подраздел "Рекомендации в случае пропуска приема препарата", "Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств" и раздел "Лекарственное взаимодействие").

Отсутствие кровотечения "отмены". Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение "отмены". Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение "отмены" может отсутствовать. Тем не менее, это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта.

Если кровотечение отсутствовало после одного цикла приема, в течение которого женщина не нарушала режим дозирования препарата (не пропускала прием таблеток, не превышала 7-дневный перерыв в приеме), у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки является маловероятным и прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол может быть продолжен.

Если до первого отсутствия кровотечения "отмены" прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол происходил с нарушением инструкции или кровотечение "отмены" отсутствует в течение двух циклов, то следует исключить беременность до продолжения приема препарата.

Не следует принимать лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный {Hypericum perforatum), совместно с комбинацией хлормадинон + этинилэстрадиол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Повышение активности АЛТ

Во время клинических исследований лечения гепатита С с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира/дасабувира с рибавирином или без него было выявлено повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН, возникающее чаще у женщин, получающих КОК с ЭЭ (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). До начала приема данной комбинации женщинам, принимающим комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол, следует перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацептивные препараты, содержащие только прогестаген или негормональные методы). Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол можно возобновить через 2 недели после завершения комбинированной терапии указанными лекарственными препаратами.

Данный препарат содержит лактозу (в виде лактозы моногидрата). Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о негативном влиянии приема КОК на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Гиперкалиемия

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Нарушение функции почек

Опыт безопасного применения у пациентов с КК менее 10 мл/мин и у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, поэтому применять валсартан у таких пациентов необходимо с осторожностью. У пациентов с КК более 10 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью без холестаза применять валсартан необходимо с осторожностью.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК

У пациентов с выраженным дефицитом натрия в организме и/или сниженным ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах, в редких случаях после начала терапии валсартаном может развиваться артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. До начала лечения препаратом Валз необходимо скорректировать содержание натрия в организме и/или восполнить ОЦК, в т.ч. снизив дозу диуретика.

Стеноз почечной артерии

Применение препарата коротким курсом у пациентов с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза артерии единственной почки, не приводит к сколько-нибудь существенному изменению показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки в качестве меры предосторожности рекомендуется контроль этих показателей.

Трансплантация почки

Данных о безопасности применения препарата Валз у пациентов, перенесших трансплантацию почки, нет.

Первичный гиперальдостеронизм

Препарат не эффективен для лечения артериальной гипертензии у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку у данной категории пациентов не отмечается активация РААС.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при приеме других вазодилатирующих средств следует соблюдать осторожность при приеме препарата Валз у пациентов с аортальным или митральным стенозом и обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов с ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда, начинающих лечение валсартаном, часто отмечается некоторое снижение АД, в связи с чем рекомендуется контролировать АД в начале терапии. При соблюдении рекомендаций по изменению режима дозирования обычно не возникает необходимости отмены препарата по причине артериальной гипотензии. Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку функции почек.

Вследствие ингибирования РААС у некоторых пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и в редких случаях развитием острой почечной недостаточности и/или летальным исходом. Поэтому у данных категорий пациентов перед применением препарата Валз, а также периодически во время лечения, необходимо проводить оценку функции почек.

Комбинированная терапия при артериальной гипертензии

При артериальной гипертензии препарат Валз можно применять в монотерапии, а также совместно с другими гипотензивными средствами, в частности, с диуретиками.

Комбинированная терапия в период после перенесенного инфаркта миокарда

Возможно применение препарата Валз в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми после перенесенного инфаркта миокарда, а именно: тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и диуретиками. У данной категории пациентов не рекомендуется применять препарат Валз одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку данная комбинированная терапия не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности по любой причине.

Комбинированная терапия при ХСН

При ХСН препарат Валз может применяться как в монотералии, так и одновременно с другими средствами - диуретиками, сердечными гликозидами, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами.

У данной категории пациентов не рекомендуется применение тройной комбинированной терапии ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и препаратом Валз.

Ангионевротический отек (отек Квинке)

При лечении валсартаном были сообщения о развитии ангионевротического отека, сопровождающегося отеком гортани и голосовых связок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых пациентов из этой группы возникал ранее ангионевротический отек на фоне приема других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека препарат Валз следует немедленно отменить, после чего в будущем не следует принимать препараты, содержащие валсартан.

Двойная блокада РААС

При лечении препаратами, влияющими на РААС, особенно при их комбинации, у чувствительных пациентов сообщалось о выраженном снижении АД, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и изменении функции почек (включая острую почечную недостаточность). Требуется соблюдать осторожность при комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен.

Одновременный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²) противопоказан.

Другие условия стимуляции РААС (только для дозы 320 мг)

У пациентов, у которых функция почек может зависеть от активности РААС (например, пациенты с тяжелой врожденной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ связано с появлением олигурии и/или прогрессирующей азотемии и в редких случаях с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Поскольку валсартан является антагонистом рецепторов ангиотензина II нельзя исключить, что его применение может быть связано с нарушением функции почек.

