Белара и Вимово

• пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Белара следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболий, особенно венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата Белара с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КОК) (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

• с целью облегчения симптомов при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита у пациентов с риском развития язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом НПВП.

Препарат следует принимать внутрь. Таблетку, обозначенную соответствующим днем недели, следует извлечь из блистерной упаковки и проглотить целиком, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды. Следует принимать по 1 таб. ежедневно, в одно и то же время (предпочтительно вечером) в течение 21 дня подряд, затем следует сделать 7-дневный перерыв в приеме таблеток. Через 2-4 дня после приема последней таблетки должно начаться менструальноподобное кровотечение. После окончания 7-дневного перерыва следует приступить к приему препарата из следующей упаковки, независимо от того, прекратилось кровотечение или нет.

Начало приема препарата (если никакое гормональное контрацептивное средство не применялось в течение последнего менструального цикла)

Прием препарата следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), согласно дню недели, указанному на упаковке препарата. Далее следует принимать таблетки по порядку. Допускается начало приема препарата на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Белара рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

Если менструальное кровотечение началось более 5 дней назад, женщине следует рекомендовать подождать начала следующего менструального кровотечения, чтобы приступить к приему препарата.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Начинать прием препарата рекомендуется на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или на следующий день после приема последней таблетки с гормонами из предыдущей упаковки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Дополнительные контрацептивные меры при этом не требуются. Прием препарата Белара следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход от препаратов, содержащих только гестаген ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с "мини-пили" на препарат Белара можно в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях - в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Белара необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После самопроизвольного или медицинского аборта в I триместре беременности

Прием препарата Белара можно начать сразу же. В этом случае применения дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Начинать прием препарата рекомендуется на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или сразу после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт имел место до начала приема контрацептива, необходимо исключить беременность.

После прекращения приема препарата Белара текущий цикл может удлиниться примерно на одну неделю.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Нужно принять пропущенную таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена.

В случае пропуска таблетки необходимо помнить:

1) прием препарата Белара никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;

2) 7 дней непрерывного приема препарата требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч и интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч, женщине необходимо соблюдать следующие рекомендации:

• необходимо принять последнюю пропущенную таблетку незамедлительно, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующая таблетка принимается по обычной схеме. В течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать возможность наступления беременности.

Если в текущей упаковке осталось менее 7 таблеток, сразу же после окончания приема таблеток препарата Белара следует начинать принимать таблетки из новой упаковки - т.е. без обычного 7-дневного перерыва. Вероятно, обычное кровотечение "отмены" не возникнет, пока не закончатся таблетки из второй упаковки. Однако во время приема таблеток из новой упаковки возможно появление "прорывного" кровотечения или "мажущих" кровянистых выделений из влагалища. Если кровотечение "отмены" не возникнет после окончания приема таблеток из второй упаковки, то следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции. Если в течение 3-4 ч после приема таблетки произошла рвота или была диарея, в зависимости от недели приема препарата следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток, указанные выше.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата без обычного 7-дневного перерыва. Таблетки из новой упаковки можно принимать так долго, как это необходимо, в т.ч. до окончания упаковки. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения из влагалища и/или "прорывные" кровотечения. Возобновить прием препарата из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить ближайший 7-дневный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит, и во время приема таблеток из второй упаковки будут наблюдаться "мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения.

Препарат назначают внутрь, по 1 таб. (500 мг/20 мг) 2 раза/сут. Рекомендуется принимать Вимово , как минимум, за 30 мин до еды.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая, не ломая пополам и не измельчая.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренно степени тяжести Вимово следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем функции почек. Может потребоваться снижение суточной дозы напроксена. Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии. Противопоказано применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) в связи с наблюдавшейся кумуляцией метаболитов напроксена у данной категории пациентов и у больных, находящихся на гемодиализе.

Пациентам со слабой или умеренной печеночной недостаточностью Вимово следует назначать с осторожностью и под тщательным контролем функции печени. Может потребоваться снижение суточной дозы напроксена. Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии. Вимово противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, т.к. этим пациентам не рекомендуется принимать более 20 мг эзомепразола в сут.

У пациентов пожилого возраста повышен риск развития серьезных осложнений от нежелательных реакций.

Применение комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол противопоказано при наличии любого из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска:

• венозный тромбоз или ВТЭ, в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака (ТИА), стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие множественных факторов высокого риска развития ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или одного серьезного фактора риска, такого как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • тяжелая дислипопротеинемия;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше).
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
• впервые появившиеся приступы мигренозной боли или появление необычно сильной головной боли;
• обширное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией;
• панкреатит в настоящее время или в анамнезе, сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией;
• неконтролируемый сахарный диабет;
• тяжелые нарушения липидного обмена;
• острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе;
• генерализованный зуд, холестаз, особенно во время предшествующей беременности или приема половых гормонов в анамнезе;
• нарушение экскреторной функции печени, в т.ч. синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе;
• сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозрение на них);
• острые сенсорные нарушения, например, нарушения зрения или слуха;
• двигательные нарушения (в частности, парезы);
• порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все 3 формы, особенно - приобретенная);
• отосклероз, прогрессировавший во время предыдущих беременностей;
• тяжелая депрессия;
• увеличение частоты судорожных приступов при эпилепсии;
• гиперплазия эндометрия;
• аменорея неясной этиологии;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• беременность (в т.ч. предполагаемая);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• гиперчувствительность к хлормадинону и/или этинилэстрадиолу, или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

При возникновении любого из данных заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения контрацептива, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

При наличии следующих состояний/заболеваний/факторов риска, в настоящее время или в анамнезе, применение комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол требует тщательного медицинского наблюдения и оценки потенциального риска и ожидаемой пользы: эпилепсия, рассеянный склероз; судорожный синдром (тетания); мигрень без очаговой неврологической симптоматики; бронхиальная астма; хроническая сердечная или почечная недостаточность; малая хорея; сахарный диабет с неосложненным течением; хронические заболевания печени при нормальных показателях функциональных проб печени; аутоиммунные заболевания (включая системную красную волчанку); ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; эндометриоз; варикозная болезнь, флебит поверхностных вен нижних конечностей; нарушение свертывающей системы крови; мастопатия; миома матки; гестационный герпес; депрессия; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

• указания в анамнезе на бронхиальную астму, крапивницу и аллергических реакций при приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (полное или неполное сочетание непереносимости ацетилсалициловой кислоты, риносинусита, крапивницы/ангионевротического отека, полипоза слизистой оболочки полости носа и бронхиальной астмы);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) или активные заболевания печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая неконтролируемая сердечная недостаточность;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияние в мозг или другие кровотечения;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения (язвенный колит, болезнь Крона);
• состояния после аортокоронарного шунтирования;
• одновременный прием с атазанавиром и нелфинавиром;
• III триместр беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим замещенным бензимидазолам.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA); побочные эффекты со стороны ЖКТ при приеме ацетилсалициловой кислоты или НПВП в анамнезе; артериальная гипертензия; ИБС; заболевания периферических артерий; нарушение мозгового кровообращения; одновременный прием пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или антитромботических препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), ингибиторов АПФ, диуретиков; пациенты с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение); заболевания ЖКТ в анамнезе (болезнь Крона, язвенный колит); гиповолемия; почечная недостаточность средней и тяжелой степени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; пациенты пожилого возраста.

