Бенакорт и Брукинза

Лечение бронхиальной астмы (в качестве базисной терапии; при недостаточной эффективности бета₂-адреномиметиков; для снижения дозы пероральных ГКС); лечение ХОБЛ; стенозирующий ларинготрахеит (ложный круп).

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию.

Буденит Стери-Неб применяют ингаляционно с помощью ингаляторов-небулайзеров (см. ниже - "Техника использования").

Рекомендуемые дозы препарата в случае начала ингаляционной ГКС терапии при тяжелом течении бронхиальной астмы, а также на фоне снижения дозы или отмены приема пероральных ГКС для взрослых (включая пожилых) и детей старше 12 лет - 1-2 мг 2 раза/сут, поддерживающая доза - 0.5-4 мг/сут; для детей от 6 месяцев до 12 лет - 0.25-0.5 мг 2 раза/сут, поддерживающая доза - 0.25-2 мг/сут. В том случае, если рекомендуемая доза не превышает 1 мг/сут, всю дозу препарата можно принять за один раз (единовременно).

Поддерживающую дозу необходимо подбирать индивидуально. При достижении терапевтического эффекта поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей дозы, при которой у пациента отсутствуют симптомы заболевания: для взрослых (включая пожилых) и детей старше 12 лет - 0.5-1 мг 2 раза/сут; для детей от 6 месяцев до 12 лет - 0.25-0.5 мг 2 раза/сут.

Таблица пересчета доз для пациентов, получающих пероральные ГКС в пересчете на будесонид

При необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта, можно рекомендовать увеличение дозы препарата Буденит Стери-Неб вместо комбинации с пероральными ГКС (для уменьшения риска развития системных эффектов).

При стенозирующем ларинготрахеите (ложном крупе) детям в возрасте от 6 месяцев и старше рекомендуемая доза 2 мг/сут единовременно или в 2 приема по 1 мг с интервалом 30 мин.

Техника использования

Ультразвуковые небулайзеры непригодны для использования с препаратом Буденит Стери-Неб. Необходимая пациенту доза может меняться в зависимости от используемого небулайзера. Время ингаляции и доза препарата зависят от скорости воздушного потока, объема камеры небулайзера и объема заполнения. Поэтому для ингаляции препарата Буденит Стери-Неб необходимо использовать соответствующий небулайзер, а также мундштук и специальную маску для лица. Небулайзер должен быть подсоединен к воздушному компрессору для создания соответствующего воздушного потока. Перед использованием лекарственного препарата необходимо прочитать инструкцию производителя небулайзера.

1. Подготовить небулайзер согласно инструкции его производителя.
2. Отделить Стери-Неб (ампулу со стерильным раствором) от блока, для этого повернуть и потянуть ее.
3. Удерживая ампулу вертикально вверх колпачком, отломить колпачок.
4. Выдавить раствор в резервуар небулайзера.
5. Использовать небулайзер согласно инструкции его производителя.

Следует прополоскать рот после окончания ингаляции. Если использовалась маска, необходимо промыть кожу лица.

Раствор, оставшийся неиспользованным в камере небулайзера, следует вылить. Тщательно вымыть небулайзер.

При использовании препарата, следует избегать попадания раствора в глаза.

Детский возраст до 6 месяцев; детский возраст старше 6 месяцев - в зависимости от применяемой лекарственной формы; повышенная чувствительность к будесониду.

С осторожностью

Туберкулез легких; грибковые, бактериальные, паразитарные и вирусные инфекции органов дыхания; цирроз печени; беременность; период лактации.

Повышенная чувствительность к занубрутинибу, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны дыхательной системы: часто - раздражение и сухость слизистой оболочки глотки, охриплость голоса, кашель. При ингаляционной терапии существует вероятность возникновения парадоксального бронхоспазма с быстрым усилением одышки после введения дозы.

Со стороны пищеварительной системы: часто - кандидозный стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, неприятные вкусовые ощущения; редко - тошнота, эзофагеальный кандидоз.

Со стороны нервной системы: редко - нервозность, возбудимость, депрессия, нарушения поведения, головная боль,

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (включая сыпь, контактный дерматит, крапивницу, ангионевротический отек и бронхоспазм),

Со стороны кожи: редко - появление кожных кровоподтеков или истончение кожи,

При ингаляционном лечении ГКС могут возникнуть системные эффекты, прежде всего при длительном лечении высокими дозами. Вероятность возникновения таких эффектов значительно меньше, чем при лечении ГКС для приема внутрь.

Со стороны эндокринной системы: при длительном лечении в высоких дозах возможны угнетение функции коры надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности кости, катаракта, глаукома.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения и снижение количества нейтрофилов, тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов, лейкопения и снижение количества лейкоцитов, лимфоцитоз, анемия и снижение гемоглобина.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь, кровоподтеки.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, повышение активности АЛТ, повышение концентрации билирубина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензии, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

ГКС с выраженным местным противовоспалительным и противоаллергическим действием. Будесонид повышает продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А₂, тормозит высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает синтез лейкотриенов и простагландинов, уменьшает воспалительную экссудацию и продукцию цитокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает выраженность процессов инфильтрации и грануляции, образование субстанции хемотаксиса (что объясняет эффективность при реакциях гиперчувствительности замедленного типа), тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления (реакция гиперчувствительности немедленного типа).

Будесонид восстанавливает чувствительность пациента к бронходилататорам, позволяя уменьшить частоту их применения, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и уменьшает гиперреактивность дыхательных путей. Повышает мукоцилиарный транспорт. Хорошо переносится при длительном лечении, не обладает минералокортикоидной активностью.

Время начала терапевтического эффекта после ингаляции одной дозы препарата составляет несколько часов. Максимальный терапевтический эффект достигается через 1-2 недели после лечения. Будесонид эффективно предотвращает приступы бронхиальной астмы физического напряжения, но не купирует острый приступ бронхоспазма.

Селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена В-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В В-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии В-клеток. Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и уменьшал рост опухоли.
У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, при терапии в дозе 320 мг/сут, медиана устойчивого связывания ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100% поддерживалась в течение 24 ч. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94% до 100% после приема утвержденной рекомендованной дозы.

При применении утвержденных рекомендуемых доз (160 мг 2 раза/сут или 320 мг 1 раз/сут) не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.

После ингаляции будесонид быстро абсорбируется. У взрослых системная биодоступность после ингаляции будесонида через небулайзер составляет приблизительно 15% от общей назначаемой дозы. C_max в плазме крови составляет 3.5 нмоль/л и достигается через 30 мин после начала ингаляции. Связывание с белками плазмы - 85-90%. V_d - 3 л/кг. Будесонид подвергается биотрансформации с участием микросомальных ферментов печени, в первую очередь изофермента CYP3A4. Основные метаболиты - 6-β-гидроксибудесонид и 16-α-гидроксипреднизолон практически лишены биологической активности (в 100 раз меньше, чем будесонид). Выводится почками в виде метаболитов - 70%, через кишечник - 10%. Системный клиренс ингаляционно введенного препарата - 0.5 л/мин. Системный клиренс метаболитов - 1.4 л/мин. T_1/2 - 2-2.8 ч.

Медиана времени до достижения C_max занубрутиниба составляет 2 ч. Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Соотношение крови концентрации в крови и плазме составляет 0.7-0.8 л. Средний геометрический (%CV) V_d в равновесном состоянии составляет 881 (95%) л. Занубрутиниб в основном метаболизируется при участии изоферментов CYP3A. Занубрутиниб является субстратом Р-гликопротеина. Не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 или ОАТР1В3. При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана T_1/2 занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 ч. Средний установленный клиренс занубрутиниба (СТ/Е) оставляет 182 л/ч. При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% почками (менее 1% в неизмененном виде).

Применение будесонида при беременности возможно только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода. При необходимости использования препарат применяют в минимальной эффективной дозе.

Данные о выделении будесонида с грудным молоком отсутствуют. Применение препарата в период лактации возможно только под наблюдением врача в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании занубрутиниба при беременности для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам, при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать беременности в период лечения занубрутинибом. При необходимости применения во время беременности или наступления беременности во время лечения пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен.

Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций на фоне применения занубрутиниба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения занубрутинибом и в течение как минимум 2 недель после последней дозы.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 месяцев. Применение у детей более старшего возраста возможно в лекарственных формах, предназначенных для этой категории пациентов.

Препараты, содержащие будесонид, не предназначен для быстрого снятия приступов бронхиальной астмы, для купирования острого бронхоспазма рекомендуется использовать ингаляционные бронхорасширяющие средства короткого действия.

Системное побочное действие ингаляционных ГКС может проявляться, прежде всего, при введении высоких доз в течение продолжительного периода времени. Вероятность возникновения этого эффекта значительно меньше, чем при лечении пероральными ГКС. К возможным системным эффектам относится угнетение надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности кости, катаракта и глаукома. Поэтому очень важно титровать дозу ингаляционных ГКС до наименьшей дозы, при которой сохраняется эффективный контроль заболевания. Рекомендуется регулярно контролировать рост у детей, получающих ингаляционные ГКС в течение продолжительного периода времени. В случае задержки роста следует провести коррекцию лечения с целью уменьшения дозы ГКС для ингаляции до наименьшей дозы, при которой сохраняется эффективный контроль бронхиальной астмы.

Для сведения к минимуму риска грибкового стоматита, следует проинформировать пациента и/или родителей ребенка о необходимости полоскать рот водой после каждой ингаляции препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае развития редких побочных реакций со стороны нервной системы, следует избегать деятельности, требующей быстроты психомоторных реакций.

Серьезные геморрагические явления, включая летальные исходы, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию занубрутинибом. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести или выше, включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение, гематурию и гемоторакс), были зарегистрированы у 2% пациентов. Кровотечения любой степени, включая пурпуру и петехии, наблюдались у 50% пациентов, с онкогематологическими заболеваниями. Совместное, применение с антиагрегантами, антикоагулянтами или тромболитиками может повышать риск кровотечений. Пациенты, получающие антиагреганты, антикоагулянты или тромболитики, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Необходимо, прекратить прием занубрутиниба, при возникновении внутричерепного кровоизлияния любой степени. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема занубрутиниба в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики вируса простого герпеса, пневмоцистной пневмонии и других инфекций в соответствии со стандартами оказания помощи пациентам с повышенным риском инфекций. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Вторые первичные злокачественные новообразования, в том числе карцинома, не связанная с кожей, возникли у 9% пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом. Наиболее частым вторым первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи), о котором сообщалось у 6% пациентов. Пациентам рекомендуется использовать солнцезащитные средства.

Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

Во время терапии занубрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмам

Метаболизм будесонида в основном осуществляется при участии изофермента CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 100 мг 2 раза/сут увеличивает концентрацию в плазме перорально принимаемого будесонида в дозе 10 мг однократно в среднем в 7.8 раз. Информация о подобном взаимодействии с ингаляционными лекарственными формами будесонида отсутствует, однако следует ожидать заметного увеличения концентрации препарата в плазме, следовательно, такие ингибиторы изофермента CYP3A4 как кетоконазол и итраконазол, могут увеличивать системное воздействие будесонида. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 вероятно также могут заметно повышать концентрацию будесонида в плазме. В случае необходимости совместного применения необходимо принимать их с максимальным интервалом. Следует также рассмотреть возможность снижения дозы будесонида.

Предварительная ингаляция бета-адреномиметиков расширяет бронхи, улучшает поступление будесонида в дыхательные пути и усиливает его терапевтический эффект.

Фенобарбитал, фенитоин, рифампицин снижают эффективность (индукция микросомальных ферментов печени).

Метандиенон, эстрогены усиливают действие будесонида.

Одновременный прием нескольких доз ингибиторов изоферментов CYP3A увеличивает C_max и AUC занубрутиниба. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A совместно с занубрутинибом, должны находиться под пристальным
медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

При одновременном применении с итраконазолом C_max и AUC занубрутиниба увеличивались на 157% и на 278% соответственно. Подобная реакция ожидается при одновременном применении с кларитромицином, диазепамом, эритромицином, флуконазолом.

Одновременный прием нескольких доз рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3A) снижал C_max занубрутиниба на 92% и AUC на 93%.

Рассчитано, что одновременный прием нескольких доз эфавиренза (умеренный индуктор изофермента CYP3A) снижает C_max занубрутиниба на 58% и AUC на 60%.

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов).

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max мидазолама (субстрата изофермента CYP3A) на 30% и AUC на 47%.

Одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает C_max омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.