Белсомра и Ингарон

Лечение бессонницы, характеризующейся затруднениями при засыпании и/или поддержании сна.

• лечение хронического вирусного гепатита С, хронического вирусного гепатита В, ВИЧ/СПИД инфекции и туберкулеза легких в комплексной терапии;
• профилактика инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью;
• лечение онкологических заболеваний в комплексной терапии в качестве иммуномодулятора, в т.ч. в комбинации с химиотерапией;
• лечение генитальной герпесвирусной инфекции и опоясывающего лишая (Herpes zoster) в монотерапии;
• лечение урогенитального хламидиоза в комплексной терапии;
• лечение хронического простатита в комплексной терапии;
• лечение аногенитальных бородавок (вирус папилломы человека) и предотвращение рецидива заболевания.

Для приема внутрь.

Доза зависит от возраста и одновременно применяемых препаратов.

Рекомендуемая доза составляет 10-20 мг 1 раз/сут на ночь, в течение 30 мин до сна и не позже чем за 7 ч до предполагаемого времени пробуждения.

При приеме во время или сразу после приема пищи действие суворексанта может наступить позже.

Препарат вводят в/м или п/к. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Дозу препарата устанавливают индивидуально.

Для лечения больных хроническим вирусным гепатитом В, хроническим вирусным гепатитом С, а также ВИЧ/СПИД инфекцией и туберкулезом легких средняя суточная доза для взрослых составляет 500 00 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, ежедневно или через день. Курс лечения составляет от 1 до 3 месяцев, при необходимости через 1-2 месяца курс лечения повторяют.

Для профилактики инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью обычно средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, ежедневно или через день. Курс лечения - 5-15 инъекций, при необходимости курс продлевают или повторяют через 10-14 дней.

Для лечения онкологических заболеваний средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, через день.

Для лечения генитальной герпесвирусной инфекции, опоясывающего лишая (Herpes zoster) и урогенитального хламидиоза средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 МЕ. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Для лечения хронического простатита суточная доза составляет 100 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, через день. Курс лечения составляет 10 инъекций.

Для лечения аногенитальных бородавок суточная доза составляет 100 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, после проведенной криодеструкции, через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Нарушение функции печени тяжелой степени; нарколепсия и катаплексия; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин и кониваптан); одновременное применение с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены); повышенная чувствительность к суворексанту.

Повышенная чувствительность к интерферону гамма; беременность.

Для в/м и п/к введения: аутоиммунные заболевания, сахарный диабет.

Для интраназального введения: детский возраст до 7 лет.

Со стороны пищеварительной системы: ≥2% - диарея, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: ≥2% - головная боль, сонливость, головокружение.

Нарушения психики: ≥2% - необычные сновидения

Со стороны дыхательной системы: ≥2% - кашель, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения психики: ≥2% - необычные сновидения. В клинических исследованиях в <1% случаев сообщалось о гипнагогических/гипнопомических галлюцинаций.

Местные реакции: локальная болезненность в месте п/к введения в виде слабой боли ломящего характера (подобно перетренированной мышце) и гиперемии.

Применение высоких доз свыше 1 000 000 ME может сопровождаться развитием гриппоподобного синдрома: головная боль, слабость, повышение температуры тела, боли в суставах. Слабо выраженные симптомы не требуют фармакологической коррекции. При выраженных явлениях - купирование с помощью парацетамола.

Селективный обратимый высоко аффинный антагонист орексиновых рецепторов 0X1R (Ki 0.55 нмоль/л) и OX2R (Кi 0.35 нмоль/л).

Орексиновая нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования. Суворексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путем обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования (орексинов А и Б) с рецепторами ОХ1R и OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.

Суворексант не обладает прямой фармакологической активностью или способностью связываться (Кi>10 мкмоль/л) с рецепторами GABA, серотонина, допамина, норадреналина, мелатонина, гистамина, ацетилхолина или опиоидными рецепторами.

Рекомбинантный интерферон гамма человека, состоит из 144 аминокислотных остатков, лишен первых трех аминокислотных остатков Cys-Tyr-Cys, замененных на Met. Молекулярная масса 16.9 кДа. Получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией. Удельная противовирусная активность на клетках (фибробласты человека), инфицированных вирусом везикулярного стоматита, составляет 2 × 10⁷ ЕД/мг белка.

Интерферон гамма (иммунный интерферон) является важнейшим провоспалительным цитокином. продуцентами которого в организме человека являются естественные киллерные клетки, CD4 Th1 клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки. Рецепторы к интерферону гамма имеют макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. Интерферон гамма активирует эффекторные функции этих клеток, в частности их микробоцидность, цитотоксичность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов, тем самым вызывая гибель внутриклеточных паразитов. Интерферон гамма ингибирует В-клеточный ответ, интерлейкин-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию СD23-антигена. Является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект интерлейкина-4 на интерлейкин-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокинов активированных киллеров.

Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С₂ и С₄ компонентов системы комплемента.

В отличие от других интерферонов повышает экспрессию антигенов ГКГС как I, так и II классов на разных клетках, причем индуцирует экспрессию этих молекул даже на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым повышается эффективность презентации антигенов и способность их распознавания Т-лимфоцитами. Интерферон гамма блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. Интерферон гамма оказывает цитотоксическое воздействие на вирус-инфицированные клетки.

Интерферон гамма блокирует синтез β-TGF, ответственных за развитие фиброза легких и печени.

В диапазоне доз от 10 мг до 80 мг экспозиция суворексанта повышается не строго пропорционально дозе вследствие снижения абсорбции. Фармакокинетические параметры суворексанта у здоровых добровольцев и пациентов с бессонницей одинаковые.

C_max суворексанта достигается в среднем через 2 ч (в диапазоне от 30 мин до 6 ч) при применении препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность суворексанта в дозе 20 мг составляет 62% (5-95 процентиль: от 55% до 69%)

Прием суворексанта одновременно с жирной пищей приводил к незначительному изменению AUC или С_max и увеличению значения T_max примерно на 1.5 ч. Суворексант можно принимать независимо от приема пищи. Однако для достижения более быстрого эффекта наступления сна суворексант не следует принимать во время или сразу после приема пищи.

Средний V_d суворексанта составляет приблизительно 49 л. Связывание суворексанта с белками плазмы крови человека составляет >99%, практически не проникает в эритроциты. Суворексант связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином.

Суворексант выводится из организма в основном путем метаболизма, прежде всего при участии изофермента CYP3A с незначительным участием изофермента CYP2C19. Основными циркулирующими веществами являются суворексант и метаболит гидроксисуворексант. Не предполагается, что метаболит является фармакологически активным веществом.

Основной путь выведения суворексанта - через кишечник: около 66% меченой радиоактивностью дозы выводится через кишечник, 23% - почками. Суворексант выводится из организма преимущественно в форме метаболитов, при этом в виде неизмененного суворексанта в кале и моче обнаруживалось менее 1% от введенной дозы.

При режиме дозирования 1 раз/сут системная фармакокинетика линейна с кумуляцией дозы, не превышающей двукратную.

Равновесное состояние после приема суворексанта 1 раз/сут достигается через 3 дня и соответствует среднему значению T_1/2 около 12 ч (95% ДИ: от 12 до 13).

Экспозиция суворексанта после приема однократной дозы была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев. Однако кажущийся конечный T_1/2 суворексанта увеличился приблизительно с 15 ч (диапазон 10-22 ч) у здоровых добровольцев до 19 ч (диапазон 11-49 ч) у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано интраназальное применение интерферона гамма у детей в возрасте до 7 лет.

С осторожностью: склонность или злоупотребление лекарственными средствами или алкоголем в анамнезе; нарушения функции дыхания, в т.ч. при ХОБЛ.

Суворексант является средством, угнетающим ЦНС, и может нарушать режим бодрствования в дневное время, даже при соблюдении предписанного режима применения. Врач, назначающий лечение суворексантом, должен контролировать появление сонливости и симптомов угнетения ЦНС у пациента.

При одновременном применении суворексанта с другими лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (например, бензодиазепинами, опиодными анальгетиками, трициклическими антидепрессантами).

Риск появления на следующий день, включая нарушение способности управлять транспортными средствам, увеличивается в случае, если с момента приема суворкексанта до пробуждения остается время, недостаточное для полноценного сна, а также при приеме в дозе, превышающей рекомендуемую, при одновременном приеме с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, бензодиазепинами, опиоидными препаратами, трициклическими антидепрессантами), или при одновременном приеме с лекарственными средствами, повышающими концентрацию суворексанта в крови.
Прием суворексанта одновременно с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы, не рекомендуется.