При приеме препарата Белара наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (более 20% случаев) являются "прорывные" кровотечения, кровянистые выделения из влагалища, головная боль и неприятные ощущения в области молочных желез. Частота ациклических кровотечений обычно уменьшается по мере увеличения продолжительности приема препарата Белара .

Частота возникновения нежелательных реакций указана согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Могут наблюдаться побочные реакции со стороны следующих органов и систем.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – кандидоз влагалища; редко - вульвовагинит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – фиброаденома молочной железы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к компонентам препарата, включая аллергические реакции со стороны кожи.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - подавленное настроение, нервозность, раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, мигрень (и/или ее усиление).

Со стороны органа зрения: часто - расстройства зрения; редко - конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сосудов: редко - повышение АД, снижение АД, сердечно-сосудистый коллапс, варикозная болезнь вен, тромбоз вен, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия* (* см. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций").

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - боли в животе, вздутие живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - угревая сыпь; нечасто - нарушения пигментации, хлоазма, алопеция, сухость кожи, повышенная потливость; редко - крапивница, экзема, эритема, зуд кожи, усиление псориаза, гипертрихоз; очень редко - узловатая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - чувство тяжести; нечасто - боль в спине, мышечные расстройства.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень часто - выделения из влагалища, дисменорея, аменорея; часто - боль в нижних отделах живота; нечасто - галакторея; редко - увеличение молочных желез, меноррагия, предменструальноподобный синдром.

Общие расстройства: часто - усталость, отеки, увеличение массы тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – изменение концентрации липидов в крови, включая гипертриглицеридемию.

В пострегистрационном периоде применения комбинации хлормадинона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих нежелательных реакциях: астения и аллергические кожные реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы.

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении КОК, в т.ч. комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол, также сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

• повышенный риск артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, включая инфаркт миокарда, инсульт, ТИА, венозный тромбоз, ТЭЛА, наблюдался у женщин, принимавших КОК (см. раздел "Особые указания");
• по данным некоторых исследований, длительное применение КОК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей;
• в редких случаях после приема КОК регистрировались случаи возникновения доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировались злокачественные опухоли, которые могут приводить к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению (см. раздел "Особые указания");
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит; см. раздел "Особые указания").

Информация о других серьезных нежелательных реакциях, таких как рак матки или рак молочной железы, представлена в разделе "Особые указания".

Взаимодействие

"Прорывные" кровотечения и/или неэффективность контрацепции могут быть следствием взаимодействия других лекарственных средств (индукторов печеночных ферментов) с КОК (см. раздел "Лекарственной взаимодействие").

В состав препарата Вимово входят напроксен и эзомепразол, поэтому возможно развитие тех же нежелательных эффектов, которые наблюдались при применении этих активных веществ в отдельности. Нежелательные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсия, боль в желудке, тошнота и рвота, наиболее часто развиваются при применении напроксена. При разработке Вимово в его состав включен эзомепразол для снижения частоты развития желудочно-кишечных побочных эффектов напроксена. Показано, что при приеме Вимово значительно понизилась частота развития язвенных поражений желудка и нежелательных явлений в верхнем отделе ЖКТ, ассоциированных с НПВП, по сравнению с монотерапией напроксеном.

В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частые нежелательные явления при приеме Вимово (n=490) по сравнению с плацебо (n=246) включали диарею, боль в верхней части живота, запор, головокружение и периферический отек, которые являются нежелательными лекарственными реакциями при применении активных веществ в отдельности. Не получено новых данных по безопасности при применении Вимово у общей популяции больных (n=1157) по сравнению с хорошо известными профилями безопасности активных веществ напроксена и эзомепразола.

Не установлено различий в типах нежелательных реакций при применении препарата в течение 12 месяцев по сравнению с краткосрочной терапией. Пациенты, принимавшие Вимово , значительно реже досрочно прекращали терапию из-за развития нежелательных реакций по сравнению с больными, принимавшими один напроксен, покрытый кишечнорастворимой оболочкой (7.9% по сравнению с 12.5% соответственно). Доля пациентов, прекративших лечение из-за развития любого нежелательного явления в верхнем отделе ЖКТ (включая язвы двенадцатиперстной кишки) при применении Вимово составила 4% по сравнению с 12% больных, получавших один напроксен, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития и органам, и системам. Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по полученным данным).

Напроксен

В таблице 1 приведены нежелательные реакции отмечены у пациентов, получавших напроксен во время клинических исследований и постмаркетингового периода.

Таблица 1.

Эзомепразол

В таблице 2 представлены нежелательные реакции, которые выявлены или предполагались у пациентов, получавших эзомепразол, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, во время клинических исследований и/или постмаркетингового периода. Ни одна из этих нежелательных реакций не зависела от дозы препарата.

Таблица 2.

В составе Вимово содержатся метил- и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать развитие аллергических реакций (возможно замедленного типа).

Белара - комбинированный пероральный низкодозированный контрацептивный препарат (КОК).

Контрацептивный эффект комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов: подавление овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки (в результате чего затрудняется прохождение сперматозоидов через цервикальный канал), пролиферации и секреторной трансформации эндометрия (препятствующих имплантации оплодотворенной яйцеклетки).

Входящий в состав препарата гестаген хлормадинон обладает антиандрогенными свойствами. Его действие основано на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, предотвращая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1 (0.291-0.698, в зависимости от того, насколько тщательно женщина соблюдает режим приема препарата).

