Беллуне 35 и Симзия

• контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации;
• лечение андрогензависимых заболеваний/состояний у женщин: вульгарные угри (acne papulopustulosa, acne nodulocystica), себорея, андрогенная алопеция, гирсутизм.

Ревматоидный артрит

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет):

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат;
• в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Было показано, что Симзия при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.

Болезнь Крона

Лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии БПВП.

Аксиальный спондилоартрит

Препарат Симзия показан для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая:

• тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или при их непереносимости у взрослых;
• тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися в повышении концентрации СРБ и/или с соответствующими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ), при недостаточном ответе на терапию НПВП или при их непереносимости.

Псориатический артрит

Лечение активного псориатического артрита у взрослых:

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию БПВП;
• в качестве монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Беллуне 35 принимают внутрь по 1 таб./сут, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. Прием следует производить ежедневно в один и тот же выбранный час, предпочтительнее после завтрака или ужина.

Прием Беллуне 35 начинают в 1-й день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), используя таблетку соответствующего дня недели из календарной упаковки.

Ежедневный прием препарата осуществляют, используя таблетку из календарной упаковки последовательно по направлению нанесенной на фольгу стрелки, пока не будут приняты все таблетки. После окончания приема всех 21 таблеток из календарной упаковки делается перерыв в приеме препарата продолжительностью 7 дней, во время которого происходит менструальноподобное кровотечение.

Через 28 дней от начала приема препарата (21 день приема и 7 дней перерыва), т.е. в тот же день недели, что и в начале курса, продолжают прием препарата из следующей упаковки.

При переходе с 21-дневных комбинированных пероральных контрацептивов прием Беллуне 35 следует начинать на следующий день после приема последней таблетки предыдущего препарата, но, ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме. Далее - по описанной выше схеме. Применение дополнительных средств контрацепции не требуется.

При переходе с 28-дневных комбинированных пероральных контрацептивов прием Беллуне 35 следует начать на следующий день после приема последней активной таблетки. Далее - по описанной выше схеме. Применение дополнительных средств контрацепции не требуется.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили"), Беллуне 35 следует начать применять без перерыва. Далее - по описанной выше схеме. Применение дополнительных средств контрацепции не требуется.

При использовании инъекционных форм контрацептивов Беллуне 35 начинают принимать со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. При переходе с имплантата - в день его удаления. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности женщина может начать прием препарата немедленно. В этом случае женщина не нуждается в дополнительных методах контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности прием препарата следует начинать на 21-28-й день. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение первых 7 дней приема таблеток.

Если женщина жила половой жизнью в период между родами или абортом и началом приема Беллуне 35, то сначала следует исключить беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Пропущенную таблетку женщина должна принять как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время. При опоздании менее 12 ч надежность контрацепции не снижается. Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч, надежность контрацепции может быть снижена.

Следует учитывать, что прием таблетки никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней, и что 7 дней непрерывного приема таблетки требуется для достижения адекватного подавления функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Поэтому, если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч) во время первой и второй недели приема препарата, то женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующая таблетка принимается в обычное время. Дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение следующих 7 дней.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч) во время третьей недели приема препарата, то женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующая таблетка принимается в обычное время. Кроме того, прием таблетки из новой упаковки должен быть начат, как только закончится текущая упаковка, т.е. без 7-дневного перерыва. Дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение следующих 7 дней. Вероятнее всего, что у женщины не будет кровотечения отмены до конца второй упаковки, но у нее могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное маточное кровотечение в дни приема таблеток.

При пропуске приема 3 и более таблеток следует обратиться к лечащему врачу.

Если у женщины была рвота или диарея в пределах от 3 до 4 ч после приема Беллуне 35, абсорбция активных веществ может быть неполной. В этом случае необходимо ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.

Для того чтобы отсрочить начало менструации, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки Беллуне 35 сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки могут приниматься так долго, как желает женщина (до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием Беллуне 35 из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструации на другой день недели, женщине следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения отмены и в дальнейшем будут мажущие кровянистые выделения и прорывные кровотечения во время приема второй упаковки (так же, как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструации).

При лечении гиперандрогенных состояний длительность приема определяется тяжестью заболевания. После исчезновения симптомов рекомендуется принимать Беллуне 35 по крайней мере еще 3-4 мес. В случае появления рецидива через несколько недель или месяцев после завершения курса можно провести повторную терапию Беллуне 35.

Препарат вводят п/к.

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении заболеваний, при которых показано назначение препарата Симзия .

После надлежащего обучения пациента технике введения препарата врач может разрешить самостоятельное введение препарата (см. далее инструкцию по введению) с соответствующим медицинским наблюдением. Симзия применяется в виде готового раствора для инъекций в дозировке 200 мг (одноразовый шприц, содержащий 1 мл цертолизумаба пэгола).

Индукционная доза

Рекомендуемая индукционная доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 400 мг в виде двух п/к инъекций по 200 мг в первый день лечения, на второй и на четвертой неделе лечения.

Поддерживающая доза

При болезни Крона после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 400 мг 1 раз в 4 недели.

При ревматоидном артрите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. Для поддерживающего лечения заболевания возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

При анкилозирующем спондилите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

При аксиальном спондилоартрите без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

При псориатическом артрите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. После ответа на терапию возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

Данные, полученные в исследованиях ревматоидного артрита, аксиального спондилоартрита и псориатического артрита показывают, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о дальнейшем лечении пациентов, у которых терапевтический эффект не развился в течение первых 12 недель терапии, должно быть тщательно взвешено.

