Бенальгин и Дакоген

Для приема внутрь: снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, головная боль сосудистого генеза (в т.ч. мигрень), умеренная артериальная гипотензия.

Для п/к введения: снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, головная боль сосудистого генеза (в т.ч. мигрень), умеренная артериальная гипотензия, угнетение дыхания (в т.ч. при легких отравлениях наркотическими анальгетиками и снотворными лекарственными средствами, оксидом углерода, при асфиксии новорожденных), восстановление легочной вентиляции после использования общей анестезии.

Для субконъюнктивального введения: цилиохориоидальная отслойка у взрослых.

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых больных, в т.ч.:

• первичный и вторичный;
• все типы по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS.

Применяют внутрь, п/к и субконъюнктивально. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и лекарственной формы.

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных миелодиспластическим синдромом.

Дакоген вводят путем в/в инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом).

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Рекомендуется проводить минимум 4 цикла лечения, однако для достижения полного или частичного эффекта может потребоваться более длительное лечение. После достижения полного эффекта следует проводить минимум 2 последующих цикла лечения. Опыт проведения более 8 циклов лечения ограничен. В каждом цикле лечения Дакоген применяют в фиксированной дозе 15 мг/м² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые приблизительно 6 недель, в зависимости от клинического эффекта и токсичности. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м², а суммарная доза за цикл - 135 мг/м². В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) у пациента может быть установлено отсутствие ответа на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Коррекция дозы

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель и дозу снижают по следующей схеме:

• Для восстановления требуется менее 8 недель: дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м² каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м²/сут в течение 3 дней).
• Для восстановления требуется более 8 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания (т.е. при выявлении полного эффекта, частичного эффекта, гематологического улучшения или стабилизации заболевания) дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м² каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м²/сут в течение 3 дней).

При развитии миелосупрессии или ее осложнений терапия Дакогеном может быть прекращена или уменьшена доза, как указано выше. Терапия может быть возобновлена только после устранения активной и неконтролируемой инфекции.

При наличии любого из следующих биохимических изменений применение Дакогена возобновляют только после их нормализации до исходного уровня или нормального диапазона: креатинин сыворотки > 2 мг/дл; уровень АЛТ и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (от 2° до 8°С) и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч.

Повышенная чувствительность к кофеину и другим ксантинам; тревожные расстройства (агорафобия, панические расстройства), артериальная гипертензия, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. острый инфаркт миокарда, атеросклероз), пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия, нарушения сна; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: при глаукоме, повышенной возбудимости, в пожилом возрасте, при эпилепсии и склонности к судорожным припадкам.

• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к децитабину.

С осторожностью и под контролем состояния для выявления симптомов токсичности следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени (активность трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы, содержание билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л) или почек (креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л). Возможность применения препарата у таких пациентов не установлена.

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревожность, тремор, беспокойство, головная боль, головокружение, эпилептические припадки, усиление рефлексов, тахипноэ, звон в ушах, бессонница; при внезапной отмене - усиление торможения ЦНС, повышенная утомляемость, сонливость, мышечное напряжение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, аритмии, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, обострение язвенной болезни.

Прочие: заложенность носа, при длительном применении - привыкание, лекарственная зависимость; при субконъюнктивальном введении - кратковременная боль, небольшой локальный отек с возможным появлением единичных петехий.

Наиболее важные и частые побочные эффекты децитабина - это миелосупрессия и ее последствия.

Результаты клинических исследований

Безопасность децитабина была изучена у 170 больных миелодиспластическим синдромом. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших Дакоген в этом исследовании, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших децитабин

* в эту группу были включены 89 больных, но лечение получили только 83

** включая летальные случаи

*** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей, включая летальные случаи

**** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей.

Психостимулирующее и аналептическое средство, производное метилксантина. Конкурентно блокирует центральные и периферические А1 и А2 аденозиновые рецепторы. Тормозит активность ФДЭ в ЦНС, сердце, гладкомышечных органах, скелетных мышцах, жировой ткани, способствует накоплению в них цАМФ и цГМФ (данный эффект наблюдается при применении только в высоких дозах). Стимулирует центры продолговатого мозга (дыхательный и сосудодвигательный), а также центр n.vagus, оказывает прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. В высоких дозах облегчает межнейрональную проводимость в спинном мозге, усиливая спинномозговые рефлексы.

Повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомление и сонливость. В малых дозах преобладает эффект стимуляции, а в больших - эффект угнетения нервной системы.