Комбинированный препарат, содержащий НПВП и ингибитор протонового насоса. Препарат Вимово разработан в виде таблеток с последовательной доставкой веществ: в оболочке содержится эзомепразол магния немедленного высвобождения, а в ядре - напроксен замедленного высвобождения, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. В результате эзомепразол высвобождается в желудке до растворения напроксена в тонкой кишке. Кишечнорастворимая оболочка предотвращает высвобождение напроксена при рН ниже 5.5, обеспечивая защиту от возможного негативного воздействия напроксена на слизистую оболочку желудка.

Напроксен - НПВП, обладает анальгезирующим и жаропонижающим действием. Механизм действия аниона напроксена, как и других НПВП, до конца не выяснен, но может быть связан с подавлением простагландинсинтетазы.

Эзомепразол - ингибитор протонового насоса, является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протоновый насос - фермент Н⁺/К⁺-АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке

После 9 дней двукратного приема трех комбинаций Вимово : напроксен по 500 мг в сочетании с эзомепразолом в дозах 10 мг, 20 мг или 30 мг, рН желудка выше 4 поддерживался в среднем 9.8 ч, 17.1 ч и 18.4 ч соответственно, в течение суток у здоровых добровольцев. Изменчивость индивидуальных значений времени поддержания рН желудка выше 4, в виде коэффициента вариабельности (CV), составила 55%, 18% и 16% соответственно.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты. Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием эзомепразола за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

У пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в т.ч. ингибиторов протоновой помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в ЖКТ. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванного бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp., а также, возможно, бактериями Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

Клиническая эффективность и безопасность

Вимово в дозе 500 мг/20 мг 2 раза/сут существенно уменьшал частоту язв, ассоциированных с приемом НПВП у пациентов, не инфицированных Helicobacter pylori, относящихся к группе риска (пожилой возраст, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе), по сравнению с напроксеном в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, по 500 мг 2 раза/сут в ходе 6-месячной терапии в комбинации с другими ингибиторами протоновой помпы или в режиме монотерапии. Частота развития язвы желудка при применении Вимово составила 5.6, а при приеме напроксена - 23.7. Прием Вимово также уменьшал частоту развития язв двенадцатиперстной кишки по сравнению с терапией напроксеном (0.7% и 5.4% соответственно).

У пациентов, получавших Вимово , отмечена более низкая частота побочных эффектов НПВП со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с пациентами, принимавшими напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (53.3% и 70.4% соответственно).

У пациентов, получавших Вимово и ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе, отмечалась более низкая частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с пациентами, которые принимали ацетилсалициловую кислоту вместе с напроксеном в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (4% и 32.4% соответственно).

Вимово был эффективен и у пациентов в возрасте 60 лет и старше - частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки составила 3.3%, а у пациентов, получавших напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой - 30.1%.

У пациентов, получавших Вимово в течение 6 месяцев, была отмечена более низкая частота симптомов диспепсии по сравнению с приемом напроксена в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Пациенты, получавшие Вимово , реже прекращали терапию из-за развития побочных эффектов (7.9%) по сравнению с пациентами, получавшими напроксен в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (12.5%). Частота прекращения терапии из-за побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ также была ниже при терапии Вимово (4% и 12% соответственно). Средняя продолжительность терапии Вимово составила 152 дня по сравнению с 124 днями монотерапии напроксеном.

При остеоартрите коленного сустава отмечена сходная эффективность Вимово в дозе по 500 мг/20 мг 2 раза/сут и целекоксиба в дозе 200 мг/сут при приеме в течение 12 недель терапии. Частота отмены терапии из-за развития побочных эффектов также была сходной.

Хлормадинона ацетат

Всасывание

После приема внутрь хлормадинона ацетат быстро и полностью всасывается. Системная биодоступность хлормадинона ацетата высокая, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. С_max достигается через 1-2 ч.

Распределение

Более 95% хлормадинона ацетата связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Хлормадинона ацетат не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или с глобулином, связывающим кортизол. Хлормадинона ацетат накапливается преимущественно в жировой ткани.

Метаболизм

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3-альфа- и 3-бета-гидрокси-хлормадинона ацетат с Т_1/2, существенно не отличающимся от неметаболизированного хлормадинона ацетата. 3-гидрокси-метаболиты имеют антиандрогенную активность, схожую с активностью самого хлормадинона ацетата. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2-альфа-гидрокси-хлормадинона ацетат, также образуются 3-гидрокси-метаболиты и дигидроксиметаболиты.

Выведение

Средний Т_1/2 хлормадинона ацетата из плазмы крови составляет примерно 34 ч (после приема однократной дозы) и около 36-39 ч (при многократном применении). При применении внутрь хлормадинона ацетат и его метаболиты выводятся в приблизительно в равных количествах почками и через кишечник.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая С_max в плазме крови через 1.5 ч. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%).

Распределение

Имеющиеся в литературе сведения о концентрации этинилэстрадиола в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Метаболизм

Как и естественные эстрогены, этинилэстрадиол биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (посредством системы цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-этинилэстрадиол, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию, как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче определяются, в основном, глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Выведение

Средний Т_1/2 этинилэстрадиола из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 ч. Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат этинилэстрадиола, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Всасывание

Напроксен. В равновесном состоянии после двукратного приема Вимово C_max напроксена в плазме крови достигается в среднем в течение 3 ч после приема препарата утром и вечером. T_max напроксена в плазме немного больше в первый день терапии, при этом медианы времени после утреннего и вечернего приема составляют 4 ч и 5 ч соответственно.

По значениям AUC и C_max напроксена в плазме крови была доказана биоэквивалентность Вимово и напроксена, покрытого кишечнорастворимой оболочкой.

Напроксен быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 95% C_ss напроксена достигается через 4-5 дней приема.

Прием Вимово с пищей не влияет на степень абсорбции напроксена, но существенно тормозит (на 8 ч) абсорбцию и снижает на 12% C_max в плазме. Прием Вимово за 30 минут до еды не влиял (или только в минимальной степени) на величину и время абсорбции напроксена, по сравнению с приемом Вимово во время еды.

Эзомепразол. После двукратного приема Вимово эзомепразол быстро абсорбируется, достигая C_max в плазме крови, в среднем, через 0.5-0.75 ч после приема утром и вечером в первый день и после достижения равновесного состояния.

C_max в плазме выше при равновесном состоянии по сравнению с концентрацией в первый день приема Вимово . Это частично объясняется усилением абсорбции за счет фармакодинамического эффекта эзомепразола, повышающего рН желудка, что приводит к уменьшению кислотного распада эзомепразола в желудке. Снижение пресистемного метаболизма и системного клиренса эзомепразола на фоне повторного приема препарата также способствует увеличению плазменных концентраций эзомепразола в равновесном состоянии.

