Белсомра и Фирмаста Н 300

Лечение бессонницы, характеризующейся затруднениями при засыпании и/или поддержании сна.

Для приема внутрь.

Доза зависит от возраста и одновременно применяемых препаратов.

Рекомендуемая доза составляет 10-20 мг 1 раз/сут на ночь, в течение 30 мин до сна и не позже чем за 7 ч до предполагаемого времени пробуждения.

При приеме во время или сразу после приема пищи действие суворексанта может наступить позже.

Внутрь 1 раз/сут.

Применяют при недостаточной эффективности ирбесартана или гидрохлоротиазида при монотерапии.

Начальная доза комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид составляет 150 мг/12.5 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 300 мг/25 мг 1 раз/сут.

Нарушение функции печени тяжелой степени; нарколепсия и катаплексия; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин и кониваптан); одновременное применение с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены); повышенная чувствительность к суворексанту.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин); анурия; одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к активным веществам; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.

С осторожностью: стеноз аортального или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; гиповолемия или гипонатриемия, возникающие при интенсивной терапии дикретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД); пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, в т.ч. пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК (по классификации NYHA); ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД); почечная недостаточность легкой и средней степени (КК от 60 до 30 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, и развития гиперкалиемии, в связи с наличием в составе препарата ирбесартана); состояние после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения); печеночная недостаточность любой степени тяжести или прогрессирующие заболевания печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому); сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах); подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови); гиперкалиемия; одновременное применение калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии); системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков); одновременное применение других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия); симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида); одновременное применение ингибиторов АПФ или алискирена; аллергическая реакция на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе (фактор риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при применении сульфаниламидов или производных сульфонамида, и проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы).

Со стороны пищеварительной системы: ≥2% - диарея, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: ≥2% - головная боль, сонливость, головокружение.

Нарушения психики: ≥2% - необычные сновидения

Со стороны дыхательной системы: ≥2% - кашель, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения психики: ≥2% - необычные сновидения. В клинических исследованиях в <1% случаев сообщалось о гипнагогических/гипнопомических галлюцинаций.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, изменения на ЭКГ, чрезмерное снижение АД, периферические отеки (в частности, отеки нижних конечностей), "приливы" крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота/рвота; нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - половая дисфункция (ослабление либидо, эректильная дисфункция).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боли в костях, слабость в конечностях.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - слабость.

Опыт постмаркетингового применения

Ирбесартан

Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, крайне редкие случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при применении ирбесартана после его выхода на рынок наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, звон в ушах и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения.

Селективный обратимый высоко аффинный антагонист орексиновых рецепторов 0X1R (Ki 0.55 нмоль/л) и OX2R (Кi 0.35 нмоль/л).

Орексиновая нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования. Суворексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путем обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования (орексинов А и Б) с рецепторами ОХ1R и OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.

Суворексант не обладает прямой фармакологической активностью или способностью связываться (Кi>10 мкмоль/л) с рецепторами GABA, серотонина, допамина, норадреналина, мелатонина, гистамина, ацетилхолина или опиоидными рецепторами.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация активных веществ обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), не требующим метаболической активации для проявления фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа АТ₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Не обладает агонистической активностью по отношению к рецепторам AT₁ и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект развивается в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид. Антигипертензивный эффект комбинации проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель применения, максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта данной комбинации в течение более одного года.

Комбинация ирбесартан+гидрохлоротиазид при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз/сут гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг 1 раз/сут приводило к дополнительному снижению диастолического АД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6.1 мм рт. ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) при комбинации ирбесартана в дозе 300 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг (по сравнению с приемом плацебо) до -13.6/-11.5 мм рт. ст. Однократный в течение суток прием ирбесартана в дозе 150 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение САД/ДАД в конце междозового интервала на 12.9/6.9 мм рт. ст., соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3-6 ч.

Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Одновременное применение антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

В диапазоне доз от 10 мг до 80 мг экспозиция суворексанта повышается не строго пропорционально дозе вследствие снижения абсорбции. Фармакокинетические параметры суворексанта у здоровых добровольцев и пациентов с бессонницей одинаковые.

C_max суворексанта достигается в среднем через 2 ч (в диапазоне от 30 мин до 6 ч) при применении препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность суворексанта в дозе 20 мг составляет 62% (5-95 процентиль: от 55% до 69%)

Прием суворексанта одновременно с жирной пищей приводил к незначительному изменению AUC или С_max и увеличению значения T_max примерно на 1.5 ч. Суворексант можно принимать независимо от приема пищи. Однако для достижения более быстрого эффекта наступления сна суворексант не следует принимать во время или сразу после приема пищи.