Пропущенная доза

Пациентам, которые пропустили введение очередной дозы, нужно рекомендовать ввести пропущенную дозу препарата Симзия как только они вспомнили об этом, а затем продолжить введение последующих доз согласно первоначальному плану лечения.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

Инструкция по технике выполнения подкожной инъекции

Подготовка к проведению инъекции

Перед тем, как вводить препарат Симзия в предварительно заполненном шприце, необходимо убедиться в следующем:

• на упаковке и шприце указано название препарата Симзия ;
• срок годности препарата не истек;
• целостность упаковки препарата не нарушена, защитные наклейки сохранены на нижней и верхней стороне картонной пачки;
• препарат в шприце не был заморожен и не подвергался воздействию прямых солнечных лучей;
• содержимое предварительно заполненного шприца - прозрачный опалесцирующий бесцветный или желтого цвета раствор, в котором отсутствуют видимые частицы.

Препарат не может быть использован, если хотя бы одно из перечисленных требований не соблюдено.

Каждая упаковка препарата Симзия содержит одноразовый шприц, снабженный иглой и двумя индивидуально упакованными спиртовыми тампонами.

Для каждой инъекции используют 1 шприц и 1 спиртовой тампон.

Также необходимо дополнительно иметь 1 чистый ватный тампон (не включен в комплект препарата Симзия ) и защитный контейнер для использованных игл и шприцев, предохраняющий от получения колющей травмы при работе с иглами.

В каждом предварительно заполненном шприце содержится доза препарата, достаточная для одной инъекции (200 мг). В соответствии с назначениями врача, возможно, будет необходимо ввести препарат более одного раза. Если препарат Симзия назначен в дозе 400 мг, то нужно выполнить 2 п/к инъекции (200 мг×2 раза). Препарат вводится под кожу в области живота или бедра. Если необходимо дважды ввести препарат, его следует вводить в анатомически различные участки (например, правая и левая сторона, или живот и бедро).

Необходимо извлечь 1 или 2 предварительно заполненных шприца с препаратом Симзия , а также спиртовые тампоны из холодильника и поместить их на чистую ровную поверхность. До проведения инъекции необходимо дать шприцу с препаратом нагреться до комнатной температуры. Для этого потребуется примерно 30 мин.

Выбор и подготовка места инъекции

Тщательно вымыть руки водой с мылом.

Определить место(а) для инъекции(й), учитывая необходимость введения препарата в разные анатомические области. Расстояние от ранее используемого места инъекции должно быть не менее 3 см (следует отмечать места инъекций). Не следует вводить препарат в участки с кровоизлияниями, в участки, где кожа затвердела или покраснела, а также в область шрамов или стрий. Если выбрана область живота, не следует вводить препарат в радиусе 5 см от пупка. Необходимо чередовать места введения между животом и бедрами во избежание риска развития местных кожных реакций.

Следует использовать спиртовую салфетку для обработки места инъекции. Не следует прикасаться к обработанному участку кожи до инъекции.

Использование предварительно заполненных шприцев с препаратом Симзия

Необходимо убедиться, что препарат в шприце представляет собой бесцветный или бледно-желтый раствор, не содержащий видимых механических частиц. Допустимо наличие пузырьков воздуха. Нет необходимости удалять пузырьки воздуха перед инъекцией. П/к введение раствора, содержащего пузырьки воздуха, безопасно.

Снять колпачок с иглы, потянув вверх за пластиковое кольцо. Необходимо соблюдать осторожность, нельзя прикасаться к игле. Отложить колпачок иглы в сторону. Не следует сгибать иглу. Провести инъекцию немедленно.

Шприц необходимо держать иглой вниз. Не следует касаться иглы пальцами или прислонять ее к другим поверхностям. Шприц следует держать в одной руке, другой рукой мягко собрать кожную складку заранее обработанного участка кожи и крепко ее удерживать. Расположить иглу под углом 45° к поверхности кожи и одним быстрым коротким движением ввести иглу на всю толщину кожной складки.

Придерживая шприц, медленно потянуть поршень назад. Если в шприце появляется кровь, это означает, что игла попала в кровеносный сосуд. Не следует вводить препарат Симзия . Вынуть иглу и выбросить предварительно заполненный шприц и иглу в защитный контейнер. Не следует использовать этот шприц повторно.

Если кровь не появляется в шприце, следует ввести весь раствор под кожу, надавливая на поршень.

После того, как в шприце не осталось препарата, следует осторожно извлечь иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена, а затем прижать место инъекции чистым ватным тампоном на 10 сек. Не следует протирать место инъекции. Возможно небольшое кровотечение, для его остановки можно наложить небольшую давящую повязку на место введения, при необходимости.

Если назначена вторая инъекция (суммарная доза 400 мг), необходимо повторить описанные выше шаги.

Утилизация отходов

Никогда не следует использовать шприц и иглу повторно, не следует надевать колпачок на иглу. Использованные шприцы и иглы подлежат утилизации, их помещают в специальный защитный контейнер для последующего уничтожения. При заполнении контейнера на 2/3 части, его запечатывают и направляют на уничтожение в соответствии с рекомендациями врача.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), ИБС, инсульт;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• осложненные поражения клапанного аппарата сердца (легочная гипертензия, фибрилляция предсердий, подострый бактериальный эндокардит в анамнезе);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД выше 160 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 100 мм рт.ст.);
• серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, артериальная гипертензия, немолодой возраст;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб);
• активный вирусный гепатит;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• идиопатическая желтуха или зуд во время предыдущей беременности;
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• курение в возрасте старше 35 лет;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. рак молочной железы и эндометрия) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• серповидно-клеточная анемия;
• отосклероз с ухудшением во время предыдущей беременности;
• герпес при беременности в анамнезе;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, пороки клапанов сердца, длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства, обширная травма, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, нарушения свертывания крови, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет (или предрасположенность, например, необъяснимая глюкозурия), системная красная волчанка, тетания, нарушение функции почек, гемолитический уремический синдром, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, варикозное расширение вен, флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия, заболевания печени, рак молочной железы в семейном анамнезе или доброкачественная опухоль молочной железы в личном анамнезе, диагностируемая депрессия в личном анамнезе, миома матки, желчнокаменная болезнь, непереносимость контактных линз;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/ или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, порфирия, хорея Сиденхема, хлоазма).

• сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в т.ч. туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.)), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта;
• повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Все женщины, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы, подвержены повышенному риску тромбозов и тромбоэмболии, некоторому повышению риска возникновения и ухудшения течения других заболеваний. При приеме комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000).

Часто: тошнота, боли в животе, увеличение массы тела, головная боль, депрессия, смена настроения, боль в молочных железах, нагрубание молочных желез.

Нечасто: рвота, диарея, задержка жидкости в организме, мигрень, снижение либидо, кожная сыпь, крапивница, гипертрофия молочных желез.

Редко: межменструальные кровотечения, олигоменорея, повышение либидо, снижение массы тела, ухудшение переносимости контактных линз, аллергические реакции, узловатая эритема, многоформная эритема; при длительном применении - хлоазма.

Ревматоидный артрит

Наиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к группе "инфекций и инвазий" - у 14.4% пациентов, получающих препарат Симзия , и у 8% пациентов группы плацебо, "общие расстройства и реакции в месте введения" у 8.8% пациентов, получавших препарат Симзия , и 7.4% - плацебо, а также "нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки" у 7% пациентов, получавших препарат Симзия и 2.4% - плацебо.

Терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных явлений у 4.4% пациентов, получавших препарат Симзия , и у 2.7% пациентов, не получавших препарат (группа плацебо).

Болезнь Крона

У пациентов с болезнью Крона в контролируемых исследованиях серьезные нежелательные явления отмечены в 10.8% случаев, получающих лечение препаратом Симзия , а в группе плацебо - в 8.6%.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были ринофарингит (11.1% и 6.7%, соответственно), тошнота (8% и 6.7%, соответственно), инфекции органов мочевыделительной системы (5.1% и 4.4%, соответственно), абдоминальная боль (9.3% и 8.8%, соответственно), артралгия (6.7% и 3.9%, соответственно), головная боль (14.8% и 13.8%, соответственно).

Из-за нежелательных реакций терапию прекратили 11.3% пациентов, получавших препарат Симзия , и 12.6% - получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата Симзия , были: диарея (0.5% и 0.2%, соответственно), боль в животе (0.9% и 0.4%, соответственно) и тошнота (0.4% и 0.2%, соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 325 пациентов с активным аксиальным спондилоартритом, которые получали препарат Симзия на протяжении до 30 месяцев. Профиль безопасности препарата Симзия при применении у больных аксиальным спондилоартритом соответствовал таковому у больных ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения препарата.

Псориатический артрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 409 пациентов с псориатическим артритом, которые получали препарат Симзия на протяжении до 30 месяцев.

Профиль безопасности препарата Симзия при применении у пациентов с псориатическим артритом соответствовал таковому у больных ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения препарата.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая вызванные вирусом герпеса, гриппа, папилломавирусом); нечасто - сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез, грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, включая лимфому и лейкемию, солидные новообразования, злокачественные новообразования кожи, не включающие меланому, предопухолевые поражения (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи); редко - новообразования ЖКТ, меланома.

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия, эозинопения, лейкопения (лимфопения и нейтропения); нечасто - анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз; редко - панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологические изменения лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - васкулиты, СКВ (системная красная волчанка), повышенная лекарственная чувствительность, псориаз и родственные ему заболевания, аллергические нарушения, положительная реакция на аутоантитела; редко - ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко - изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.

Нарушения психики: нечасто - тревога (включая психическое напряжение), изменение настроения (и связанные с этим симптомы); редко - суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (в т.ч. мигрень), нарушения чувствительности; нечасто - периферическая невропатия, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко - демиелинизирующие заболевания, включая неврит черепного нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрительного восприятия (включая снижение остроты зрения), увеит и блефарит, дакриоаденит и дакриоцистит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии (включая фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию)), ощущение сердцебиения, кровоизлияния, кровотечение, венозная тромбоэмболия (ТЭЛА, тромбофлебит), обморок, снижение АД, отеки (лица, конечностей), экхимозы (гематомы, петехии); редко - перикардит, AV-блокада, шок, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиэктазии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и ее проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в легких, кашель; редко - интерстициальные заболевания легких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное поражение и перфорация (различных отделов ЖКТ), воспаление слизистой оболочки ЖКТ, диспепсия, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки; редко - кишечная непроходимость, болезненное глотание, анальные трещины, повышенная моторика кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, повышение активности печеночных ферментов; нечасто - заболевания печени, включая цирроз печени, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко - холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, возникновение псориаза или утяжеление его симптомов, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, изъязвления кожи, повышенная фоточувствительность, акне, нарушения пигментации кожи, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, изъязвления кожи, розовый лишай, стрии, розацея, нарушение структуры волос.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артрит, нарушение функции мышц; редко - нарушение функции сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко - нефропатия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желез, азооспермия; редко - преждевременные роды, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - гипертермия, боль (неуточненной локализации), астения, зуд (неуточненной локализации), реакции в месте инъекции; нечасто - образование фистул (без уточнения локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, ночная потливость, "приливы"; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы, общего билирубина, увеличение времени свертывания крови, изменения общего анализа мочи; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Следующие побочные реакции связывают с применением препаратов из класса антагонистов ФНОα: карцинома из клеток Меркеля, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, но частота их возникновения при применении препарата Симзия неизвестна.

Инфекции

В контролируемых исследованиях у больных ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 1.03 пациентов в год у получавших лечение препаратом Симзия и с частотой 0.92 пациента в год у получавших плацебо. Инфекции были представлены, в основном, заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, заболеваниями мочевыделительной системы и вирусными герпетическими заболеваниями.

В контролируемых исследованиях случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение препаратом Симзия отмечено больше (0.07 пациентов в год), чем у получавших плацебо (0.02 пациентов в год). Наиболее частыми серьезными инфекционными заболеваниями были пневмония и туберкулез. Не установлено повышения риска инфекций с увеличением продолжительности применения препарата Симзия . Частота инфекций в контролируемых исследованиях у пациентов болезнью Крона составила 38.6% у получавших лечение препаратом Симзия и 30.6% - у пациентов, получавших плацебо. В основном отмечались инфекционные заболевания дыхательных путей (18.9% у пациентов, получавших лечение препаратом Симзия и у 12.4% - плацебо). Частота развития клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 2.6% пациентов в год среди получавших лечение препаратом Симзия и 1.3% - плацебо. Серьезные инфекции включали как бактериальные, так и вирусные заболевания, пневмонию и пиелонефрит.

Туберкулез

Применение препаратов группы ингибиторов ФНОα может сопровождаться развитием активного туберкулеза. Имеются сообщения о тяжелых и летальных случаях туберкулеза на фоне лечения препаратом Симзия . В завершенных и продолжающихся клинических исследованиях по всем известным показаниям среди 5118 пациентов, которые получали лечение препаратом Симзия , частота выявления туберкулеза составила приблизительно 0.61 на 100 пациентов в год. Наибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. Сообщения включали случаи легочного и диссеминированного туберкулеза и, в редких случаях, оппортунистических инфекций. Отмечены редкие случаи летального исхода у больных туберкулезом и оппортунистическими инфекциями.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых исследованиях ингибиторов ФНОα больше случаев злокачественных новообразований и лимфомы было зарегистрировано в группе пациентов, получавших препарат Симзия , по сравнению с контрольной группой.

Из 4049 больных ревматоидным артритом, которые получали препарат Симзия , лимфома была диагностирована у 5 пациентов. У пациентов с ревматоидным артритом, особенно при выраженной активности заболевания, риск развития лимфомы повышен.

Из 2657 пациентов, получавших препарат Симзия по поводу болезни Крона, у 1 пациента диагностирована лимфома; также 1 случай лимфомы наблюдался в контрольной группе пациентов, включавшей 1319 человек. Частота развития злокачественных новообразований и лимфомы в клинических исследованиях препарата Симзия не может быть сопоставлена с результатами исследований других ингибиторов ФНОα и не может служить основанием для прогнозирования частоты этих заболеваний при применении препарата Симзия у более широкой популяции пациентов. У пациентов с болезнью Крона, которым требуется длительная терапия иммунодепрессантами, повышен риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией в целом, даже если им не проводится лечение ингибиторами ФНОα.

В клиническом исследовании у одного пациента с псориатическим артритом была диагностирована лимфома.

Хроническая сердечная недостаточность

На фоне лечения препаратом Симзия отмечены как новые случаи ХСН, так и прогрессирование имевшихся ранее симптомов ХСН. Большая часть этих случаев были легкими или умеренными по своей тяжести и были диагностированы в течение первого года лечения препаратом.

Иммуногенность

Ревматоидный артрит

Общее количество больных ревматоидным артритом с антителами к препарату Симзия , которые определялись как минимум однократно, составило 9.6% в плацебо-контролируемых исследованиях препарата. Примерно у 1/3 этих пациентов антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. У пациентов, которые одновременно принимали иммунодепрессанты (метотрексат), скорость образования антител была ниже, чем у пациентов, которые их исходно не получали. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата Симзия в плазме крови, а у некоторых пациентов - с его более низкой эффективностью.

Болезнь Крона

При болезни Крона у 8% пациентов, получавших длительное лечение препаратом Симзия , определялись антитела к препарату, примерно у 6% из них антитела нейтрализовались in vitro. Не установлено очевидной взаимосвязи между образованием антител и эффективностью препарата Симзия . У пациентов, одновременно принимавших иммунодепрессанты, уровень образования антител был ниже, чем у пациентов, их не принимавших (3% и 11%, соответственно).

Псориатический артрит

Общее количество пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия , составило 11.7%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату Симзия было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.

Аксиальный спондилоартрит

В ходе плацебо-контролируемого исследования при аксиальном спондилоартрите общее количество пациентов, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия , составило 4.4%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.

Образование антител

В клинических исследованиях у 4% пациентов с болезнью Крона, получавших препарат Симзия , и у 2% пациентов, получавших плацебо, отмечено образование антинуклеарных антител (AHA). В исследованиях препаратов-ингибиторов ФНОα, в т.ч. препарата Симзия , у отдельных пациентов с ревматоидным артритом также отмечено образование антинуклеарных антител (AHA). В клинических исследованиях препарата Симзия при ревматоидном артрите и болезни Крона у некоторых пациентов наблюдалось развитие симптомов, сходных с волчаночноподобным синдромом. Влияние длительного лечения препаратом Симзия на развитие аутоиммунного процесса не установлено.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые имеют сходство с реакциями повышенной чувствительности, наблюдались в редких случаях после введения препарата Симзия пациентам: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зудящая сыпь, одышка, "приливы", снижение АД, реакции в месте введения, ощущение недомогания, гипертермия, сыпь, сывороточная болезнь и обморок.

Реакции в месте введения препарата

У некоторых пациентов на фоне лечения препаратом Симзия наблюдались следующие реакции в месте введения препарата: эритема, зуд, подкожная гематома, боль, отек или образование "синяков".

Случаев отмены препарата в связи с развитием местных реакций не отмечено.

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Частота случаев повышения активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом (АСА) была, в целом, выше, чем в популяции пациентов с ревматоидным артритом (РА). Эта частота была выше и у пациентов с АСА и РА, получавших плацебо, соответственно, 2.8% и 0.4%, и на фоне лечения препаратом Симзия , соответственно, 4.7% и 0.8%.

Повышение активности КФК у пациентов с АСА в большинстве случаев было преходящим, клинически незначимым, и не являлось причиной прекращения участия в исследовании ни у одного пациента.

Монофазный комбинированный контрацептивный препарат с антиандрогенной активностью. Блокирует рецепторы андрогенов, угнетает гипофизарную секрецию гонадотропных гормонов. Механизм действия обусловлен входящими в его состав антиандрогеном стероидного строения - ципротерона ацетатом и пероральным эстрогеном - этинилэстрадиолом.

Ципротерон обладает способностью конкурентно связываться с рецепторами природных мужских половых гормонов - андрогенов (тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион), образующихся в небольших количествах в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Блокируя рецепторы андрогенов в органах-мишенях, уменьшает явления андрогенизации у женщин (за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов). Наряду с антиандрогенными свойствами, обладает гестагенной активностью, имитирующей свойства гормона желтого тела. Ципротерон, обладая гестагенной активностью, угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозит овуляцию, что обусловливает его контрацептивный эффект.

Этинилэстрадиол усиливает центральные и периферические влияния ципротерона на овуляцию, сохраняет высокую вязкость шеечной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки и способствует обеспечению надежного контрацептивного эффекта.

Цертолизумаба пэгол - ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC₉₀ составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина α (ФНОβ).

Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию ЛПС (липополисахарид) - индуцированного синтеза ФНОα и интерлейкина-1 бета (ИЛ-1β).

Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.

Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия между препаратом и криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека, доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.

Повышенная концентрация ФНОα определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.

Биологические свойства ФНОα включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, простагландины, фактор активации тромбоцитов, оксид азота. Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.

После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови. На фоне лечения препаратом Симзия у пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах - как у всей популяции больных аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.

Применение препарата Симзия сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения препарата Симзия . На 12 и 24 неделе лечения препаратом Симзия у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например, количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение препаратом Симзия , сообщали о значительном улучшении качества жизни.

Ципротерона ацетат

Всасывание

Ципротерона ацетат полностью всасывается после приема внутрь. После приема 1 таб. Беллуне 35 C_max составляет 15 нг/мл и достигается через 1.6 ч. Биодоступность составляет 88% от введенной дозы.

Распределение

Практически полностью связывается с альбуминами плазмы. В течение курса лечения наблюдается кумуляция препарата: его сывороточная концентрация увеличивается с 15 нг/мл в 1-й день лечения до 21 нг/мл в конце первого цикла и до 24 нг/мл в конце третьего цикла лечения.

AUC увеличивается в 2.2 раза (конец первого цикла) и в 2.4 раза (конец третьего цикла). C_ss создается примерно через 16 дней после начала лечения.

Метаболизм

Метаболизируется в печени посредством различных реакций, в т.ч. гидроксилирования и конъюгации. Основной метаболит -15-гидрокси-ципротерон.

Выведение

T_1/2 из плазмы двухфазный, T_1/2 первой фазы - 0.8 ч, T_1/2 второй фазы - 2.3 дня. Общий клиренс составляет 3.6 мл/мин/кг. Часть введенной дозы выводится желчью в неизмененном виде. В основном выводится почками, в виде метаболитов. T_1/2 с мочой и желчью составляет 1.9 дня.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после приема внутрь быстро и полностью всасывается. После приема 1 таб. Беллуне 35 C_max составляет 80 пг/мл и достигается через 1.7 ч.

Распределение

Кажущийся V_d составляет 5 л/кг, плазменный клиренс - 5 мл/мин/кг. Практически полностью связывается с белками плазмы. Во время всасывания и первого прохождения через печень метаболизируется, что приводит к снижению биодоступности. C_ss создается через 3-4 дня после начала лечения.

Выведение

T_1/2 из плазмы двухфазный, T_1/2 первой фазы - 1-2 ч, T_1/2 второй фазы - 20 ч. Выводится в виде метаболитов через кишечник и почками (соотношение 4:6), T_1/2 составляет около 1 дня.

Всасывание

После п/к введения C_max цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54-171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76% до 88%).

Распределение

У пациентов ревматоидным артритом и болезнью Крона по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный V_d оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм

Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола, в основном, осуществляется почками.

Выведение

ПЭГилирование (ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижения протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (T_1/2) Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Тγ₂ целого антитела. Т_1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении - от 9.21 мл/ч до 14.38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 17 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 21 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом с различной массой тела показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов массой тела 40 кг и 120 кг, соответственно.

Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается; однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования препарата при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.

Пол пациентов не оказывал влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пегола.

Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало клиренс препарата в 3.6 раза.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 10 недель после его окончания.

Активный трансплацентарный перенос иммуноглобулинов (IgG) происходит за счет связывания Fc фрагмента антитела с неонатальным Fc рецептором (FcRn). Цертолизумаба пэгол состоит только из Fab фрагмента антитела и не содержит Fc фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что при беременности TN3 γ1 (полное суррогатное антитело к цертолизумабу пэголу, включающее Fc фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab фрагмент антитела к цертолизумаба пэголу без Fc фрагмента) передавался плоду в незначительных или неподдающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc фрагмента в трансплацентарном переносе.

Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация цертолизумаба пегола в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения.

В рамках независимого клинического исследования у 10 пациенток с болезнью Крона, получавших препарат Симзия при беременности, измерялась концентрация цертолизумаба пэгола в крови матерей, в пуповиной крови, а также в крови новорожденных (n=12) в день родоразрешения. Концентрация цертолизума пэгола была очень низкой в пуповинной крови (<0.41-1.66 мкг/мл) и крови новорожденных (<0.41-1.58 мкг/мл) по сравнению с концентрацией в материнской крови (1.87 - 59.57 мкг/мл). Концентрация ПЭГ (полиэтиленгликоля) была ниже предельного уровня определения во всех образцах пуповинной крови и крови новорожденных.

Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn - зависимой трансплацентарной передаче цертолизумаба пэгола.

Поскольку данные хорошо контролируемых исследований препарата Симзия у беременных отсутствуют, его не следует применять при беременности за исключением случаев явной необходимости.

В связи с ингибированием фактора некроза опухоли (ФНОα), препарат Симзия , применяемый при беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного. Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных не ясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 недель жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако препарат Симзия не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

У самцов грызунов были обнаружены уменьшение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению их числа без видимого влияния на фертильность животных.

В ходе клинического исследования по оценке воздействия цертолизумаба пегола на качественные показатели спермы (объем спермы, количество и концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, процент общей подвижности, жизнеспособность и морфология сперматозоидов) были обследованы 20 здоровых мужчин, которые рандомизированно получали однократную п/к инъекцию 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 недель наблюдения не было выявлено воздействия цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы по сравнению с плацебо.

Не установлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что иммуноглобулины способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранен. Если лечение препаратом Симзия необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Если какие-либо из состояний, заболеваний и факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Имеются данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при приеме КПК. Данные заболевания отмечаются редко.

Риск развития венозной тромбоэмболии максимален в первый год приема таких препаратов. Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет);
• при наличии отягощенного семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КПК;
• при ожирении (индекс массы тела более чем 30 кг/м²);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• при длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить использование КПК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, тетании, гемолитическом уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КПК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Опухоли

Важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют о дополнительном повышении этого риска при длительном использовании КПК, тем не менее, это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не установлено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например скрининг состояния шейки матки и половое поведение, включая более редкое применение барьерных методов контрацепции.

Связь между приемом КПК и раком молочной железы не доказана. Имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КПК в настоящее время. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. У женщин, когда-либо использовавших КПК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы и клинически он менее выражен, чем у женщин, никогда их не применявших.

В единичных случаях на фоне применения КПК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появлении сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у пациенток, принимающих КПК.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КПК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема КПК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КПК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и неспецифического язвенного колита на фоне применения КПК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КПК.

Хотя КПК могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих низкодозированные КПК (<0.05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КПК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КПК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лечение (контрацепцию) необходимо немедленно прекратить при наступлении беременности, развитии мигренеподобных головных болей (если их не было ранее), появлении ранних признаков флебита или флеботромбоза (непривычные боли или вздутие вен на ногах), при появлении желтухи, нарушений зрения, цереброваскулярных расстройств, колющих болей неясной этиологии при дыхании или кашле, боли и чувство стеснения в грудной клетке, при повышении АД.

Прием также прекращают за 3 мес до планируемой беременности, за 6 недель до планируемого хирургического вмешательства и при длительной иммобилизации. При диарее и рвоте контрацептивный эффект снижается, поэтому, не прекращая приема препарата, необходимо использовать дополнительные негормональные методы контрацепции.

Лабораторные тесты

Прием КПК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, уровень транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза.

Следует предупредить сотрудников лаборатории о приеме оральных контрацептивов. Возможно изменение результатов кожных аллергических проб, снижение концентрации ЛГ и ФСГ.

В связи с тем, что контрацептивное действие в полной мере проявляется к 14-му дню от начала приема, в первые 2 недели рекомендуется дополнительно применять негормональные (барьерные) методы контрацепции. Препарат не оказывает влияния на ход полового созревания в период формирования нормального менструального цикла.

Назначение после родов рекомендуется не ранее первой нормальной после родов менструации. В случаях появления ациклических кровянистых выделений в течение первых 3-х недель гормональной контрацепции - возможно продолжение приема препарата - как правило, кровянистые выделения прекращаются самостоятельно. При отсутствии кровотечения в период 7-дневного интервала между приемом препарата, прием таблеток следует прекратить до исключения беременности.

Влияние на менструальный цикл

На фоне приема КПК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровянистые выделения/кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому, оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечения отмены. Если КПК принимались согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, при нерегулярном применении КПК и отсутствии двух подряд кровотечений отмены, прием препарата не может быть продолжен до исключения беременности.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Беллуне 35 женщине необходимо провести тщательное общемедицинское, включая измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, определение индекса массы тела, и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 2 раз в год.

Следует предупредить женщину, что препараты типа Беллуне 35 не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Инфекции

Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие инфекций, в т.ч. хронических и местных очагов инфекции, до назначения препарата Симзия , в ходе лечения и после его окончания. Принимая во внимание длительный Т_1/2 препарата Симзия , наблюдение за пациентами следует осуществлять и в течение всего этого периода.

Пациенты с впервые выявленной инфекцией на фоне лечения препаратом Симзия должны находиться под тщательным наблюдением. При применении антагонистов ФНО, включая Симзию, сообщалось о сепсисе, туберкулезе и других тяжелых инфекциях с бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и/или паразитарными возбудителями.

Среди оппортунистических инфекций, наиболее часто сообщалось о гистоплазмозе, аспергиллезе, кандидозе, кокцидиоидомикозе, нокардиозе, листериозе и пневмоцистозе.

В случае развития тяжелой инфекции лечение препаратом Симзия следует прекратить.

Перед назначением препарата Симзия следует тщательно оценить соотношение пользы и риска данной терапии у пациентов с хроническими или рецидивирующими или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; у пациентов, которым проводят сопутствующую иммуносупрессивную терапию; при состояниях пациентов, предрасполагающих к развитию инфекций, а также при смене места жительства или поездках в районы с высокой заболеваемостью туберкулезом, микозами, гистоплазмозом и другими инфекциями.

У больных ревматоидным артритом симптомы инфекционного заболевания могут носить стертый характер. Поэтому раннее выявление любого инфекционного заболевания, особенно атипичных клинических проявлений тяжелой инфекции, крайне важно для своевременной постановки диагноза и безотлагательного начала лечения.

Туберкулез

Как и на фоне применения других ингибиторов ФНОα при лечении препаратом Симзия отмечались случаи реактивации туберкулеза или новые случаи туберкулеза (включая милиарный легочный туберкулез, туберкулез внелегочной локализации и диссеминированную форму заболевания). До назначения препарата Симзия необходимо оценить соотношение пользы и риска данной терапии с учетом факторов риска развития туберкулеза. До начала лечения препаратом Симзия всем пациентам необходимо провести обследование для исключения активного или скрытого (латентного) туберкулеза. Это обследование должно включать детальное изучение анамнеза пациента с целью исключения перенесенного ранее туберкулеза, выявления возможных контактов с больными туберкулезом, а также получения данных о проведенной или продолжающейся иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам проводят соответствующие скриннинговые тесты, например, туберкулиновый кожный тест (или иное исследование для выявления латентного туберкулеза) и рентгенографию органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что в некоторых случаях возможно получение ложноотрицательного результата туберкулинового теста, особенно у пациентов с тяжелым клиническим состоянием и сниженным иммунным статусом. При проведении туберкулиновой пробы размер папулы 5 мм и более считается положительным, даже если ранее проводилась вакцинация БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена). Следует рассмотреть необходимость проведения профилактического курса лечения туберкулеза до назначения препарата Симзия у тех пациентов, у которых, при наличии указаний на ранее перенесенный туберкулез или признаки его латентного течения, невозможно подтвердить предшествующую адекватную противотуберкулезную терапию, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста для выявления латентного туберкулеза. Для решения вопроса о необходимости курса противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента необходима консультация врача-фтизиатра.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, обращая внимание на возникновение таких симптомов, как упорный кашель, отделение мокроты, снижение массы тела, субфебрильная лихорадка, которые могут свидетельствовать о наличии туберкулеза. Если активный туберкулез диагностирован до начала терапии или на фоне лечения, не следует начинать или продолжать лечение препаратом Симзия , и должна быть начата соответствующая противотуберкулезная терапия.

Реактивация вирусного гепатита В (HBV)

Сообщалось о случаях реактивации вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса (в т.ч. имеющих положительный поверхностный антиген), которые получали ингибиторы ФНОα, включая препарат Симзия . В некоторых случаях заболевание имело летальный исход. Перед назначением препарата Симзия пациенты должны пройти обследование для выявления вируса гепатита В. Пациентам, у которых результаты тестов на наличие вируса гепатита В оказались положительными, должна быть рекомендована консультация специалиста в лечении гепатита В.

Пациенты-носители вируса гепатита В, которым показано лечение препаратом Симзия , должны находится под постоянным наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной HBV инфекции в течение всего курса терапии и в последующие несколько месяцев после окончания лечения. Соответствующих данных о лечении пациентов-носителей HBV инфекции противовирусными препаратами одновременно с антагонистами ФНО для профилактики реактивации HBV не получено.

При появлении у пациентов симптомов реактивации вируса гепатита В, следует прекратить применение препарата Симзия и назначить эффективную противовирусную и соответствующую поддерживающую терапию.

Вакцинация

Вакцинация пациентов, получающих лечение препаратом Симзия , допускается, за исключением применения живых или живых ослабленных вакцин.

Нет данных о реакции на вакцинацию или вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим препарат Симзия . Живые вакцины и живые ослабленные вакцины не рекомендуется вводить на фоне лечения препаратом Симзия . Все необходимые мероприятия по вакцинации должны проводиться в соответствии с действующим национальным календарем прививок, по возможности, до начала лечения препаратом Симзия . Симзия не подавляет гуморальный иммунный ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину или вакцину против гриппа.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В клинических исследованиях лимфома и злокачественные новообразования чаще встречались у пациентов, получавших препарат Симзия по сравнению с пациентами группы плацебо. Однако ограниченное число пациентов контрольной группы и непродолжительное время их лечения не позволяют сделать однозначные выводы. Не было проведено исследований, в которых участвовали бы пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, или исследований, в которых лечение препаратом Симзия было бы продолжено после выявления злокачественных новообразований. Поэтому у данной группы пациентов лечение препаратом Симзия рекомендуется назначать с осторожностью. У больных ревматоидным артритом, особенно в подгруппе с очень высокой активностью заболевания, риск развития лимфомы повышен.

У пациентов с болезнью Крона и другими заболеваниями, при которых назначается длительная иммуносупрессивная терапия, риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией больных в целом, также может быть повышен, даже если терапия ингибиторами ФНОα не проводится. Случаи острого и хронического лейкоза были зарегистрированы при применении ингибиторов ФНОα при ревматоидном артрите и по другим показаниям. Даже в отсутствие терапии ингибиторами ФНОα, риск развития лейкоза у больных ревматоидным артритом выше (примерно в 2 раза), чем в популяции в целом. Имеются сообщения о злокачественных новообразованиях, в т.ч. с летальным исходом, у взрослых и детей, получавших лечение ингибиторами ФНОα (при начале лечения в возрасте до 18 лет включительно). Приблизительно в половине этих случаев диагностированы лимфомы (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы). Оставшиеся случаи включали различные злокачественные новообразования, в т.ч. и редкие, которые, как правило, ассоциировались с терапией иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования развивались в среднем через 30 месяцев лечения (от 1 до 84 месяцев). Большая часть пациентов получала сопутствующую терапию иммунодепрессантами. Эти случаи были опубликованы в постмаркетинговом периоде и были получены из различных источников информации по безопасности, включая регистры и спонтанные постмаркетинговые сообщения.

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНОα, были зарегистрированы случаи печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы (hepatosplenic T-cell lymphoma - HSTCL), редкого типа Т-клеточной лимфомы, имеющей чрезвычайно агрессивное течение заболевания и, как правило, фатальный исход. Большинство случаев, связанных с применением антагонистов ФНО, наблюдалось у подростков и молодых мужчин с болезнью Крона и язвенным колитом. Почти все эти пациенты получали лечение иммунодепрессантами, азатиоприном и/или 6-меркаптопурином, в комбинации с ингибиторами ФНО на момент или до установления диагноза.