Прием Вимово с пищей не замедляет всасывание эзомепразола, но существенно уменьшает степень абсорбции, что приводит к снижению на 52% и 75% AUC и C_max в плазме соответственно. Прием Вимово за 30 минут до еды существенно не влиял на скорость и степень абсорбции эзомепразола по сравнению с приемом Вимово во время еды.

Распределение

Напроксен. Связывание напроксена в терапевтических концентрациях с альбуминами плазмы составляет более 99%. V_d напроксена составляет 0.16 л/кг. При приеме напроксена в дозах более 500 мг/сут плазменные концентрации увеличиваются менее чем пропорционально дозе из-за повышения клиренса в результате насыщаемости связи с белками плазмы при более высоких дозах (средняя минимальная C_ss 36.5, 49.2 и 56.4 мг/л после приема напроксена в суточных дозах 500, 1000 и 1500 мг соответственно). Анион напроксена обнаруживался в грудном молоке у женщин в концентрации, составлявшей примерно 1% от C_max напроксена в плазме.

Эзомепразол. Связывание эзомепразола с белками плазмы составляет 97%. Кажущийся V_d эзомепразола в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет примерно 0.22 л/кг массы тела.

Метаболизм

Напроксен. Напроксен интенсивно метаболизируется в печени под действием изоферментов системы цитохрома Р450, в основном, изофермента CYP2C9, с образованием 6-О-десметилнапроксена. Неизмененный препарат или его метаболиты не вызывают индукцию данных изоферментов. Напроксен и 6-О-десметилнапроксен дополнительно метаболизируются до соответствующих ацилглюкуронид конъюгированных метаболитов. В соответствии с T_1/2 напроксена AUC увеличивается при повторном приеме Вимово 2 раза/сут.

Эзомепразол. Эзомепразол полностью метаболизируется под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Значительная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного фермента СYP2C19, который отвечает за формирование гидрокси- и десметил- метаболитов эзомепразола. Остальная часть зависит от другой специфической изоформы, CYP3A4, которая отвечает за формирование эзомепразола сульфона, основного метаболита в плазме крови. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты желудка.

AUC эзомепразола увеличивается при повторном приеме Вимово 2 раза/сут. Это увеличение зависит от дозы и объясняет нелинейную связь дозы с AUC после повторного приема препарата. Эта зависимость от времени и от дозы частично обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом. Повышенная абсорбция эзомепразола при повторном приеме Вимово , вероятно, также способствует зависимости от времени и дозы.

Выведение

Напроксен. После двукратного приема Вимово средний T_1/2 напроксена составляет примерно 9 ч и 15 ч после приема утром и вечером соответственно, и не меняется при повторном приеме препарата.

Клиренс напроксена составляет 0.13 мл/мин/кг. Примерно 95% напроксена из любой дозы выводится с мочой, в основном, в виде напроксена (<1%), 6-О-десметилнапроксена (<1%) или их конъюгатов (от 66% до 92%). Небольшие количества, 3% или менее от принятой дозы, выводятся с калом. У пациентов с почечной недостаточностью могут накапливаться метаболиты.

Эзомепразол. После двукратного приема Вимово средний T_1/2 эзомепразола составляет примерно 1 ч после приема утром и вечером в первый день и немного удлиняется после достижения равновесного состояния (1.2-1.5 ч).

Общий плазменный клиренс эзомепразола составляет 17 л/ч после однократного приема и 9 л/ч после повторного приема.

Почти 80% дозы эзомепразола после приема внутрь выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. Менее 1% неизмененного препарата выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью исследования фармакокинетики Вимово не проводились.

Напроксен: не определялись параметры фармакокинетики напроксена у пациентов с почечной недостаточностью. Т.к. напроксен, его метаболиты и конъюгаты, главным образом, выводятся с мочой, в случае почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов напроксена. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени снижается элиминация напроксена. Не рекомендуется применять Вимово у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

Эомепразол: не проводились исследования эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек. Т.к. экскреция метаболитов эзомепразола, а не исходного препарата, осуществляется почками, то не ожидается, что у пациентов с нарушением функции почек изменится метаболизм эзомепразола.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не проводились исследования фармакокинетики Вимово у пациентов с печеночной недостаточностью.

Напроксен: не определялись параметры фармакокинетики напроксена у пациентов с печеночной недостаточностью. Алкогольный цирроз и, вероятно, другие формы цирроза уменьшают общую концентрацию напроксена в плазме крови, но увеличивают концентрацию несвязанного напроксена в плазме. Применимость этих данных для напроксена в препарате Вимово неизвестна, но в таких ситуациях целесообразно назначение препарата в минимальной эффективной дозе.

Эзомепразол: слабая или умеренная печеночная недостаточность может повлиять на метаболизм эзомепразола. Уровень метаболизма снижен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что приводит к удвоению AUC эзомепразола. Поэтому не следует превышать максимальную суточную дозу эзомепразола 20 мг у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Не следует назначать Вимово пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные по фармакокинетике Вимово у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Напроксен: исследования показывают, что хотя общая концентрация напроксена в плазме крови не изменяется, несвязанная доля напроксена в плазме крови увеличивается у пациентов пожилого возраста, однако несвязанная фракция составляет менее 1% от общей концентрации напроксена. C_min несвязанного напроксена у пациентов пожилого возраста варьировали от 0.12% до 0.19% от общей концентрации напроксена по сравнению с 0.05%-0.075% у молодых пациентов. Клиническая значимость этих данных неизвестна, хотя возможно, что увеличение концентрации свободного напроксена может сопровождаться повышением частоты развития нежелательных явлений при приеме конкретной дозы у некоторых пациентов пожилого возраста.

Эзомепразол: метаболизм эзомепразола существенно не меняется у пациентов пожилого возраста в возрасте от 71 до 80 лет.

Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов. Приблизительно у 2.9±1.5% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, происходит в результате действия CYP3A4. При систематическом приеме эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут среднее значение AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения C_max в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения Вимово .

Пол. После однократного приема эзомепразола в дозе 40 мг среднее значение AUC на 30% выше у женщин, чем у мужчин. После повторного приема эзомепразола 1 раз/сут не выявлено различий в зависимости от пола больных. Эти данные не имеют значения для режима дозирования препарата Вимово .