Использование в педиатрии

У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с нарушением функции почек при КК <30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата не изучалось, поэтому его применение у данной группы пациентов не рекомендуется. У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет при КК более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Во время приема препарата Валз следует тщательно контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. В особенности данные меры предосторожности необходимо соблюдать при приеме препарата Валз на фоне повышенной температуры или при сниженном ОЦК, т.к. в данном случае возможно развитие нарушений функции почек.

Как и для взрослых пациентов, применение препарата Валз противопоказано для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом и холестазом. Опыт применения валсартана у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен. Не следует превышать дозу 80 мг у данной группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений как головокружение или обморок, пациентам, принимающим препарат Валз, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

В случае одновременного приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол и других лекарственных средств для выявления возможного лекарственного взаимодействия также следует анализировать информацию, представленную в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Фармакодинамическое взаимодействие

Совместное применение с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, может увеличить риск повышения активности АЛТ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к "прорывному" кровотечению и/или утрате контрацептивного действия комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней приема препарата. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые получают индукторы микросомальных ферментов печени одновременно с КОК, рекомендуется временно использовать барьерный или другой негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и еще в течение 28 дней после прекращения применения препарата-индуктора. Если применение индуктора продолжается после приема последней таблетки КОК из текущей упаковки, следует начать прием таблеток из новой упаковки, пропустив перерыв в приеме.

Долгосрочное лечение

Женщинам, получающим длительную терапию индукторами микросомальных ферментов печени, рекомендовано использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Известные виды взаимодействия

Вещества, приводящие к увеличению клиренса КОК (снижение эффективности КОК за счет индукции микросомальных ферментов печени), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и препараты для лечения ВИЧ (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут снижать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови: все лекарственные средства, усиливающие моторику ЖКТ (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь).

Вещества, оказывающие различное влияние на клиренс КОК: при одновременном назначении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме крови. Общий эффект таких изменений может быть в некоторых случаях клинически значимым.

Для выявления возможного лекарственного взаимодействия и связанных с этим рекомендаций следует проводить анализ информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции/гепатита С. В случае любых сомнений женщинам, получающим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Следующие лекарственные средства/действующие вещества могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника, например, аскорбиновая кислота или парацетамол; аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);
• вещества, подавляющие активность печеночных микросомальных ферментов печени, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол на другие лекарственные средства

• путем подавления активности микросомальных ферментов печени повышает концентрации в сыворотке крови таких веществ, как диазепам (и других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется посредством гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
• путем индуцирования глюкуронизации в печени и, соответственно, снижения концентрации в сыворотке крови таких веществ, как ламотриджин, клофибрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

Комбинация хлормадинон + этинилэстрадиол влияет на толерантность к глюкозе, поэтому может измениться потребность в инсулине и пероральных гипогликемических средствах.

Следует изучать инструкцию по применению каждого назначаемого лекарственного препарата для выявления возможного взаимодействия с комбинацией хлормадинон + этинилэстрадиол.

Лабораторные исследования

Показатели некоторых лабораторных исследований могут изменяться на фоне приема КОК, например, биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме крови (например, глобулина, связывающего кортикостероидные гормоны, фракций липидов и липопротеинов), а также показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения остаются в пределах нормальных показателей.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Противопоказан одновременный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II (включая валсартан) или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Нерекомендуемые комбинации

Препараты лития

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития отмечается обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим его токсического действия. Из-за отсутствия опыта применения валсартана с литием их одновременный прием не рекомендуется. При необходимости совместного применения валсартана и препаратов лития необходимо обеспечить контроль содержания лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, которые могут привести к повышению содержания калия в плазме крови

В случае необходимости одновременного применения с биологически активными добавками, калийсодержащими заменителями соли или другими лекарственными средствами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови, следует проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Комбинации, требующие осторожности при применении

НПВП

При одновременном применении валсартана с НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) возможно уменьшение его антигипертензивного действия. При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП возможно ухудшение функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. При необходимости совместного применения валсартана и НПВП до начала лечения необходимо провести оценку функции почек и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

Белки-переносчики

По результатам исследования in vitro на культурах печени валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. При одновременном применении валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличиваться системная экспозиция валсартана (C_max и AUC).

Другие группы препаратов

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствуют клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами (циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид).

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Данной категории пациентов рекомендовано с осторожностью принимать валсартан одновременно с другими препаратами, влияющими на РААС, т.к. это может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует проводить регулярный контроль функции почек и содержания калия в сыворотке крови у данной группы пациентов.

Данные о серьезном токсическом действии препарата при передозировке отсутствуют.

Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, и, особенно у молодых девушек, незначительные кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет; проводят симптоматическую терапию. В редких случаях может быть необходим контроль показателей водно-электролитного баланса и функции печени.

Симптомы: выраженное снижение АД, что может привести к угнетению сознания, коллапсу и/или шоку.

Лечение: проведение симптоматической терапии, характер которой зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения чрезмерного снижения АД в качестве терапии необходимо в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида; пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, приняв активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа.