Белара и Ипратропия бромид+Фенотерол

• пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Белара следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболий, особенно венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата Белара с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КОК) (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и, особенно, ХОБЛ, хронический бронхит с наличием эмфиземы легких или без нее.

Препарат следует принимать внутрь. Таблетку, обозначенную соответствующим днем недели, следует извлечь из блистерной упаковки и проглотить целиком, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды. Следует принимать по 1 таб. ежедневно, в одно и то же время (предпочтительно вечером) в течение 21 дня подряд, затем следует сделать 7-дневный перерыв в приеме таблеток. Через 2-4 дня после приема последней таблетки должно начаться менструальноподобное кровотечение. После окончания 7-дневного перерыва следует приступить к приему препарата из следующей упаковки, независимо от того, прекратилось кровотечение или нет.

Начало приема препарата (если никакое гормональное контрацептивное средство не применялось в течение последнего менструального цикла)

Прием препарата следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), согласно дню недели, указанному на упаковке препарата. Далее следует принимать таблетки по порядку. Допускается начало приема препарата на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Белара рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

Если менструальное кровотечение началось более 5 дней назад, женщине следует рекомендовать подождать начала следующего менструального кровотечения, чтобы приступить к приему препарата.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Начинать прием препарата рекомендуется на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или на следующий день после приема последней таблетки с гормонами из предыдущей упаковки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Дополнительные контрацептивные меры при этом не требуются. Прием препарата Белара следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход от препаратов, содержащих только гестаген ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с "мини-пили" на препарат Белара можно в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях - в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Белара необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После самопроизвольного или медицинского аборта в I триместре беременности

Прием препарата Белара можно начать сразу же. В этом случае применения дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Начинать прием препарата рекомендуется на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или сразу после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт имел место до начала приема контрацептива, необходимо исключить беременность.

После прекращения приема препарата Белара текущий цикл может удлиниться примерно на одну неделю.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Нужно принять пропущенную таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена.

В случае пропуска таблетки необходимо помнить:

1) прием препарата Белара никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;

2) 7 дней непрерывного приема препарата требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч и интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч, женщине необходимо соблюдать следующие рекомендации:

• необходимо принять последнюю пропущенную таблетку незамедлительно, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующая таблетка принимается по обычной схеме. В течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать возможность наступления беременности.

Если в текущей упаковке осталось менее 7 таблеток, сразу же после окончания приема таблеток препарата Белара следует начинать принимать таблетки из новой упаковки - т.е. без обычного 7-дневного перерыва. Вероятно, обычное кровотечение "отмены" не возникнет, пока не закончатся таблетки из второй упаковки. Однако во время приема таблеток из новой упаковки возможно появление "прорывного" кровотечения или "мажущих" кровянистых выделений из влагалища. Если кровотечение "отмены" не возникнет после окончания приема таблеток из второй упаковки, то следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции. Если в течение 3-4 ч после приема таблетки произошла рвота или была диарея, в зависимости от недели приема препарата следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток, указанные выше.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата без обычного 7-дневного перерыва. Таблетки из новой упаковки можно принимать так долго, как это необходимо, в т.ч. до окончания упаковки. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения из влагалища и/или "прорывные" кровотечения. Возобновить прием препарата из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить ближайший 7-дневный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит, и во время приема таблеток из второй упаковки будут наблюдаться "мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения.

Раствор для ингаляций

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от остроты приступа. Лечение обычно начинают с наименьшей рекомендуемой дозы и прекращают после того как достигнуто достаточное уменьшение симптомов.

Лечение следует проводить под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара). Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в тех случаях, когда быстродействующий агонист β-адренорецепторов в низкой дозе недостаточно эффективен. Раствор для ингаляций может быть рекомендован пациентам, в случае, когда аэрозоль для ингаляций не может использоваться или при необходимости применения в более высоких дозах.

У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет при острых приступах бронхоспазма в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2.5 мл (2.5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение препарата в дозах, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет при острых приступах бронхиальной астмы в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0.5 мл (0.5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель).

У детей в возрасте до 6 лет (масса тела <22 кг) в связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): 0.1 мл (2 капли) на кг массы тела, но не более 0.5 мл (10 капель).

Правила использования препарата

Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять перорально.

Рекомендуемую дозу следует разводить 0.9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применять (полностью) с помощью небулайзера.

Раствор для ингаляций не следует разводить дистиллированной водой.

Разведение раствора следует осуществлять каждый раз перед применением; остатки разведенного раствора следует уничтожать.

Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.

Длительность ингаляции можно контролировать по расходованию разведенного раствора.

Раствор для ингаляций можно применять с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера и могут быть выше, чем соответствующие дозы при использовании дозированного аэрозоля (что зависит от типа ингалятора). В тех случаях, когда имеется настенный кислород, раствор лучше всего применять при скорости потока 6-8 л/мин.

Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке небулайзера.

Аэрозоль для ингаляций дозированный

Дозу устанавливают индивидуально.

Для купирования приступов взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 мин не наступает облегчения дыхания, можно назначить еще 2 ингаляционные дозы.

Пациента следует информировать о немедленном обращении к врачу в случае отсутствия эффекта после 4 ингаляционных доз и необходимости дополнительных ингаляций.

Дозированный аэрозоль у детей следует применять только по назначению врача и под контролем взрослых.

Для длительной и прерывистой терапии назначают 1-2 ингаляции на 1 прием, до 8 ингаляций/сут (в среднем, 1-2 ингаляции 3 раза/сут).

При бронхиальной астме препарат должен использоваться только по мере необходимости.

Правила использования препарата

Пациента следует проинструктировать о правильном использовании дозированного аэрозоля.

Перед использованием дозированного аэрозоля в первый раз следует дважды нажать на дно баллончика.

Каждый раз при использовании дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила.

1. Снять защитный колпачок.
2. Сделать медленный, глубокий выдох.
3. Удерживая баллон, обхватить губами мундштук. Баллон должен быть направлен дном вверх.
4. Производя максимально глубокий вдох, одновременно быстро нажать на дно баллона до освобождения 1 ингаляционной дозы. На несколько секунд задержать дыхание, затем вынуть мундштук изо рта и медленно выдохнуть. Повторить действия для получения 2-й ингаляционной дозы.
5. Надеть защитный колпачок.
6. Если аэрозольный баллон не использовался более 3 дней, перед применением следует однократно нажать на дно баллона до появления облака аэрозоля.

Баллон рассчитан на 200 ингаляций. Затем баллон следует заменить. Несмотря на то, что в баллоне может оставаться некоторое содержимое, количество лекарственного вещества, высвобождающегося при ингаляции, уменьшается.

Поскольку баллон непрозрачен, количество препарата в баллоне можно определить следующим образом: сняв пластмассовый мундштук с баллона, баллон погружают в емкость, наполненную водой. Количество препарата определяют в зависимости от позиции баллона в воде.

Следует очищать ингалятор, по крайней мере, 1 раз в неделю. Важно содержать мундштук ингалятора в чистоте, чтобы частицы лекарственного вещества не заблокировали высвобождение аэрозоля.

Во время очистки сначала снимают защитный колпачок и удаляют баллон из ингалятора. Через ингалятор пропускают струю теплой воды; необходимо убедиться в удалении препарата и/или видимой грязи. После очистки следует встряхнуть ингалятор и дать ему высохнуть на воздухе, не используя нагревательные приборы. Как только мундштук высохнет, вставить баллон в ингалятор и надеть защитный колпачок.

Содержимое баллона находится под давлением. Баллон нельзя вскрывать и подвергать и нагреванию выше 50°С.

Применение комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол противопоказано при наличии любого из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска:

• венозный тромбоз или ВТЭ, в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака (ТИА), стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие множественных факторов высокого риска развития ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или одного серьезного фактора риска, такого как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • тяжелая дислипопротеинемия;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше).
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
• впервые появившиеся приступы мигренозной боли или появление необычно сильной головной боли;
• обширное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией;
• панкреатит в настоящее время или в анамнезе, сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией;
• неконтролируемый сахарный диабет;
• тяжелые нарушения липидного обмена;
• острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе;
• генерализованный зуд, холестаз, особенно во время предшествующей беременности или приема половых гормонов в анамнезе;
• нарушение экскреторной функции печени, в т.ч. синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе;
• сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозрение на них);
• острые сенсорные нарушения, например, нарушения зрения или слуха;
• двигательные нарушения (в частности, парезы);
• порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все 3 формы, особенно - приобретенная);
• отосклероз, прогрессировавший во время предыдущих беременностей;
• тяжелая депрессия;
• увеличение частоты судорожных приступов при эпилепсии;
• гиперплазия эндометрия;
• аменорея неясной этиологии;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• беременность (в т.ч. предполагаемая);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• гиперчувствительность к хлормадинону и/или этинилэстрадиолу, или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

При возникновении любого из данных заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения контрацептива, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

При наличии следующих состояний/заболеваний/факторов риска, в настоящее время или в анамнезе, применение комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол требует тщательного медицинского наблюдения и оценки потенциального риска и ожидаемой пользы: эпилепсия, рассеянный склероз; судорожный синдром (тетания); мигрень без очаговой неврологической симптоматики; бронхиальная астма; хроническая сердечная или почечная недостаточность; малая хорея; сахарный диабет с неосложненным течением; хронические заболевания печени при нормальных показателях функциональных проб печени; аутоиммунные заболевания (включая системную красную волчанку); ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; эндометриоз; варикозная болезнь, флебит поверхностных вен нижних конечностей; нарушение свертывающей системы крови; мастопатия; миома матки; гестационный герпес; депрессия; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тахиаритмия; I и III триместры беременности; детский возраст до 6 лет (аэрозоль для ингаляций); повышенная чувствительность к фенотеролу и другим компонентам препарата; повышенная чувствительность к атропиноподобным препаратам.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, артериальная гипертензия, сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев), заболевания сердца и сосудов (хроническая сердечная недостаточность, ИБС, аритмия, аортальный стеноз, выраженные поражения церебральных и периферических артерий), гипертиреоз, феохромоцитома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, муковисцидоз, II триместр беременности, период лактации, детский и подростковый возраст с 6 до 18 лет (аэрозоль для ингаляций).

При приеме препарата Белара наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (более 20% случаев) являются "прорывные" кровотечения, кровянистые выделения из влагалища, головная боль и неприятные ощущения в области молочных желез. Частота ациклических кровотечений обычно уменьшается по мере увеличения продолжительности приема препарата Белара .

Частота возникновения нежелательных реакций указана согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Могут наблюдаться побочные реакции со стороны следующих органов и систем.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – кандидоз влагалища; редко - вульвовагинит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – фиброаденома молочной железы.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к компонентам препарата, включая аллергические реакции со стороны кожи.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - подавленное настроение, нервозность, раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, мигрень (и/или ее усиление).

Со стороны органа зрения: часто - расстройства зрения; редко - конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сосудов: редко - повышение АД, снижение АД, сердечно-сосудистый коллапс, варикозная болезнь вен, тромбоз вен, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия* (* см. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций").

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - боли в животе, вздутие живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - угревая сыпь; нечасто - нарушения пигментации, хлоазма, алопеция, сухость кожи, повышенная потливость; редко - крапивница, экзема, эритема, зуд кожи, усиление псориаза, гипертрихоз; очень редко - узловатая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - чувство тяжести; нечасто - боль в спине, мышечные расстройства.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень часто - выделения из влагалища, дисменорея, аменорея; часто - боль в нижних отделах живота; нечасто - галакторея; редко - увеличение молочных желез, меноррагия, предменструальноподобный синдром.

Общие расстройства: часто - усталость, отеки, увеличение массы тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – изменение концентрации липидов в крови, включая гипертриглицеридемию.

В пострегистрационном периоде применения комбинации хлормадинона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих нежелательных реакциях: астения и аллергические кожные реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы.

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении КОК, в т.ч. комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол, также сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

• повышенный риск артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, включая инфаркт миокарда, инсульт, ТИА, венозный тромбоз, ТЭЛА, наблюдался у женщин, принимавших КОК (см. раздел "Особые указания");
• по данным некоторых исследований, длительное применение КОК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей;
• в редких случаях после приема КОК регистрировались случаи возникновения доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировались злокачественные опухоли, которые могут приводить к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению (см. раздел "Особые указания");
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит; см. раздел "Особые указания").

Информация о других серьезных нежелательных реакциях, таких как рак матки или рак молочной железы, представлена в разделе "Особые указания".

Взаимодействие

"Прорывные" кровотечения и/или неэффективность контрацепции могут быть следствием взаимодействия других лекарственных средств (индукторов печеночных ферментов) с КОК (см. раздел "Лекарственной взаимодействие").

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипокалиемия, метаболический ацидоз.

Нарушения психики: нечасто - нервозность; редко - чувство беспокойства, ментальные нарушения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, тремор.

Со стороны органа зрения: редко - глаукома, повышение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов и цветных пятен перед глазами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, ишемия миокарда, повышение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость глотки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота, сухость во рту, тошнота; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, запор, диарея, отек полости рта.

Дерматологические реакции: редко - крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечная слабость, миалгии, спазм мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

Белара - комбинированный пероральный низкодозированный контрацептивный препарат (КОК).

Контрацептивный эффект комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов: подавление овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки (в результате чего затрудняется прохождение сперматозоидов через цервикальный канал), пролиферации и секреторной трансформации эндометрия (препятствующих имплантации оплодотворенной яйцеклетки).

Входящий в состав препарата гестаген хлормадинон обладает антиандрогенными свойствами. Его действие основано на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, предотвращая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1 (0.291-0.698, в зависимости от того, насколько тщательно женщина соблюдает режим приема препарата).

Комбинированный бронхолитический препарат. Содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - бета₂-адреномиметик.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина - медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, расположенными на гладких мышцах бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входит инозитола трифосфат и диацилглицерин. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении фенотерола в высоких дозах. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в более высоких дозах отмечалось увеличение мукоцилиарного клиренса.

Влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов. Как и при применении других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QT_c при применении в высоких дозах.

Наиболее частым нежелательным эффектом при применении агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействия на гладкие мышцы бронхов к системному влиянию агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность, однако клиническая значимость этого проявления не выяснена.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов.

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ₁ и пиковой скорости выдоха на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения.

Хлормадинона ацетат

Всасывание

После приема внутрь хлормадинона ацетат быстро и полностью всасывается. Системная биодоступность хлормадинона ацетата высокая, поскольку он не подвергается первичному метаболизму в печени. С_max достигается через 1-2 ч.

Распределение

Более 95% хлормадинона ацетата связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Хлормадинона ацетат не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или с глобулином, связывающим кортизол. Хлормадинона ацетат накапливается преимущественно в жировой ткани.

Метаболизм

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3-альфа- и 3-бета-гидрокси-хлормадинона ацетат с Т_1/2, существенно не отличающимся от неметаболизированного хлормадинона ацетата. 3-гидрокси-метаболиты имеют антиандрогенную активность, схожую с активностью самого хлормадинона ацетата. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2-альфа-гидрокси-хлормадинона ацетат, также образуются 3-гидрокси-метаболиты и дигидроксиметаболиты.

Выведение

Средний Т_1/2 хлормадинона ацетата из плазмы крови составляет примерно 34 ч (после приема однократной дозы) и около 36-39 ч (при многократном применении). При применении внутрь хлормадинона ацетат и его метаболиты выводятся в приблизительно в равных количествах почками и через кишечник.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая С_max в плазме крови через 1.5 ч. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%).

Распределение

Имеющиеся в литературе сведения о концентрации этинилэстрадиола в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Метаболизм

Как и естественные эстрогены, этинилэстрадиол биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (посредством системы цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-этинилэстрадиол, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию, как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче определяются, в основном, глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Выведение

Средний Т_1/2 этинилэстрадиола из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 ч. Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат этинилэстрадиола, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Ипратропия бромид

При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой оболочки дыхательных путей. Концентрация активного вещества в плазме находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь при применении высоких доз активного вещества. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-30% вводимой дозы препарата. Большая часть дозы проглатывается и поступает в ЖКТ. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут). Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого ингаляционно, составляет 7-28%.

Будучи производным четвертичного азота, плохо растворяется в жирах и слабо проникает через биологические мембраны. Не кумулирует. Ипратропия бромид связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20%).

Метаболизируется в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами. Выводится преимущественно через кишечник, а также почками. Около 25% выводится в неизмененном виде, остальная часть - в виде многочисленных метаболитов.

Фенотерол

В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% активного вещества достигает нижних дыхательных путей, остальная часть депонируется в верхних дыхательных путях и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в ЖКТ. Всасывание носит двухфазный характер - 30% фенотерола быстро всасывается с Т_1/2 11 мин, 70% всасывается медленно с Т_1/2 120 мин. Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и AUC. Длительный бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после в/в введения, не поддерживается высокими концентрациями активного вещества в системном кровотоке. После введения внутрь всасывается около 60% фенотерола. Время достижения C_max в плазме крови - 2 ч.

Связывание с белками плазмы 40-55%. Фенотерол в неизмененном виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени. Через 24 ч 60% введенной в/в дозы и 35% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой. Эта доля активного вещества подвергается биотрансформации вследствие эффекта "первого прохождения" через печень, в результате чего биодоступность препарата после введения внутрь падает приблизительно до 1.5%. Этим объясняется то, что проглоченное количество препарата практически никак не сказывается на уровне активного вещества в плазме крови, достигаемом после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека протекает преимущественно путем конъюгации с сульфатами в стенке кишечника.

Выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. При парентеральном введении фенотерол выводится соответственно трехфазной модели с Т_1/2 - 0.42 мин, 14.3 мин и 3.2 ч.

Беременность

Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол в период беременности противопоказан. В случае наступления беременности применение препарата Белара следует немедленно прекратить. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Белара , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество входящих в состав контрацептива гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Данные доклинических исследований и опыт применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола показывают, что компоненты препарата не оказывают негативного влияния при беременности. Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки. Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности (возможность ослабления родовой деятельности фенотеролом). Следует с осторожностью применять препарат во II триместре беременности.

Фенотерол выделяется с грудным молоком. Данных, подтверждающих, что ипратропия бромид проникает в грудное молоко, не получено. Применение препарата в период грудного вскармливания возможно только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет).

Аэрозоль для ингаляций противопоказан к применению в детском возрасте до 6 лет.

С осторожностью следует назначать препарат в форме аэрозоля для ингаляций пациентам в возрасте от 6 до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Курение

Курение увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, связанных с приемом КОК. Риск повышается с возрастом, при увеличении количества выкуриваемых сигарет и является высоким у женщин старше 35 лет. Курящие женщины в возрасте старше 35 лет должны использовать другие методы контрацепции.

Применение КОК связано с повышенным риском различных серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокард, тромбоэмболия, инсульт или новообразования печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет существенно увеличивают риск осложнений и смертности.

При наличии одного из следующих заболеваний/состояний или факторов риска необходимо взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол, а также обсудить это с женщиной до того, как она начнет прием данного препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов состояний/заболеваний или факторов риска женщине следует немедленно обратиться к врачу для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Тромбоэмболия или другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что имеется взаимосвязь между приемом КОК и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например, инфаркта миокарда, кровоизлияния в головной мозг; ТГВ и ТЭЛА. Эти заболевания развиваются редко. Крайне редко у пациенток, принимающих КОК, сообщалось о развитии тромбозов других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных или вен и артерий сетчатки глаза.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ и ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более. Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев. Лекарственные препараты, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, имеют самый низкий риск развития ВТЭ. Неизвестно, насколько риск развития ВТЭ при приеме комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол превышает риск данного осложнения при приеме препаратов левоноргестрела, норгестимата или норэтистерона. ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся в виде ТГВ или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.

Симптомы ТГВ: односторонний отек нижней конечности или по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов пораженной нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка и кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых заболеваний (например, инфекция дыхательных путей). АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности в области лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, одно- или двухсторонняя потеря зрения, нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины; проблемы с речью и пониманием, потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, выраженная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол противопоказан.

Риск развития венозного и/или артериального тромбоза, или тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (риск увеличивается в большей степени у женщин старше 35 лет);
• при наличии в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза, или тромбоэмболии у братьев, сестер или у родителей в возрасте менее 50 лет (в случае предполагаемой наследственной предрасположенности перед началом приема КОК следует проконсультироваться со специалистом);
• при ожирении (ИМТ более чем 30 кг/м²);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургического оперативного вмешательства, обширной тяжелой травмы. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени на фоне приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения "польза-риск" следует учитывать, что терапия данных состояний/заболеваний может снизить связанный с ними риск развития тромбоэмболических осложнений.

Женщины, принимающие комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения возможных симптомов тромбоза им следует немедленно обратиться к врачу, прием препарата следует прекратить.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном приеме КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные различных факторов, в частности скрининговых обследований шейки матки или особенностей полового поведения женщины (количества сексуальных партнеров или использования барьерных методов контрацепции), а также причинно-следственной взаимосвязи этих факторов.

По данным мета-анализа результатов 54 эпидемиологических исследований было выявлено небольшое повышение (в 1.24) риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, применяющих КОК. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

Крайне редко при применении КОК наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях, эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению.

В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, следует учитывать это при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК.

Несмотря на то, что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если на фоне приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол необходимо прекратить и начать антигипертензивную терапию. После нормализации АД, прием контрацептива может быть продолжен.

У женщин с наличием в анамнезе гестационного герпеса на фоне приема КОК возможен рецидив этого заболевания.

При острых или хронических заболеваниях печени может потребоваться прекращение приема препарата до нормализации показателей функции печени.

Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением во время приема препарата.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового облучения.

Сообщалось об обострении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне приема КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезной и является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген + прогестаген, может отрицательно повлиять на некоторые заболевания и состояния, требуется тщательное медицинское наблюдение:

• рассеянный склероз;
• тетания;
• бронхиальная астма;
• хроническая сердечная или почечная недостаточность;
• хорея;
• сахарный диабет;
• заболевания печени;
• дислипопротеинемия;
• артериальная гипертензия;
• эндометриоз;
• порфирия;
• варикозное расширение вен;
• тромбофлебит;
• нарушения свертываемости крови;
• мастопатия;
• аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;
• гестационный герпес;
• миома матки.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением приема комбинации хлормадинон+ этинилэстрадиол необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяются индивидуально не реже 1 раза в 6 месяцев. Следует сообщить женщине, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблеток (см. подраздел "Рекомендации в случае пропуска приема препарата"), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный сопутствующий прием некоторых лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие") или, в очень редких случаях, нарушение обмена веществ могут снизить контрацептивную эффективность препарата.

Влияние на контроль менструального цикла

"Прорывные" кровотечения и незначительные кровянистые выделения. Применение КОК может приводить к кровотечениям из влагалища ("прорывным" кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинская оценка нерегулярных циклов должна проводиться только после периода адаптации, составляющего около трех циклов. Если на фоне приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол постоянно наблюдаются или впервые появляются "прорывные" кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических заболеваний. После исключения беременности или органического заболевания можно продолжить прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол или перевести пациентку на прием другого контрацептива.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности (см. подраздел "Рекомендации в случае пропуска приема препарата", "Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств" и раздел "Лекарственное взаимодействие").

Отсутствие кровотечения "отмены". Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение "отмены". Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение "отмены" может отсутствовать. Тем не менее, это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта.

Если кровотечение отсутствовало после одного цикла приема, в течение которого женщина не нарушала режим дозирования препарата (не пропускала прием таблеток, не превышала 7-дневный перерыв в приеме), у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки является маловероятным и прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол может быть продолжен.

Если до первого отсутствия кровотечения "отмены" прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол происходил с нарушением инструкции или кровотечение "отмены" отсутствует в течение двух циклов, то следует исключить беременность до продолжения приема препарата.

Не следует принимать лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный {Hypericum perforatum), совместно с комбинацией хлормадинон + этинилэстрадиол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Повышение активности АЛТ

Во время клинических исследований лечения гепатита С с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира/дасабувира с рибавирином или без него было выявлено повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН, возникающее чаще у женщин, получающих КОК с ЭЭ (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). До начала приема данной комбинации женщинам, принимающим комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол, следует перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацептивные препараты, содержащие только прогестаген или негормональные методы). Прием комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол можно возобновить через 2 недели после завершения комбинированной терапии указанными лекарственными препаратами.

Данный препарат содержит лактозу (в виде лактозы моногидрата). Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о негативном влиянии приема КОК на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Пациента следует проинформировать о том, что в случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднения дыхания) следует немедленно обратиться к врачу.

Парадоксальный бронхоспазм

Препарат способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой препарат следует применять только по мере необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

У пациентов с бронхиальной астмой следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное применение возрастающих доз препаратов, содержащих бета₂-адреномиметики, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы бета₂-агонистов больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с препаратом только под медицинским наблюдением.

Нарушения со стороны органа зрения

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, предрасположенным к развитию закрытоугольной глаукомы. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с агонистами β₂-адренорецепторов) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола у предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз, вследствие конъюнктивальной инъекции сосудов. Если отмечается любое сочетание этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста. Пациентов следует проинструктировать о правильном применении ингаляционного раствора. Для предупреждения попадания раствора в глаза рекомендуется, чтобы раствор, используемый с помощью небулайзера, вдыхался через мундштук. При отсутствии мундштука следует использовать плотно прилегающую к лицу маску. Особенно тщательно следует заботиться о защите глаз пациентам, предрасположенным к развитию глаукомы.

Системные эффекты

При таких заболеваниях, как недавно перенесенный инфаркт миокарда, сахарный диабет с неадекватным гликемическим контролем, тяжело протекающие органические заболевания сердца и сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома или обструкция мочеиспускательных путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря), препарат следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно при применении в дозах, превышающих рекомендуемые.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме агонистов β-адренорецепторов. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью) получающих препарат, следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы, как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.

Гипокалиемия

При применении агонистов β₂-адренорецепторов может возникать гипокалиемия.

У спортсменов применение препарата, в связи с наличием в его составе фенотерола, может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Вспомогательные вещества

Препарат в форме аэрозоля для ингаляций содержит консервант, бензалкония хлорид, и стабилизатор - динатрия эдетат дигидрат. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Влияние препарата на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов специально не изучалось. Однако пациентам необходимо сообщить, что во время лечения препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений, как головокружение, тремор, нарушение аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения. Поэтому следует рекомендовать соблюдение осторожности во время управления автотранспортом или использования механизмов. Если пациенты испытывают указанные выше нежелательные ощущения, следует воздерживаться от таких потенциально опасных действий, как вождение транспортных средств или управление механизмами.

В случае одновременного приема комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол и других лекарственных средств для выявления возможного лекарственного взаимодействия также следует анализировать информацию, представленную в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Фармакодинамическое взаимодействие

Совместное применение с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, может увеличить риск повышения активности АЛТ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на комбинацию хлормадинон + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к "прорывному" кровотечению и/или утрате контрацептивного действия комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней приема препарата. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые получают индукторы микросомальных ферментов печени одновременно с КОК, рекомендуется временно использовать барьерный или другой негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и еще в течение 28 дней после прекращения применения препарата-индуктора. Если применение индуктора продолжается после приема последней таблетки КОК из текущей упаковки, следует начать прием таблеток из новой упаковки, пропустив перерыв в приеме.

Долгосрочное лечение

Женщинам, получающим длительную терапию индукторами микросомальных ферментов печени, рекомендовано использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Известные виды взаимодействия

Вещества, приводящие к увеличению клиренса КОК (снижение эффективности КОК за счет индукции микросомальных ферментов печени), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и препараты для лечения ВИЧ (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут снижать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови: все лекарственные средства, усиливающие моторику ЖКТ (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь).

Вещества, оказывающие различное влияние на клиренс КОК: при одновременном назначении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме крови. Общий эффект таких изменений может быть в некоторых случаях клинически значимым.

Для выявления возможного лекарственного взаимодействия и связанных с этим рекомендаций следует проводить анализ информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции/гепатита С. В случае любых сомнений женщинам, получающим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Следующие лекарственные средства/действующие вещества могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника, например, аскорбиновая кислота или парацетамол; аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);
• вещества, подавляющие активность печеночных микросомальных ферментов печени, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние комбинации хлормадинон + этинилэстрадиол на другие лекарственные средства

• путем подавления активности микросомальных ферментов печени повышает концентрации в сыворотке крови таких веществ, как диазепам (и других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется посредством гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
• путем индуцирования глюкуронизации в печени и, соответственно, снижения концентрации в сыворотке крови таких веществ, как ламотриджин, клофибрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

Комбинация хлормадинон + этинилэстрадиол влияет на толерантность к глюкозе, поэтому может измениться потребность в инсулине и пероральных гипогликемических средствах.

Следует изучать инструкцию по применению каждого назначаемого лекарственного препарата для выявления возможного взаимодействия с комбинацией хлормадинон + этинилэстрадиол.

Лабораторные исследования

Показатели некоторых лабораторных исследований могут изменяться на фоне приема КОК, например, биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме крови (например, глобулина, связывающего кортикостероидные гормоны, фракций липидов и липопротеинов), а также показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения остаются в пределах нормальных показателей.

Одновременное применение других бета-адреномиметиков, антихолинергических препаратов и ксантиновых производных (например, теофиллина) могут усиливать бронхорасширяющее действие препарата.

Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении бета-адреноблокаторов.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, кортикостероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать бета₂-адреномиметики пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие бета-адренергических средств.

Применение ингаляционных галогенизированных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, может усилить влияние бета-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение препарата с кромоглициевой кислотой и/или ГКС увеличивает эффективность терапии.

Данные о серьезном токсическом действии препарата при передозировке отсутствуют.

Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, и, особенно у молодых девушек, незначительные кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет; проводят симптоматическую терапию. В редких случаях может быть необходим контроль показателей водно-электролитного баланса и функции печени.