Беременность

Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол в период беременности противопоказан. В случае наступления беременности применение препарата Белара следует немедленно прекратить. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Белара , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество входящих в состав контрацептива гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Беременность

Напроксен. Исследования напроксена, проведенные на животных, не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода. Врожденные аномалии отмечены при применении НПВП у человека; однако они развивались редко и не были специфичными. Как и при применении других препаратов этого типа, напроксен тормозит роды у животных и влияет на сердечно-сосудистую систему плода человека (преждевременное закрытие артериального протока). Противопоказано применение напроксена в III триместре беременности. НПВП не следует назначать в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Препараты, содержащие в своем составе напроксен, не рекомендуется применять при родовых схватках и родах в связи с подавлением напроксеном синтеза простагландинов; напроксен может неблагоприятно влиять на кровообращение плода и угнетать схватки, увеличивая кровотечение у матери и ребенка.

Эзомепразол. Клинических данных о влиянии эзомепразола на беременность недостаточно. В исследованиях на животных эзомепразол не оказывал прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода. В исследованиях на животных рацемическая смесь не оказывала прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, роды или постнатальное развитие. Следует с осторожностью назначать эзомепразол беременным женщинам.

Грудное вскармливание

Напроксен выделяется с грудным молоком у человека. Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, т. к. исследования у женщин в период лактации не проводились. Противопоказано применение препарата Вимово в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Курение

Курение увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, связанных с приемом КОК. Риск повышается с возрастом, при увеличении количества выкуриваемых сигарет и является высоким у женщин старше 35 лет. Курящие женщины в возрасте старше 35 лет должны использовать другие методы контрацепции.

Применение КОК связано с повышенным риском различных серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокард, тромбоэмболия, инсульт или новообразования печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет существенно увеличивают риск осложнений и смертности.

При наличии одного из следующих заболеваний/состояний или факторов риска необходимо взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол, а также обсудить это с женщиной до того, как она начнет прием данного препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов состояний/заболеваний или факторов риска женщине следует немедленно обратиться к врачу для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Тромбоэмболия или другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что имеется взаимосвязь между приемом КОК и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например, инфаркта миокарда, кровоизлияния в головной мозг; ТГВ и ТЭЛА. Эти заболевания развиваются редко. Крайне редко у пациенток, принимающих КОК, сообщалось о развитии тромбозов других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных или вен и артерий сетчатки глаза.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ и ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более. Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев. Лекарственные препараты, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, имеют самый низкий риск развития ВТЭ. Неизвестно, насколько риск развития ВТЭ при приеме комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол превышает риск данного осложнения при приеме препаратов левоноргестрела, норгестимата или норэтистерона. ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся в виде ТГВ или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.

Симптомы ТГВ: односторонний отек нижней конечности или по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов пораженной нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка и кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых заболеваний (например, инфекция дыхательных путей). АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности в области лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, одно- или двухсторонняя потеря зрения, нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины; проблемы с речью и пониманием, потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, выраженная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол противопоказан.

Риск развития венозного и/или артериального тромбоза, или тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (риск увеличивается в большей степени у женщин старше 35 лет);
• при наличии в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза, или тромбоэмболии у братьев, сестер или у родителей в возрасте менее 50 лет (в случае предполагаемой наследственной предрасположенности перед началом приема КОК следует проконсультироваться со специалистом);
• при ожирении (ИМТ более чем 30 кг/м²);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургического оперативного вмешательства, обширной тяжелой травмы. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени на фоне приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения "польза-риск" следует учитывать, что терапия данных состояний/заболеваний может снизить связанный с ними риск развития тромбоэмболических осложнений.

Женщины, принимающие комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения возможных симптомов тромбоза им следует немедленно обратиться к врачу, прием препарата следует прекратить.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном приеме КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные различных факторов, в частности скрининговых обследований шейки матки или особенностей полового поведения женщины (количества сексуальных партнеров или использования барьерных методов контрацепции), а также причинно-следственной взаимосвязи этих факторов.

По данным мета-анализа результатов 54 эпидемиологических исследований было выявлено небольшое повышение (в 1.24) риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, применяющих КОК. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

Крайне редко при применении КОК наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях, эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению.

В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, следует учитывать это при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК.

Несмотря на то, что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если на фоне приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол необходимо прекратить и начать антигипертензивную терапию. После нормализации АД, прием контрацептива может быть продолжен.

У женщин с наличием в анамнезе гестационного герпеса на фоне приема КОК возможен рецидив этого заболевания.

При острых или хронических заболеваниях печени может потребоваться прекращение приема препарата до нормализации показателей функции печени.

Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением во время приема препарата.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового облучения.

Сообщалось об обострении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне приема КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезной и является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген + прогестаген, может отрицательно повлиять на некоторые заболевания и состояния, требуется тщательное медицинское наблюдение:

• рассеянный склероз;
• тетания;
• бронхиальная астма;
• хроническая сердечная или почечная недостаточность;
• хорея;
• сахарный диабет;
• заболевания печени;
• дислипопротеинемия;
• артериальная гипертензия;
• эндометриоз;
• порфирия;
• варикозное расширение вен;
• тромбофлебит;
• нарушения свертываемости крови;
• мастопатия;
• аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
• гестационный герпес;
• миома матки.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением приема комбинации хлормадинон+ этинилэстрадиол необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяются индивидуально не реже 1 раза в 6 месяцев. Следует сообщить женщине, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблеток (см. подраздел "Рекомендации в случае пропуска приема препарата"), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный сопутствующий прием некоторых лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие") или, в очень редких случаях, нарушение обмена веществ могут снизить контрацептивную эффективность препарата.

Влияние на контроль менструального цикла

"Прорывные" кровотечения и незначительные кровянистые выделения. Применение КОК может приводить к кровотечениям из влагалища ("прорывным" кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинская оценка нерегулярных циклов должна проводиться только после периода адаптации, составляющего около трех циклов. Если на фоне приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол постоянно наблюдаются или впервые появляются "прорывные" кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических заболеваний. После исключения беременности или органического заболевания можно продолжить прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол или перевести пациентку на прием другого контрацептива.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности (см. подраздел "Рекомендации в случае пропуска приема препарата", "Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств" и раздел "Лекарственное взаимодействие").

Отсутствие кровотечения "отмены". Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение "отмены". Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение "отмены" может отсутствовать. Тем не менее, это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта.

Если кровотечение отсутствовало после одного цикла приема, в течение которого женщина не нарушала режим дозирования препарата (не пропускала прием таблеток, не превышала 7-дневный перерыв в приеме), у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки является маловероятным и прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол может быть продолжен.

