Бенальгин и Эниксум

Для приема внутрь: снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, головная боль сосудистого генеза (в т.ч. мигрень), умеренная артериальная гипотензия.

Для п/к введения: снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, головная боль сосудистого генеза (в т.ч. мигрень), умеренная артериальная гипотензия, угнетение дыхания (в т.ч. при легких отравлениях наркотическими анальгетиками и снотворными лекарственными средствами, оксидом углерода, при асфиксии новорожденных), восстановление легочной вентиляции после использования общей анестезии.

Для субконъюнктивального введения: цилиохориоидальная отслойка у взрослых.

Применяют внутрь, п/к и субконъюнктивально. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и лекарственной формы.

Применяют п/к, в/в, в систему диализа. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и схемы лечения.

Повышенная чувствительность к кофеину и другим ксантинам; тревожные расстройства (агорафобия, панические расстройства), артериальная гипертензия, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. острый инфаркт миокарда, атеросклероз), пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия, нарушения сна; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: при глаукоме, повышенной возбудимости, в пожилом возрасте, при эпилепсии и склонности к судорожным припадкам.

Повышенная чувствительность к эноксапарину; состояния с высоким риском развития неконтролируемых кровотечений (в т.ч. язвенные поражения ЖКТ, недавно перенесенный геморрагический инсульт); спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч; иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения: нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; недавно перенесенный ишемический инсульт; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; диабетическая или геморрагическая ретинопатия; тяжелый сахарный диабет; недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция; проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная); недавние роды; эндокардит бактериальный (острый или подострый); перикардит или перикардиальный выпот; почечная и/или печеночная недостаточность; внутриматочная контрацепция (ВМК); тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях; одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза; гепарин-индуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител в анамнезе (более 100 дней).

Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревожность, тремор, беспокойство, головная боль, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, тахипноэ, звон в ушах, бессонница; при внезапной отмене - усиление торможения ЦНС, повышенная утомляемость, сонливость, мышечное напряжение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, аритмии, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обострение язвенной болезни.

Прочие: заложенность носа, при длительном применении - привыкание, лекарственная зависимость; при субконъюнктивальном введении - кратковременная боль, небольшой локальный отек с возможным появлением единичных петехий.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: кровотечение, тромбоцитопения, тромбоцитоз, аутоиммунная тромбоцитопения с тромбозом, инфаркт органов или ишемия конечностей, геморрагическая анемия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Со стороны нервной системы: головная боль; при применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич..

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, главным образом повышение активности трансаминаз, гепатоцеллюлярное поражение печени, холестатическое поражение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожный зуд, эритема, буллезный дерматит, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: при длительной терапии (более 3 мес) - остеопороз.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия.

Местные реакции: в месте инъекции возможны гематома, боль, отек, инфильтрат, воспаление, образование уплотнений, раздражение, некроз кожи. В месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию эноксапарином натрия следует прекратить.

Психостимулирующее и аналептическое средство, производное метилксантина. Конкурентно блокирует центральные и периферические А1 и А2 аденозиновые рецепторы. Тормозит активность ФДЭ в ЦНС, сердце, гладкомышечных органах, скелетных мышцах, жировой ткани, способствует накоплению в них цАМФ и цГМФ (данный эффект наблюдается при применении только в высоких дозах). Стимулирует центры продолговатого мозга (дыхательный и сосудодвигательный), а также центр n.vagus, оказывает прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. В высоких дозах облегчает межнейрональную проводимость в спинном мозге, усиливая спинномозговые рефлексы.

Повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомление и сонливость. В малых дозах преобладает эффект стимуляции, а в больших - эффект угнетения нервной системы.

Учащает и углубляет дыхание. Обычно оказывает положительный ино-, хроно-, батмо- и дромотропный эффект (поскольку влияние на ССС складывается из прямого стимулирующего действия на миокард и одновременного возбуждающего влияния на центры n.vagus, результирующий эффект зависит от преобладания того или иного действия). Стимулирует сосудодвигательный центр и оказывает непосредственное релаксирующее действие на сосудистую стенку, что приводит к расширению сосудов сердца, скелетных мышц и почек, при этом тонус церебральных артерий повышается (вызывает сужение сосудов головного мозга, что сопровождается снижением мозгового кровотока и давления кислорода в головном мозге).

АД изменяется под действием сосудистых и сердечных механизмов влияния кофеина: при нормальном исходном АД кофеин не изменяет или слегка повышает его, при артериальной гипотензии нормализует его.

Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру (в т.ч. бронходилатирующий эффект), на поперечнополосатую - стимулирующее.

Повышает секреторную активность желудка.

Оказывает умеренное диуретическое действие, что обусловлено снижением реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных почечных канальцах, а также расширение сосудов почек и увеличение фильтрации в почечных клубочках.

Снижает агрегацию тромбоцитов и высвобождение гистамина из тучных клеток.

Повышает основной обмен: увеличивает гликогенолиз, повышает липолиз.

Антикоагулянт прямого действия. Относится к группе низкомолекулярных гепаринов (молекулярной массой около 4500 дальтон). Оказывает антитромботическое действие. Обладает выраженной активностью в отношении фактора Xa и слабой активностью в отношении фактора IIa. В отличие от нефракционированного стандартного гепарина антиагрегантная активность выражена сильнее, чем антикоагулянтная активность. Не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов.

Кроме анти-Ха/IIа активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия. Это включает АТ-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания, как фактор Vila, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (1ГГФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарину натрия в целом.

После приема внутрь хорошо абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 50-75 мин. Связывание с белками плазмы - 15%.