Поскольку нарушения сна могут быть проявлением физических и/или психических расстройств, лечение бессонницы следует начинать только после тщательного обследования пациента. Неэффективность терапии в течение 7-10 дней может указывать на наличие первичного психиатрического и/или других заболеваний, требующих диагностирования. Усиление бессонницы или появление новых когнитивных или поведенческих расстройств может быть результатом не бессонницы, а не диагностированного основного психического или физического расстройства, и может проявляться в течение курса лечения суворексантом.

Сообщалось о возникновении различных когнитивных и поведенческих расстройств (например, амнезии, тревоги, галлюцинаций и других психоневрологических симптомов), связанных с применением препаратов со снотворным действием, подобных суворексанту. Получены сообщения о возникновении эпизодов неосознаваемого комплексного поведения, такого как "вождение во сне" (т.е. управление транспортным средством в состоянии неполного пробуждения после приема снотворного средства) или других эпизодов неосознаваемого комплексного поведения (сомнамбулизм, приготовление и прием пищи во сне), сопровождающегося амнезией событий и связанного с применением препаратов со снотворным действием. Эти реакции могут возникать как у пациентов, ранее не принимавших препараты со снотворным действием, так и у пациентов, ранее принимавших такие препараты. Употребление алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, может увеличивать риск возникновения такого поведения. Необходимо прекратить применение суворексанта у пациентов, которые сообщают о случаях возникновения эпизодов неосознаваемого комплексного поведения.

Сообщалось об ухудшении течения депрессии, включая развитие суицидальных мыслей и действий (в т.ч. завершенных самоубийств) у пациентов с первичной депрессией, принимавших препараты со снотворным действием. При появлении любых новых поведенческих признаков или симптомов депрессии требуется тщательная и немедленная оценка состояния пациента.

Нельзя исключить клинически значимое действие суворексанта на функцию дыхания у пациентов с синдромом ночного апноэ, у пациентов с ХОБЛ. Исследование суворексанта у пациентов с синдромом ночного апноэ тяжелого течения и с ХОБЛ тяжелого течения не проводилось.

При применении суворексанта клинически значимых различий в безопасности или эффективности не наблюдалось у пациентов старше 65 лет и в группе пациентов более молодого возраста. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Необходима осторожность при применении у пациентов, склонных к злоупотреблению лекарственными препаратами.

Пациента следует предупредить о воздержании от употребления алкоголя одновременно с суворексантом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Суворексант может неблагоприятно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, а также может повышать риск засыпания во время управления транспортными средствами. После приема суворексанта пациентам следует избегать опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или другими опасными механизмами. Кроме того, пациента следует предупредить о возможном ухудшении производительности на следующий день после приема суворексанта.

При одновременном применении суворексанта с кетоконазолом (сильным ингибитором изофермента CYP3A) экспозиция суворексанта повышается в 2.79 раза. Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин и кониваптан) не рекомендуется.

При одновременном применении суворексанта с дилтиаземом (умеренным ингибитором изофермента CYP3A) экспозиция суворексанта повышается в 2.05 раза. Не следует превышать дозу суворексанта 10 мг при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, кризотиниб, иматиниб, верапамил, грейпфрутовый сок).

Возможно значительное уменьшение экспозиции суворексанта при одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин и фенитоин), что приводит к снижению эффективности суворексанта.

При последовательном многократном применении суворексант проявляет слабые свойства ингибитора изофермента CYP3A и кишечного P-гликопротеина.

При одновременном применении суворексанта с мидазоламом (чувствительным субстратом изофермента CYP3A) незначительно повышается экспозиция большинства препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A. Не ожидается, что применение суворексанта может привести к увеличению плазменных концентраций до клинически значимых значений.

При одновременном применении суворексанта с дигоксином незначительно повышается концентрация дигоксина вследствие ингибирования кишечного P-гликопротеина. В случае одновременного применения суворексанта с дигоксином следует контролировать концентрацию дигоксина согласно клиническим показаниям.

При одновременном применении с алкоголем было выявлено усиление психомоторных нарушений.