Если до первого отсутствия кровотечения "отмены" прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол происходил с нарушением инструкции или кровотечение "отмены" отсутствует в течение двух циклов, то следует исключить беременность до продолжения приема препарата.

Не следует принимать лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный {Hypericum perforatum), совместно с комбинацией хлормадинон + этинилэстрадиол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Повышение активности АЛТ

Во время клинических исследований лечения гепатита С с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира/дасабувира с рибавирином или без него было выявлено повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН, возникающее чаще у женщин, получающих КОК с ЭЭ (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). До начала приема данной комбинации женщинам, принимающим комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол, следует перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацептивные препараты, содержащие только прогестаген или негормональные методы). Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол можно возобновить через 2 недели после завершения комбинированной терапии указанными лекарственными препаратами.

Данный препарат содержит лактозу (в виде лактозы моногидрата). Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о негативном влиянии приема КОК на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Напроксен. У пациентов пожилого возраста наблюдалась повышенная частота развития нежелательных реакций при применении НПВП, в частности, желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения и перфорация ЖКТ, которые могут привести к смерти больного. В ходе клинических исследований препарата Вимово у пациентов пожилого возраста не отмечено повышения частоты развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с пациентами моложе 60 лет; снижение риска развития язвы сохранялось в этой популяции пожилых больных. Однако осложнения язвы, такие как кровотечение, перфорация и обструкция ЖКТ, не изучались в этих исследованиях Вимово .

Влияние на ЖКТ

Напроксен. Желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление или перфорация ЖКТ, которые могут привести к смерти пациента, наблюдались при применении всех НПВП в любое время в ходе лечения, с развитием симптомов поражения или без, при наличии серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе или без. В состав препарата Вимово входит эзомепразол для уменьшения частоты развития желудочно-кишечных побочных эффектов напроксена, включая изъязвление. Несмотря на то, что Вимово существенно уменьшает частоту развития язв желудка по сравнению с одним напроксеном, по-прежнему возможно развитие язв и сопровождающих их осложнений.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления и перфорации ЖКТ при применении НПВП увеличивается при повышении дозы напроксена у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно, если язва осложнена кровотечением или перфорацией, и у пациентов пожилого возраста. Таким пациентам следует назначать терапию, начиная с наименьшей дозы. Пациенты с желудочно-кишечными нежелательными реакциями в анамнезе; особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах в брюшной полости (особенно, о желудочно-кишечном кровотечении) и, особенно, в начале лечения. Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам, уже принимающим препараты, которые могут повысить риск развития язвы или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромботические препараты, такие как ацетилсалициловая кислота.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения или язвы применение препарата Вимово необходимо прекратить.

Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам с заболеванием ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона) в связи с возможным обострением этого заболевания.

Эзомепразол. При развитии любого настораживающего симптома (например, значительная, непреднамеренная потеря веса, рецидивирующая рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена) и наличии предположения или уверенности в развитии язвы желудка, необходимо исключить злокачественное новообразование, т.к. эзомепразол магния может облегчать симптомы и отсрочивать постановку диагноза. Терапия ингибиторами протонного насоса может незначительно повышать риск инфицирования ЖКТ такими микроорганизмами как Salmonella и Campylobacter.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и мозговое кровообращение

Напроксен. Как и при применении любого НПВП необходимо вести наблюдение за пациентами с артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью в анамнезе, т.к. терапия НПВП сопровождается задержкой жидкости и развитием отеков.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ИБС, заболеванием периферических артерий и/или нарушением мозгового кровообращения следует назначать напроксен только после тщательного обследования. Такое же обследование следует выполнить перед началом длительной терапии пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

По результатам клинических и эпидемиологических исследований терапия напроксеном (1000 мг/сут) может сопровождаться более низким риском развития тромбоза артерий, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2, но невозможно исключить этот небольшой риск. В целом, данные не подтверждают кардиопротективного эффекта.

Влияние на почки

Напроксен. Длительное применение НПВП приводило к развитию медуллярного некроза почки и другим поражениям почек. Токсичность на почки также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играли компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов применение НПВП может привести к дозозависимому уменьшению синтеза простагландинов, и во вторую очередь - к снижению почечного кровотока, что может ускорить развитие почечной недостаточности с клиническими проявлениями. Наибольший риск развития такой реакции присутствует у пациентов с нарушенной функцией почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, с избыточным выведением натрия хлорида из организма, у пациентов, получающих диуретики и ингибиторы АПФ, и у пациентов пожилого возраста. После отмены терапии НПВП состояние пациентов обычно восстанавливается до уровня до начала лечения.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Т.к. напроксен в большей степени (95%) выводится почечной экскрецией путем клубочковой фильтрации, с большой осторожностью следует назначать его пациентам с почечной недостаточностью, и рекомендуется контролировать сывороточный уровень креатинина и/или КК у этих пациентов. Не рекомендуется назначать Вимово пациентам с исходным КК менее 30 мл/мин. Гемодиализ не снижает плазменную концентрацию напроксена из-за высокого связывания с белками плазмы. Определенным пациентам, особенно с нарушенным почечным кровотоком в результате уменьшения объема межклеточной жидкости, цирроза печени, ограниченного потребления соли, хронической сердечной недостаточности и ранее существовавшего заболевания почек, необходимо оценивать функцию почек до и во время приема Вимово . Некоторые пациенты пожилого возраста с предполагаемым нарушением функции почек, а также пациенты, получающие диуретики, могут также попасть в эту категорию. Чтобы предотвратить возможную чрезмерную кумуляцию метаболитов напроксена у этих пациентов, следует уменьшить суточную дозу препарата.

Влияние на систему кроветворения

Напроксен. Необходимо с осторожностью назначать препараты, содержащие в своем составе напроксен, пациентам с нарушениями коагуляции или получающим терапию, влияющую на гемостаз. Риск развития кровотечения у таких пациентов с высоким риском кровотечения или получающих полную антикоагулянтную терапию (например, производные дикумарола), возрастает при сопутствующем применении препаратов, содержащих в своем составе напроксен. Напроксен уменьшает агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. Это следует учитывать при определении времени кровотечения.

При развитии активного или клинически значимого кровотечения в любой области у пациентов, принимающих Вимово , терапию необходимо прекратить.