Рак кожи

При применении ингибиторов ФНО, включая препарат Симзия , сообщалось о случаях меланомы и карциномы из клеток Меркеля. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожи всех пациентов, и особенно тех пациентов, которые имеют факторы риска развития рака кожи.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

В исследовании другого препарата из группы ингибиторов ФНОα у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ отмечено повышение риска злокачественных новообразований (в основном, с локализацией в легких, а также в области головы и шеи) в группе пациентов, получавших лечение ингибитором ФНОα по сравнению с группой контроля. Все пациенты были активными курильщиками. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при лечении ингибиторами ФНОα пациентов с ХОБЛ, а также пациентов, имеющих повышенный риск развития злокачественных новообразований в связи с активным курением.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

При лечении ингибиторами ФНОα, включая препарат Симзия , имелись сообщения о случаях развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ее прогрессирования. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ХСН I-II функционального класса по классификации NYHA.

Препарат Симзия следует отменить при впервые диагностированной ХСН или выявлении симптомов ее прогрессирования. Рекомендуется назначить симптоматическую терапию.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые могут напоминать реакции повышенной чувствительности, были отмечены у пациентов в редких случаях после введения препарата Симзия : ангионевротический отек, одышка, снижение АД, высыпания на коже, сывороточная болезнь и крапивница.

Некоторые из этих реакций отмечены после первого применения препарата Симзия .

При возникновении вышеуказанных реакций введение препарата Симзия следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Неврологические нарушения

Применение антагонистов ФНО в редких случаях ассоциировалось с новым развитием или нарастанием тяжести уже существующих клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующего заболевания, включая рассеянный склероз.

У пациентов с уже существующим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием соотношение риск/польза должно быть тщательно взвешено перед началом терапии препаратом Симзия . Редкие случаи неврологических заболеваний, включая судорожные расстройства, невриты и периферические невропатии были отмечены при лечении препаратом Симзия .

Иммуносупрессия

В связи с тем, что ФНОα является медиатором процесса воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ, при лечении препаратом Симзия нельзя исключить вероятность угнетения иммунной системы организма и снижения сопротивляемости организма инфекциям и злокачественным новообразованиям.

Образование антител

Лечение препаратом Симзия может сопровождаться образованием антинуклеарных антител (AHA) и, нечасто, развитием волчаночноподобного синдрома.

Если на фоне лечения препаратом Симзия у пациента развиваются симптомы, сходные с волчаночноподобным синдромом, лечение должно быть прекращено. Влияние длительной терапии препаратом Симзия на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Специальные исследования препарата Симзия при системной красной волчанке не проводились.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии при использовании ингибиторов ФНОα. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Симзия пациентам, у которых в анамнезе отмечались выраженные изменения показателей исследования крови. Все пациенты и их родственники должны быть осведомлены о необходимости немедленной медицинской помощи в случае развития у пациента на фоне лечения препаратом Симзия признаков и симптомов, характерных для гематологических нарушений или инфекции (например, продолжительная лихорадка, боль в горле, образование гематом, кровотечение, бледность кожных покровов). Таким пациентам рекомендуется провести медицинское обследование, включая развернутый клинический анализ крови. При подтверждении диагноза панцитопении или других значительных гематологических нарушениях лечение препаратом следует прекратить.

Комбинированная терапия

Сообщения о тяжелых инфекциях и нейтропении были получены в клинических исследованиях при комбинированном применении препарата Симзия с другими ингибиторами ФНОα: анакинрой (антагонист интерлейкина-1) или абатацептом (модулятор активности С28 на поверхности Т-клеток), а также с этанерцептом. Совместное применение препарата Симзия с этими препаратами или с другими биологическими БПВП не показал дополнительного клинического преимущества и, поэтому, не рекомендуется.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота инфекционных заболеваний у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, хотя эти данные ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Симзия у пожилых пациентов, особого внимания требуют пациенты этой группы в отношении возможного развития инфекции.

Влияние на показатели свертываемости крови

На фоне применения препарата Симзия возможно ложноположительное повышение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) у пациентов, не имеющих нарушений свертываемости крови. Повышение АЧТВ наблюдалось при использовании различных методов, включая тест с волчаночным антикоагулянтом. Не получено данных о влиянии терапии препаратом Симзия на свертывание крови in vivo.

У пациентов, получающих лечение препаратом Симзия , с особым вниманием нужно интерпретировать показатели свертывания крови, выходящие за рамки нормальных значений, независимо от аналитического метода.

Влияния на другие показатели свертываемости крови (тромбиновое время, протромбиновое время и др.) не установлено.

Хирургические вмешательства

Имеются ограниченные данные о безопасности проведения хирургических операций у пациентов, получающих препарат Симзия . При планировании хирургической операции необходимо учитывать, что Т_1/2 цертолизумаба пегола составляет 14 суток. Если во время лечения препаратом Симзия пациенту требуется хирургическое вмешательство, необходимо обеспечить постоянное наблюдение за пациентом для своевременного выявления признаков инфекций и принятия соответствующих мер.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения препарата Симзия возможно появление головокружения, нарушения зрительного восприятия и ощущения усталости, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к осуществлению видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. Поэтому при появлении указанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.

Применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов, что в свою очередь может привести к прорывным кровотечениям или снижению надежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, возможно также - окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой.

ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклин) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым, понижая концентрацию этинилэстрадиола.

Во время приема антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если период использования барьерного метода предохранения заканчивается позже, чем драже в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке Беллуне 35 без обычного перерыва в приеме таблеток.

Пероральные комбинированные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов.

Одновременное применение препарата Симзия с ГКС, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), анальгетиками, салицилатами, антибактериальными, противовирусными препаратами, а также иммунодепрессантами (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики препарата.

Симптомы: тошнота, рвота, кровотечение при отмене препарата.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.

В рамках клинических исследований не зарегистрирована взаимосвязь проявлений токсичности и дозы препарата. При п/к введении препарата Симзия в дозе до 800 мг и в/в введении в дозе 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено.

Лечение: в случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.