Средний V_d суворексанта составляет приблизительно 49 л. Связывание суворексанта с белками плазмы крови человека составляет >99%, практически не проникает в эритроциты. Суворексант связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином.

Суворексант выводится из организма в основном путем метаболизма, прежде всего при участии изофермента CYP3A с незначительным участием изофермента CYP2C19. Основными циркулирующими веществами являются суворексант и метаболит гидроксисуворексант. Не предполагается, что метаболит является фармакологически активным веществом.

Основной путь выведения суворексанта - через кишечник: около 66% меченой радиоактивностью дозы выводится через кишечник, 23% - почками. Суворексант выводится из организма преимущественно в форме метаболитов, при этом в виде неизмененного суворексанта в кале и моче обнаруживалось менее 1% от введенной дозы.

При режиме дозирования 1 раз/сут системная фармакокинетика линейна с кумуляцией дозы, не превышающей двукратную.

Равновесное состояние после приема суворексанта 1 раз/сут достигается через 3 дня и соответствует среднему значению T_1/2 около 12 ч (95% ДИ: от 12 до 13).

Экспозиция суворексанта после приема однократной дозы была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев. Однако кажущийся конечный T_1/2 суворексанта увеличился приблизительно с 15 ч (диапазон 10-22 ч) у здоровых добровольцев до 19 ч (диапазон 11-49 ч) у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Ирбесартан

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность ирбесартана - 60-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 ч. Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, связывание с клеточными компонентами незначительное. V_d ирбесартана составляет 53-93 л (0.72-1.24 л/кг). При ежедневном однократном в течение суток применении ирбесартана C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида - 50-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max гидрохлоротиазида в плазме достигается через 1-2.5 ч. Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 68%, V_d - 3.6-7.8 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не метаболизируется. Гидрохлоротиазид выводится почками. Средние значения плазменного Т_1/2 гидрохлоротиазида составляют 5-15 ч.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью: склонность или злоупотребление лекарственными средствами или алкоголем в анамнезе; нарушения функции дыхания, в т.ч. при ХОБЛ.

Суворексант является средством, угнетающим ЦНС, и может нарушать режим бодрствования в дневное время, даже при соблюдении предписанного режима применения. Врач, назначающий лечение суворексантом, должен контролировать появление сонливости и симптомов угнетения ЦНС у пациента.

При одновременном применении суворексанта с другими лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (например, бензодиазепинами, опиодными анальгетиками, трициклическими антидепрессантами).

Риск появления на следующий день, включая нарушение способности управлять транспортными средствам, увеличивается в случае, если с момента приема суворкексанта до пробуждения остается время, недостаточное для полноценного сна, а также при приеме в дозе, превышающей рекомендуемую, при одновременном приеме с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, бензодиазепинами, опиоидными препаратами, трициклическими антидепрессантами), или при одновременном приеме с лекарственными средствами, повышающими концентрацию суворексанта в крови.
Прием суворексанта одновременно с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы, не рекомендуется.

Поскольку нарушения сна могут быть проявлением физических и/или психических расстройств, лечение бессонницы следует начинать только после тщательного обследования пациента. Неэффективность терапии в течение 7-10 дней может указывать на наличие первичного психиатрического и/или других заболеваний, требующих диагностирования. Усиление бессонницы или появление новых когнитивных или поведенческих расстройств может быть результатом не бессонницы, а не диагностированного основного психического или физического расстройства, и может проявляться в течение курса лечения суворексантом.

Сообщалось о возникновении различных когнитивных и поведенческих расстройств (например, амнезии, тревоги, галлюцинаций и других психоневрологических симптомов), связанных с применением препаратов со снотворным действием, подобных суворексанту. Получены сообщения о возникновении эпизодов неосознаваемого комплексного поведения, такого как "вождение во сне" (т.е. управление транспортным средством в состоянии неполного пробуждения после приема снотворного средства) или других эпизодов неосознаваемого комплексного поведения (сомнамбулизм, приготовление и прием пищи во сне), сопровождающегося амнезией событий и связанного с применением препаратов со снотворным действием. Эти реакции могут возникать как у пациентов, ранее не принимавших препараты со снотворным действием, так и у пациентов, ранее принимавших такие препараты. Употребление алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, может увеличивать риск возникновения такого поведения. Необходимо прекратить применение суворексанта у пациентов, которые сообщают о случаях возникновения эпизодов неосознаваемого комплексного поведения.

Сообщалось об ухудшении течения депрессии, включая развитие суицидальных мыслей и действий (в т.ч. завершенных самоубийств) у пациентов с первичной депрессией, принимавших препараты со снотворным действием. При появлении любых новых поведенческих признаков или симптомов депрессии требуется тщательная и немедленная оценка состояния пациента.