Дерматологические эффекты

Напроксен. Очень редко при применении НПВП развивались серьезные кожные реакции, некоторые из которых привели к смерти больных, в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития таких реакций существует в начале терапии, и в большинстве случаев начало развития таких реакций происходит в первый месяц лечения. При первых признаках кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или других симптомах гиперчувствительности необходимо прекратить прием Вимово .

Влияние на зрительную функцию

При появлении зрительных нарушений при приеме препарата Вимово рекомендуется консультация офтальмолога.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Напроксен. Реакции гиперчувствительности могут развиться у предрасположенных к ним пациентам. Анафилактические (анафилактоидные) реакции могут развиться у пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе или без нее, или при наличии или без гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или препаратам, содержащим напроксен. Эти реакции могут развиться у пациентов с ангионевротическим отеком, бронхоспазмом (например, бронхиальная астма), ринитом и полипозной риносинусопатией в анамнезе.

Пациенты с бронхиальной астмой

Напроксен. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой сопровождалось развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к смерти больного. Т.к. у пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте отмечена перекрестная реактивность, включая бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, не рекомендуется назначать Вимово пациентам с такой гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и с осторожностью назначать пациентам с бронхиальной астмой.

Воспаление

Напроксен. Жаропонижающие и противовоспалительные свойства напроксена могут уменьшать лихорадку и другие признаки воспаления, тем самым снижая их значимость в качестве диагностических симптомов.

Комбинации с другими лекарственными препаратами

Напроксен. Не рекомендуется применять напроксен одновременно с НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в связи с кумулятивным риском развития серьезных нежелательных явлений, связанных с НПВП.

Общие указания

Если не приемлема суточная доза напроксена 1000 мг, то следует использовать альтернативные режимы терапии.

За больными, получающими длительную терапию (особенно более 1 года), необходимо вести постоянное наблюдение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что во время терапии препаратом Вимово могут наблюдаться головокружение, нарушение зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

В случае одновременного приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол и других лекарственных средств для выявления возможного лекарственного взаимодействия также следует анализировать информацию, представленную в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Фармакодинамическое взаимодействие

Совместное применение с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, может увеличить риск повышения активности АЛТ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к "прорывному" кровотечению и/или утрате контрацептивного действия комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней приема препарата. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые получают индукторы микросомальных ферментов печени одновременно с КОК, рекомендуется временно использовать барьерный или другой негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и еще в течение 28 дней после прекращения применения препарата-индуктора. Если применение индуктора продолжается после приема последней таблетки КОК из текущей упаковки, следует начать прием таблеток из новой упаковки, пропустив перерыв в приеме.

Долгосрочное лечение

Женщинам, получающим длительную терапию индукторами микросомальных ферментов печени, рекомендовано использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Известные виды взаимодействия

Вещества, приводящие к увеличению клиренса КОК (снижение эффективности КОК за счет индукции микросомальных ферментов печени), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и препараты для лечения ВИЧ (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут снижать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови: все лекарственные средства, усиливающие моторику ЖКТ (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь).

Вещества, оказывающие различное влияние на клиренс КОК: при одновременном назначении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме крови. Общий эффект таких изменений может быть в некоторых случаях клинически значимым.

Для выявления возможного лекарственного взаимодействия и связанных с этим рекомендаций следует проводить анализ информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции/гепатита С. В случае любых сомнений женщинам, получающим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Следующие лекарственные средства/действующие вещества могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника, например, аскорбиновая кислота или парацетамол; аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);
• вещества, подавляющие активность печеночных микросомальных ферментов печени, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол на другие лекарственные средства

• путем подавления активности микросомальных ферментов печени повышает концентрации в сыворотке крови таких веществ, как диазепам (и других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется посредством гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
• путем индуцирования глюкуронизации в печени и, соответственно, снижения концентрации в сыворотке крови таких веществ, как ламотриджин, клофибрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

Комбинация хлормадинон + этинилэстрадиол влияет на толерантность к глюкозе, поэтому может измениться потребность в инсулине и пероральных гипогликемических средствах.

Следует изучать инструкцию по применению каждого назначаемого лекарственного препарата для выявления возможного взаимодействия с комбинацией хлормадинон + этинилэстрадиол.

Лабораторные исследования

Показатели некоторых лабораторных исследований могут изменяться на фоне приема КОК, например, биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме крови (например, глобулина, связывающего кортикостероидные гормоны, фракций липидов и липопротеинов), а также показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения остаются в пределах нормальных показателей.

Нерекомендуемые комбинации

Антиретровирусные препараты. Показано, что омепразол, и его рацемат - эзомепразол, взаимодействуют с некоторыми антиретровирусными препаратами. Клиническая значимость и механизмы этого взаимодействия до конца не ясны. Повышение рН желудка во время приема омепразола может изменить абсорбцию антиретровирусного препарата. Другие возможные механизмы взаимодействия опосредованы изоферментом CYP2C19. При применении некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, одновременно с омепразолом понижались концентрации этих препаратов в сыворотке крови. В связи с этим не рекомендуется принимать омепразол одновременно с такими препаратами, как атазанавир и нелфинавир. При применении омепразола одновременно с другими антиретровирусными препаратами, такими как саквинавир, отмечено повышение концентрации последнего в сыворотке крови. Концентрации некоторых других антиретровирусных препаратов в сыворотке не изменялись при сопутствующем применении с омепразолом. В связи со сходством фармакодинамических и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола, противопоказано назначение эзомепразола одновременно с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир.

Применять с осторожностью

Ацетилсалициловая кислота. Вимово можно принимать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе (≤325 мг/сут). В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших Вимово в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе, не повышалась частота развития язв желудка по сравнению с пациентами, получавшими только Вимово . Однако сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты и Вимово может повышать риск развития серьезных побочных эффектов.

При одновременном применении напроксена с ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах понижается его связывание с белками плазмы, но без влияния на клиренс свободного напроксена. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Диуретики. Клинические исследования, а также постмаркетинговое наблюдение показали, что у некоторых пациентов НПВП способны уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков. Это связано с подавлением синтеза простагландинов в почках. При применении диуретиков с НПВП следует тщательно наблюдать за признаками почечной недостаточности, а также контролировать эффективность терапии диуретиками.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. По данным эпидемиологических исследований существует связь между применением психотропных препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, и развитием кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Поэтому следует с осторожностью назначать НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Кортикостероиды. При одновременном применении кортикостероидов с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, повышается риск развития желудочно-кишечного кровотечения. Следует с осторожностью назначать НПВП одновременно с кортикостероидами.

Ингибиторы АПФ. НПВП способны уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует учитывать при назначении НПВП одновременно с ингибиторами АПФ.