После п/к введения V_d у взрослых - 0.4-0.6 л/кг, у новорожденных - 0.78-0.92 л/кг. Связывание с белками плазмы - 25-36%.

Кофеин быстро распределяется во всех органах и тканях организма, проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизму в печени подвергается более 90%, у детей первых лет жизни до 10-15 %. У взрослых около 80 % дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% - в теобромин и около 4% - в теофиллин. Эти соединения впоследствии деметилируются в монометилксантинаты, а затем в метилированные мочевые кислоты.

T_1/2 у взрослых составляет 3.9-5.3 ч (иногда до 10 ч), у новорожденных (до 4-7 мес жизни) - 65-130 ч.

Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизменном виде у взрослых выводится 1-2%, у новорожденных - до 85%).

При п/к введении быстро и практически полностью всасывается из места инъекции. Пик анти-Ха активности эноксапарина в плазме крови достигается через 3-5 ч, что соответствует концентрации 1.6 мкг/мл после введения 40 мг. Анти-IIa активность в плазме крови примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность.

V_d анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет около 4.3 л и приближается к ОЦК.

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

Выведение носит монофазный характер с T_1/2 около 5 ч (после однократного п/к введения) и около 7 ч (после многократного введения). Выведение через почки активных фрагментов эноксапарина натрия составляет примерно 10% от введенной дозы, общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. Чрезмерное применение кофеина во время беременности может привести к спонтанным абортам, замедлению внутриутробного развития плода, аритмии у плода; возможны нарушения развития скелета при использовании больших доз и замедление развития скелета на фоне меньших доз.

Кофеин проникает в грудное молоко в небольшом количестве, но накапливается у грудных детей и может вызывать гиперактивность и бессонницу. В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов кофеина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм кофеина.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста. При применении в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов в возрасте 75 лет и старше не применяется начальное в/в болюсное введение.

Следует иметь в виду, что внезапное прекращение приема кофеина может приводить к усилению торможения ЦНС (сонливость, депрессия). Влияние на ЦНС зависит от типа нервной системы и может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности.

Связи с тем что действие кофеина на АД складывается из сосудистого и кардиального компонентов, в результате может развиваться как эффект стимуляции сердца, так и угнетение (слабое) его деятельности.

При апноэ у новорожденных и у детей грудного возраста в послеоперационном периоде (профилактика), применяется кофеин или кофеина цитрат, но не кофеин - бензоат натрия.

Не следует принимать кофеин перед сном.

Возможно применение кофеина в виде моно- или в составе комбинированной терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Не вводить в/м. Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми.

При наличии указаний в анамнезе на тромбоцитопении, индуцированные гепарином, эноксапарин натрия можно применять только в случаях крайней необходимости.

Перед началом и во время лечения следует регулярно контролировать число тромбоцитов в периферической крови. При снижении этого показателя на 30-50% от исходной величины эноксапарин натрия следует немедленно отменить и назначить соответствующую терапию. Перед началом применения следует отменить средства, которые потенциально могут влиять на гемостаз; если это невозможно, то одновременную терапию проводят под тщательным контролем показателей свертывания.

Отмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.

Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития тромбозов и эмболий. Рекомендуется проведение контроля за состоянием пациентов на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе (более чем 100 дней) гепарин-индуцированную тромбоцитопению без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в данной ситуации должно быть принято только после оценки соотношения польза/риск и при отсутствии не содержащей гепарин альтернативной терапии.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме. В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое применение эноксапарина натрия оправдано только в том случае, если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из следующих факторов риска венозного тромбообразования: возраст более 75 лет, злокачественные новообразования, тромбозы и эмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность.

При одновременном применении уменьшается действие снотворных препаратов и средств для наркоза.

При одновременном применении возможно усиление действия анальгетиков-антипиретиков, салициламида, напроксена.

При одновременном применении эстрогенов (гормональных контрацептивов, средств для ЗГТ) возможно повышение интенсивности и длительности действия кофеина за счет ингибирования эстрогенами изофермента CYP1A2.

При одновременном применении аденозина кофеин уменьшает повышенную ЧСС и изменения АД, вызванные инфузией аденозина; уменьшает вазодилатацию, обусловленную действием аденозина.

При одновременном применении возможно повышение биодоступности, скорости всасывания и концентрации в плазме крови ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении мексилетин уменьшает клиренс кофеина и повышает его концентрации в плазме, по-видимому, за счет ингибирования мексилетином метаболизма кофеина в печени.

Метоксален уменьшает выведение кофеина из организма с возможным усилением его эффекта и развитием токсического действия.

Совместное применение кофеина с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов.

Кофеин ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность.

Вследствие индукции микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина при его одновременном применении происходит ускорение метаболизма и выведения кофеина.

Флуконазол и тербинафин вызывают умеренное повышение концентрации кофеина в плазме крови, кетоконазол – менее выраженное.

Наиболее выраженные увеличение AUC и уменьшение клиренса наблюдаются при одновременном применении кофеина с эноксацином, ципрофлоксацином, пипемидовой кислотой; менее выраженные изменения – с пефлоксацином, норфлоксацином, флероксацином.

При одновременном применении кофеин ускоряет всасывание эрготамина.

При одновременном применении с препаратами, которые влияют на гемостаз (салицилаты, другие НПВС, декстран 40, тиклопидин, клопидогрел, ГКС, тромболитики, антикоагулянты) усиливается антикоагулянтное действие эноксапарина натрия, возможно развитие геморрагических осложнений.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, следует проводить клинический и лабораторный контроль.