Бенгей и Флудара

• для уменьшения боли и скованности в суставах и мышцах при повреждениях, растяжениях и воспалении;
• для уменьшения боли в нижней части спины;
• при миалгии (мышечной боли) до и после занятий спортом.

В/в введение

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Для приема внутрь

• В-клеточный хронический лимфолейкоз;
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности;
• фолликулярные В-клеточные лимфомы;
• лимфомы из клеток мантийной зоны.

Препарат применяют наружно.

Крем наносят тонким слоем непосредственно на болезненную область и осторожно втирают до полного всасывания. При необходимости процедуру повторяют каждые несколько часов (до 3-4 раз/сут) в течение 10 дней.

Препарат назначают взрослым.

В/в введение

Рекомендуемая доза составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Для приема внутрь

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Препарат можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

При В-клеточном хроническом лимфолейкозе препарат Флудара следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после этого лечение следует прекратить.

При неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности лечение препаратом Флудара рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

При нарушении функции почек (КК 30-70 мл/мин) необходимо уменьшить дозу на 50%. При проведении терапии у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

• нарушение целостности кожных покровов и воспалительные заболевания кожи в месте нанесения;
• детский возраст до 12 лет;
• беременность (III триместр);
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат в I и II триместрах беременности, в период лактации (грудного вскармливания), при непереносимости салицилатов, синдроме Рейе.

• нарушения функции почек (КК<30 мл/мин);
• декомпенсированная гемолитическая анемия;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза следует применять у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у детей и пациентов старше 75 лет.

Частота развития побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Постмаркетинговые данные

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка (вследствие гиперчувствительности).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень редко - ожоги в месте применения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - реакции в месте применения (включая волдыри, жжение, гиперемию, эритему, раздражение, боль, парестезию, крапивницу, зуд и сыпь).

Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата Флудара , в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (<10%-≥1%), нечасто (<1%-≥0.1%), редко (<0.1%-≥0.01%).

Инфекции: присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто – миелосупрессия.

У пациентов, получавших препарат Флудара до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорексия, стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения препаратом Флудара .

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; часто - озноб, недомогание, отеки.

Вызывает расслабление мышц, усиливает кровоток, облегчает удаление раздражающих продуктов обмена веществ (прежде всего молочной кислоты), позволяет увеличивать продолжительность физических упражнений и улучшает их переносимость.

Раздражающий эффект рацементола способствует понижению болевых ощущений. Местное действие сопровождается расширением сосудов, вызывая ощущение охлаждения, переходящее в ощущение легкого жжения и покалывания, с последующим анальгезирующим эффектом.

Метилсалицилат - противовоспалительное болеутоляющее средство. Неселективно ингибирует циклооксигеназу, снижая синтез простагландинов. Нормализует повышенную проницаемость капилляров, улучшает процессы микроциркуляции, уменьшает отек и инфильтрацию воспаленных тканей. Оказывает только местное действие.

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Представляет собой фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

При наружном применении концентрация рацементола в системном кровотоке незначительна.

Метилсалицилат при наружном применении проникает в ткани через неизмененную кожу, при этом анальгезирующая концентрация в системном кровотоке не достигается. Салицилаты выводятся, главным образом, почками; скорость выведения зависит от плазменной концентрации и рН мочи.

Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита является дозозависимой.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Связывание с белками плазмы крови незначительное.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после этого рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его C_max в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.

T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40% до 60% введенной в/в дозы).

При попадании в системный кровоток салицилаты проникают через плацентарный барьер и в молоко кормящих женщин и могут неблагоприятно влиять на плод, особенно в III триместре беременности (например, вызывать преждевременное закрытие артериального протока или продолжительные роды). Несмотря на то, что при местном применении метилсалицилатов не ожидается повышения их концентрации в плазме крови до уровней, опасных для плода, при решении вопроса о возможности назначения препарата при беременности и в период грудного вскармливания следует оценить ожидаемую потенциальную пользу терапии препаратом для матери и потенциальный риск для плода или ребенка.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес после окончания терапии.

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет.

С осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза следует применять у пациентов старше 75 лет

Препарат предназначен только для наружного применения.

Не применять с окклюзионными повязками, согревающими компрессами.

При появлении раздражения кожи следует прекратить применение препарата.

Следует избегать попадания в глаза, на слизистые оболочки, участки раздражения кожи.

Пациент должен быть информирован, что если боль сохраняется 10 дней и более, а крем не вызывает облегчения состояния, необходимо обратиться к врачу.

Возможна перекрестная аллергия на другие салицилаты.

Пациент должен быть информирован о том, что если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не следует выбрасывать его в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Использование в педиатрии

Не применять у детей в возрасте до 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.

Лечение препаратом Флудара следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств.

Препарат Флудара следует вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении препарата Флудара экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата.

При терапии препаратом Флудара рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии препаратом Флудара солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16-й день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда с летальным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у ранее леченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты длительного применения препарата Флудара на ЦНС неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) препарата Флудара удовлетворительно переносится пациентами.

На фоне терапии препаратом Флудара было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения препаратом Флудара . У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с препаратом Флудара . Больные, получающие лечение препаратом Флудара , должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Флудара . Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

В редких случаях у пациентов, получавших препарат Флудара до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии препаратом Флудара МДС/ОМЛ не наблюдались.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение препаратом Флудара . Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствии этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом Флудара , следует переливать только облученную кровь.

Т.к. препарат Флудара может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, следует соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению препарата Флудара у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) препарат Флудара в этом возрасте следует назначать с осторожностью.

Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии препаратом Флудара , в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения препаратом Флудара следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Флудара у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

При обращении с флударабином следует соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с препаратом Флудара запрещено.

Препарат вызывает гиперемию кожи и рефлекторно усиливает циркуляцию крови в подкожной ткани, таким образом, совместное применение с другими препаратами местного действия может приводить к усилению их всасывания.

У пациентов, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, при наружном применении метилсалицилата отмечались кожные аллергические реакции, а также ангионевротический отек.

При сочетанном применении с ацетилсалициловой кислотой могут наблюдаться токсические эффекты салицилатов.

У пациентов, применяющих антикоагулянты, например, варфарин, могут возникнуть кровотечения, поскольку данный препарат содержит салицилат.

Применение препарата Флудара в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать препарат Флудара в комбинации с пентостатином.

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность препарата Флудара .

Раствор препарата Флудара для в/в введения нельзя смешивать с другими препаратами.

Передозировка рацементола и метилсалицилата наблюдалась в отдельных случаях, главным образом у детей, при случайном приеме внутрь препаратов, содержащих данные вещества.

Передозировка при наружном применении происходит редко и только при неправильном использовании препарата (нанесение на слизистые оболочки, на обширные области поврежденной или инфицированной кожи).

Симптомы передозировки метилсалицилата: возбуждение, увеличение глубины дыхания, гиперпирексия.

Симптомы передозировки рацементола: тошнота, боль в животе, рвота и симптомы угнетения ЦНС, такие как головокружение, неустойчивая походка, приливы крови к лицу, сонливость, угнетение дыхания и кома.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия; коррекция электролитного и водного баланса, назначение адсорбирующих средств и солевых слабительных, форсированный диурез, наружное охлаждение тела; в тяжелых случаях — переливание крови, гемодиализ.

Симптомы: препарат Флудара в высоких дозах вызывает необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и летальный исход. При применении препарата Флудара в дозах, в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м²/сут в течение 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36% больных, при этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21-60-й день после введения последней дозы.

Применение в высоких дозах также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии, специфический антидот неизвестен.