Препараты лития. НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови и снижают почечный клиренс лития. Средняя C_min лития повышается на 15%, а почечный клиренс понижается на 20%. Эти эффекты были обусловлены ингибированием синтеза простагландинов в почках под влиянием НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП и препаратов лития следует внимательно следить за признаками токсичности лития.

Метотрексат. НПВП конкурентно ингибируют кумуляцию метотрексата и понижают секрецию метотрексата в почечных канальцах на модели животных. Это может указывать на возможное усиление токсичности метотрексата при одновременном применении с НПВП. В связи с этим следует соблюдать осторожность при совместном применении НПВП и метотрексата.

Производные сульфонилмочевины, гидантоина. Напроксен в высокой степени связывается с альбумином плазмы крови, поэтому теоретически возможно взаимодействие с другими препаратами, связывающими альбумин, такими как производные сульфонилмочевины и гидантоина. Пациентам, получающим одновременно напроксен и производные гидантоина, сульфонамид или производные сульфонилмочевины, при необходимости следует корректировать дозу препарата.

Варфарин. НПВП могут усиливать эффект пероральных антикоагулянтов (например, варфарина и аценокумарола) и гепарина. При одновременном применении эзомепразола в дозе 40 мг с варфарином, несмотря на незначительное увеличение C_min в плазме менее сильного R-изомера варфарина, время коагуляции оставалось в пределах допустимой нормы. Однако в ходе постмаркетингового наблюдения выявлены случаи клинически значимого повышения MHO при сопутствующем применении с варфарином. Поэтому рекомендуется вести тщательное наблюдение во время начала и завершения терапии варфарином или другими кумариновыми производными.

Бета-адреноблокаторы. Напроксен и другие НПВП способны уменьшать антигипертензивный эффект пропранолола и других бета-адреноблокаторов.

Циклоспорин/такролимус. Из-за повышенного риска нефротоксичности следует соблюдать осторожность при одновременном приеме циклоспорина или такролимуса с любыми НПВП.

Пробенецид. Сопутствующая терапия пробенецидом повышает плазменную концентрацию аниона напроксена и существенно удлиняет T_1/2 из плазмы.

Препараты, абсорбция которых зависит от pH желудка. Уменьшение кислотности желудочного сока при применении эзомепразола может повышать или понижать абсорбцию препаратов, если механизм всасывания этих препаратов зависит от кислотности желудочного сока. Также как и при применении других препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола или итраконазола, а также к повышению всасывания дигоксина. Совместный прием омепразола в дозе 20 мг 1 раз/сут и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Лекарственное взаимодействие с другими препаратами

Исследования совместного применения эзомепразола и напроксена (неселективный НПВП) или рофекоксиба (селективный ингибитор ЦОГ-2) не выявили клинически значимого взаимодействия.

Как и при приеме других НПВП, сопутствующее применение колестирамина может тормозить абсорбцию напроксена.

Эзомепразол подавляет CYP2C19, основной изофермент, участвующий в метаболизме эзомепразола. Эзомепразол также метаболизируется под действием фермента CYP3A4. Имеются следующие данные, касающиеся CYP2C19-, CYP3A4-опосредованного взаимодействия:

• совместное применение эзомепразола в дозе 30 мг понижает на 45% клиренс диазепама, субстрата CYP2C19 (маловероятно, что это взаимодействие имеет клиническую значимость).
• совместное применение эзомепразола в дозе 40 мг на 13% повышает C_min фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией.
• cовместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4, такого как вориконазол, может почти в 2 раза увеличить концентрацию эзомепразола;
• совместное применение эзомепразол и ингибитора CYP3A4, кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), в 2 раза увеличивает AUC эзомепразола.

Не требуется изменять дозу эзомепразола в этих случаях.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Влияние на лабораторные показатели

Напроксен может уменьшать агрегацию тромбоцитов и удлинять время кровотечения. Об этом следует помнить при определении времени кровотечения.

Напроксен может повышать уровни 17-кетостероидов в моче при их определении в результате взаимодействия препарата и/или его метаболитов с м-динитробензолом, используемом в этом анализе. Хотя измерения 17-гидроксикортикостероидов (тест Porter-Silber) не были изменены, терапию напроксеном временно на 72 ч приостановили до выполнения анализов по оценке функции надпочечников, если использовался тест Porter-Silber.

Напроксен может вступать во взаимодействия с некоторыми веществами, используемыми при анализе мочи на 5-гидроксииндолуксусную кислоту.

Данные о серьезном токсическом действии препарата при передозировке отсутствуют.

Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, и, особенно у молодых девушек, незначительные кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет; проводят симптоматическую терапию. В редких случаях может быть необходим контроль показателей водно-электролитного баланса и функции печени.

Данные о передозировке Вимово отсутствуют. Любые эффекты передозировки Вимово будут, в основном, отражать эффекты передозировки напроксеном.

Симптомы

Напроксен. При клинически значимой передозировке напроксена возможны летаргия, головокружение, сонливость, боли в эпигастрии, дискомфорт в животе, изжога, нарушение пищеварения, тошнота, транзиторные изменения функции печени, гипопротромбинемия, нарушения функции почек, метаболический ацидоз, апноэ, дезориентация или рвота, желудочно-кишечное кровотечение. В более редких случаях - повышение АД, острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность и кома. У некоторых больных наблюдались судороги, но связь с приемом препарата достоверно не установлена. Также неизвестно, какая доза препарата будет угрожать жизни больного.

Эзомепразол. Симптомы преднамеренной передозировки эзомепразолом (ограниченный опыт применения доз выше 240 мг/сут) временные. Пероральный прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны ЖКТ. При однократном приеме эзомепразола в дозе 80 мг не наблюдалось развития передозировки.

Лечение

Напроксен. После передозировки НПВП следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, особенно при развитии желудочно-кишечных эффектов и поражения почек. Специфические антидоты отсутствуют. Гемодиализ не снижает концентрацию напроксена в плазме из-за высокой степени его связывания с белками плазмы. Стимулирование рвоты и/или прием активированного угля (60-100 г взрослым пациентам, 1-2 г/кг детям) и/или применение осмотического слабительного средства можно назначить пациентам через 4 ч после приема препарата при наличии симптомов или после значительной передозировки. Форсированный диурез, подщелачивание мочи или гемоперфузия не эффективны из-за высокого связывания препарата с белками плазмы.

Эзомепразол. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не выводится при гемодиализе. При передозировке эзомепразолом следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.