Учащает и углубляет дыхание. Обычно оказывает положительный ино-, хроно-, батмо- и дромотропный эффект (поскольку влияние на ССС складывается из прямого стимулирующего действия на миокард и одновременного возбуждающего влияния на центры n.vagus, результирующий эффект зависит от преобладания того или иного действия). Стимулирует сосудодвигательный центр и оказывает непосредственное релаксирующее действие на сосудистую стенку, что приводит к расширению сосудов сердца, скелетных мышц и почек, при этом тонус церебральных артерий повышается (вызывает сужение сосудов головного мозга, что сопровождается снижением мозгового кровотока и давления кислорода в головном мозге).

АД изменяется под действием сосудистых и сердечных механизмов влияния кофеина: при нормальном исходном АД кофеин не изменяет или слегка повышает его, при артериальной гипотензии нормализует его.

Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру (в т.ч. бронходилатирующий эффект), на поперечнополосатую - стимулирующее.

Повышает секреторную активность желудка.

Оказывает умеренное диуретическое действие, что обусловлено снижением реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных почечных канальцах, а также расширение сосудов почек и увеличение фильтрации в почечных клубочках.

Снижает агрегацию тромбоцитов и высвобождение гистамина из тучных клеток.

Повышает основной обмен: увеличивает гликогенолиз, повышает липолиз.

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин (5-аза-2'-деоксицитидин) - аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к "старению" клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях (>10^-4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.

Полный (ПЭ) или частичный (ЧЭ) эффект наблюдался у пациентов из всех групп риска по классификации IPSS . Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (таблица 1).

Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска

* - ОМЛ - острый миелолейкоз

После приема внутрь хорошо абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 50-75 мин. Связывание с белками плазмы - 15%.

После п/к введения V_d у взрослых - 0.4-0.6 л/кг, у новорожденных - 0.78-0.92 л/кг. Связывание с белками плазмы - 25-36%.

Кофеин быстро распределяется во всех органах и тканях организма, проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизму в печени подвергается более 90%, у детей первых лет жизни до 10-15 %. У взрослых около 80 % дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% - в теобромин и около 4% - в теофиллин. Эти соединения впоследствии деметилируются в монометилксантинаты, а затем в метилированные мочевые кислоты.

T_1/2 у взрослых составляет 3.9-5.3 ч (иногда до 10 ч), у новорожденных (до 4-7 мес жизни) - 65-130 ч.

Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизменном виде у взрослых выводится 1-2%, у новорожденных - до 85%).

Фармакокинетика децитабина была изучена у 14 онкологических больных, получавших препарат в дозе 15 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии с постоянной скоростью каждые 8 ч в течение 3 последовательных дней.

Распределение

Фармакокинетика децитабина соответствует многокамерной модели распределения T_1/2 в терминальной фазе выведения примерно 0.78 ч. С_max в плазме крои составляет 77 нг/мл, AUC составляет 157 нг ^_× ч/мл. Кумуляции препарата при указанной схеме применения не наблюдалось. При введении Дакогена 23 больным путем 1-часовой инфузии ежедневно в течение 5 последовательных дней получены аналогичные данные по фармакокинетике.

После в/в введения онкологическим больным V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 70 л/м², что указывает на проникновение препарата в периферические ткани. Связывание препарата с белками плазмы крови крайне низкое (<1%). Кроме того, децитабин плохо связывается с P-гликопротеином.

Метаболизм

В клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается в ДНК ДНК-полимеразой. Данные in vitro свидетельствуют о том, что Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма децитабина, скорее всего, связан с деаминированием цитидин-деаминазой в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. До настоящего времени метаболиты децитабина in vivo однозначно не идентифицированы. Однако высокий общий клиренс и незначительное выведение неизмененного вещества с мочой (<1% введенной дозы) позволяют предположить существенный метаболизм вещества in vivo.

Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Выведение

После в/в введения онкологическим больным клиренс активного вещества из плазмы в среднем составляет примерно 130 л/ч × м². Индивидуальный разброс этого показателя составляет примерно 50%. В неизмененном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась.

Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. Чрезмерное применение кофеина во время беременности может привести к спонтанным абортам, замедлению внутриутробного развития плода, аритмии у плода; возможны нарушения развития скелета при использовании больших доз и замедление развития скелета на фоне меньших доз.

Кофеин проникает в грудное молоко в небольшом количестве, но накапливается у грудных детей и может вызывать гиперактивность и бессонницу. В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

В период лечения Дакогеном женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует использовать адекватные методы контрацепции. Женщинам следует избегать беременности (в т.ч. при лечении препаратом полового партнера). При необходимости назначения препарата при беременности, а также если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода. Децитабин нарушает фертильность у мужчин и оказывает мутагенное действие.

Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения Дакогена в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов кофеина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм кофеина.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Следует иметь в виду, что внезапное прекращение приема кофеина может приводить к усилению торможения ЦНС (сонливость, депрессия). Влияние на ЦНС зависит от типа нервной системы и может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности.

Связи с тем что действие кофеина на АД складывается из сосудистого и кардиального компонентов, в результате может развиваться как эффект стимуляции сердца, так и угнетение (слабое) его деятельности.

При апноэ у новорожденных и у детей грудного возраста в послеоперационном периоде (профилактика), применяется кофеин или кофеина цитрат, но не кофеин - бензоат натрия.

Не следует принимать кофеин перед сном.

Возможно применение кофеина в виде моно- или в составе комбинированной терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Дакоген может усиливать имеющуюся у больных МДС миелосупрессию и ее последствия. Вызываемая Дакогеном миелосупрессия обратима. При наличии миелосупрессии или ее осложнений применение Дакогена может быть приостановлено или доза может быть снижена.

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Следует регулярно, перед каждым циклом лечения, и по показаниям проводить полный анализ клеточного состава крови, включая количество тромбоцитов.

Из-за возможности развития бесплодия в результате применения Дакогена мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния децитабина на способность к управлению автотранспортом и механизмами не проводилось. При наличии слабости, утомляемости, головокружения, анемии пациент должен проявлять осторожность при управлении автотранспортом и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении уменьшается действие снотворных препаратов и средств для наркоза.

При одновременном применении возможно усиление действия анальгетиков-антипиретиков, салициламида, напроксена.

При одновременном применении эстрогенов (гормональных контрацептивов, средств для ЗГТ) возможно повышение интенсивности и длительности действия кофеина за счет ингибирования эстрогенами изофермента CYP1A2.

При одновременном применении аденозина кофеин уменьшает повышенную ЧСС и изменения АД, вызванные инфузией аденозина; уменьшает вазодилатацию, обусловленную действием аденозина.

При одновременном применении возможно повышение биодоступности, скорости всасывания и концентрации в плазме крови ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении мексилетин уменьшает клиренс кофеина и повышает его концентрации в плазме, по-видимому, за счет ингибирования мексилетином метаболизма кофеина в печени.

Метоксален уменьшает выведение кофеина из организма с возможным усилением его эффекта и развитием токсического действия.

Совместное применение кофеина с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов.

Кофеин ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность.

Вследствие индукции микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина при его одновременном применении происходит ускорение метаболизма и выведения кофеина.

Флуконазол и тербинафин вызывают умеренное повышение концентрации кофеина в плазме крови, кетоконазол – менее выраженное.

Наиболее выраженные увеличение AUC и уменьшение клиренса наблюдаются при одновременном применении кофеина с эноксацином, ципрофлоксацином, пипемидовой кислотой; менее выраженные изменения – с пефлоксацином, норфлоксацином, флероксацином.

При одновременном применении кофеин ускоряет всасывание эрготамина.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он будет вытеснен другими препаратами. Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Данные in vitro свидетельствуют о том, что децитабин является слабым субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и поэтому чаще всего не взаимодействует с ингибиторами P-gp.

Влияние децитабина на сопутствующую терапию

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он вытеснит связанные с белками препараты из плазмы. Децитабин является слабым ингибитором основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека: величины IC50 в отношении CYP1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 превышали 5700 нг/мл. Эти значения выше C_max децитабина в плазме крови больных (<100 нг/мл), получавших рекомендованные дозы препарата. Аналогично, децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл, т.е. значительно превышающих C_max в плазме крови при использовании рекомендованной дозы препарата, не стимулирует активности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека (CYP1А2, 2В6, 2С9, 3А4/5) in vitro.

Децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл является слабым ингибитором опосредуемого через P-gp транспорта in vitro, и поэтому вряд ли может влиять на опосредуемый через P-gp транспорт других препаратов.

Фармацевтическая несовместимость

В отсутствие специальных исследований несовместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Дакоген нельзя вводить через один в/в катетер с другими препаратами.

Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано.

Симптомы: в ранних клинических исследованиях и в литературе описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении в дозах, превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными побочными реакциями, в основном миелосупрессией.

Лечение: специфического антидота нет. Проведение поддерживающей терапии.