Нельзя исключить клинически значимое действие суворексанта на функцию дыхания у пациентов с синдромом ночного апноэ, у пациентов с ХОБЛ. Исследование суворексанта у пациентов с синдромом ночного апноэ тяжелого течения и с ХОБЛ тяжелого течения не проводилось.

При применении суворексанта клинически значимых различий в безопасности или эффективности не наблюдалось у пациентов старше 65 лет и в группе пациентов более молодого возраста. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Необходима осторожность при применении у пациентов, склонных к злоупотреблению лекарственными препаратами.

Пациента следует предупредить о воздержании от употребления алкоголя одновременно с суворексантом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Суворексант может неблагоприятно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, а также может повышать риск засыпания во время управления транспортными средствами. После приема суворексанта пациентам следует избегать опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или другими опасными механизмами. Кроме того, пациента следует предупредить о возможном ухудшении производительности на следующий день после приема суворексанта.

При применении данной комбинации чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемию и/или гипонатриемия следует скорректировать до начала применения данной комбинации.

У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, что связано с присутствием гидрохлоротиазида. При применении у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременное применение ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, из-за наличия в комбинации ирбесартана, может иметь место гиперкалиемия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли следует с осторожностью применять вместе с данной комбинацией. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможность наличия у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может развиться гипергликемия и обострение подагры у некоторых пациентов. При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, а также возможна манифестация латентного сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Сообщалось об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Сульфаниламиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно-следственной взаимосвязи с его применением. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются указания в анамнезе на аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины.

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных у этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и, редко, с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина II, включая данную комбинацию.

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Применение данной комбинации при первичном гиперальдостеронизме нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, влияющие на РААС.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Однако при занятии потенциально опасными видами деятельности на фоне применения данной комбинации следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении суворексанта с кетоконазолом (сильным ингибитором изофермента CYP3A) экспозиция суворексанта повышается в 2.79 раза. Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин и кониваптан) не рекомендуется.

При одновременном применении суворексанта с дилтиаземом (умеренным ингибитором изофермента CYP3A) экспозиция суворексанта повышается в 2.05 раза. Не следует превышать дозу суворексанта 10 мг при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, кризотиниб, иматиниб, верапамил, грейпфрутовый сок).

Возможно значительное уменьшение экспозиции суворексанта при одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин и фенитоин), что приводит к снижению эффективности суворексанта.

При последовательном многократном применении суворексант проявляет слабые свойства ингибитора изофермента CYP3A и кишечного P-гликопротеина.

При одновременном применении суворексанта с мидазоламом (чувствительным субстратом изофермента CYP3A) незначительно повышается экспозиция большинства препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A. Не ожидается, что применение суворексанта может привести к увеличению плазменных концентраций до клинически значимых значений.

При одновременном применении суворексанта с дигоксином незначительно повышается концентрация дигоксина вследствие ингибирования кишечного P-гликопротеина. В случае одновременного применения суворексанта с дигоксином следует контролировать концентрацию дигоксина согласно клиническим показаниям.

При одновременном применении с алкоголем было выявлено усиление психомоторных нарушений.

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других, способных повышать содержание калия в крови лекарственных средств (гепарин), возможно повышение содержания калия в сыворотке крови. Одновременное с ирбесартаном применение гидрохлоротиазида может уменьшить частоту развития этого эффекта.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или пациентов с нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта ингибиторов рецепторов ангиотензина II.

При одновременном применении с этанолом, барбитуратами или наркотическими средствами может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

При совместном применении с пероральными гипогликемическими средствами и инсулином может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении данной комбинации и противоподагрических средств может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентрации мочевой кислоты при применении гидрохлоротиазида.

При совместном применении с сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных гидрохлоротиазидом, возрастает опасность развития аритмий.

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.

Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол (колестирамин, колестипол) снижается. Следует разделять по времени прием данной комбинации и этих препаратов не менее чем на 4 ч.

Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития, что повышает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с солями лития; рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов (например, НПВП) могут уменьшать эффекты тиазидных диуретиков.

Гидрохлоротиазид, входящий в состав данной комбинации, может потенцировать эффекты других антигипертензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и бета-адреноблокаторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом; при их сочетании следует контролировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.

Гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед общей анестезией, в результате чего может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с применением гидрохлоротиазида средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед общей анестезией следует применять в уменьшенных дозах. Если возможно, то прием гидрохлоротиазида следует прекратить за 1 неделю до хирургического вмешательства.

Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может ассоциироваться с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови во время совместного применения этих лекарственных средств. При необходимости применения карбамазепина, по возможности, рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.

При одновременном применении с ГКС, АКТГ увеличивается риск развития гипокалиемии.

Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с антихолинергическими лекарственными средствами (например, с атропином, бипериденом) повышается биодоступность диуретиков тиазидного ряда за счет замедления моторики ЖКТ.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение почками цитотоксических средств (циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивные эффекты.