Бенефикс и Энбрел

• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови IX).

Ревматоидный артрит

В комбинации с метотрексатом Энбрел назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным.

Энбрел может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата.

Энбрел показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.

Ювенильный идиопатический полиартрит

Лечение активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 4-17 лет, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата.

Псориатический артрит

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на терапию БПВП был неадекватным.

Анкилозирующий спондилит

Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых традиционная терапия не привела к существенному улучшению.

Псориаз

Лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степенью выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию.

Лечение детей 8 лет и старше с хроническим псориазом тяжелой степенью выраженности, у которых наблюдалась непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или фототерапию.

Бенефикс вводится в/в струйно в течение нескольких минут после восстановления лиофилизированного порошка прилагаемой водой для инъекций. Скорость введения определяется врачом. Введение препарата Бенефикс путем длительной инфузии не исследовалось, поэтому он не должен вводиться капельно или смешиваться с инфузионными растворами или другими лекарственными средствами. Лечение необходимо начинать под контролем врача, обладающего опытом лечения гемофилии.

Пациенты должны соблюдать инструкции врача, связанные с выполняемыми им процедурами в/в инъекций.

Терапия любыми факторами свертывания крови IX требует индивидуального подбора дозы. Дозы и длительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора свертывания крови IX, локализации и выраженности, кровотечения, общего состояния пациента и клинического эффекта проводимой терапии. Доза препарата Бенефикс может отличаться от доз препаратов фактора свертывания крови IX, полученного из плазмы крови.

С целью обеспечения необходимой активности фактора свертывания крови IX, рекомендуется проведение тщательного мониторинга данного показателя (особенно при хирургических вмешательнствах) с использованием соответствующих тестов. Расчет дозы препарата проводят, исходя из активности фактора свертывания крови IX, параметров фармакокинетики препарата, в частности, периода полувыведения и восстановления, а также клинической ситуации.

Обычно применение препаратов фактора свертывания крови IX более чем 1 раз в сутки не требуется.

Доза фактора свертывания крови IX выражается в международных единицах (ME), соответствующих активности стандартного фактора свертывания крови IX ВОЗ. Активность фактора свертывания крови IX в плазме выражается либо в виде процента (относительно нормальных значений плазмы крови человека), либо в международных единицах (относительно активности международного стандарта фактора свертывания крови IX в плазме).

Одна международная единица (ME) активности фактора свертывания крови IX соответствует количеству фактора свертывания крови IX, содержащемуся в 1 мл плазмы здорового человека. Расчет дозы препарата Бенефикс может основываться на данных о том, что доза фактора свертывания крови IX, соответствующая 1 МЕ/кг массы тела повышает уровень фактора свертывания крови IX в плазме крови в среднем на 0.8±0.2 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0.4 МЕ/дл до 1.4 МЕ/дл) у взрослых пациентов (>15 лет). Однако у каждого пациента следует оценить параметры фармакокинетики препарата и скорректировать дозу соответствующим образом.

Необходимая доза препарата рассчитывается по следующей формуле:

Необходимое количество ME фактора свертывания крови IX = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора свертывания крови IX (% или МЕ/дл) × Обратная величина степени повышения активности фактора свертывания крови IX

Таким образом, при среднем повышении активности фактора свертывания крови IX, соответствующем 0.8 МЕ/дл:

Необходимое количество ME фактора свертывания крови IX = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора свертывания крови IX (% или МЕ/дл) ×1.3 МЕ/кг/МЕ/дл

При развитии приведенных ниже геморрагических состояний, активность фактора свертывания крови IX в плазме крови не должна опускаться ниже указанных значений (в % от нормальной или в МЕ/дл) в течение соответствующего периода времени.

При выполнении обширных оперативных вмешательств необходим тщательный мониторинг заместительной терапии посредством выполнения исследований свертывания крови (в частности, активности фактора свертывания крови IX в плазме). Ответ отдельных пациентов на терапию фактором свертывания крови IX может варьировать ввиду различия степени восстановления активности in vivo и периода полувыведения препарата.

Препарат Бенефикс может применяться в качестве долгосрочной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией В. В клиническом исследовании средняя доза препарата при применении в качестве вторичной профилактики у пациентов, ранее получавших терапию факторами свертывания крови, составляла 40 МЕ/кг (диапазон вариации - от 13 МЕ/кг до 78 МЕ/кг) с интервалом введения от 3 до 4 дней. У пациентов более молодого возраста может потребоваться сокращение интервалов между введениями или повышение дозы препарата.

Применение у детей (от 6 до 15 лет)

У детей старше 15 лет препарат вводят как у взрослых.

Расчет дозы препарата Бенефикс для детей в возрасте от 6 до 15 лет основывается на том, что доза фактора свертывания крови IX, соответствующая 1 МЕ/кг массы тела, у детей повышает уровень фактора свертывания крови IX в плазме крови, в среднем на 0.7±0.3 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0.2 МЕ/дл до 2.1 МЕ/дл). Таким образом, препарат применяют у детей, используя следующую схему:

Необходимое количество ME фактора свертывания крови IX = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора свертывания крови IX (% или МЕ/дл) ×1.4 МЕ/кг/МЕ/дл

Было установлено, что у 57% детей для достижения необходимого ответа на терапию, требуется повышение дозы препарата ввиду меньшего, нежели ожидаемое; восстановления активности фактора свертывания крови IX в плазме крови; в результате у некоторых из них средняя доза препарата может составлять >50 МЕ/кг. Это обусловливает необходимость тщательного мониторинга активности фактора свертывания крови IX в плазме крови, а также расчета параметров фармакокинетики, в частности, степени восстановления активности и периода полувыведения, в соответствии с клиническими показаниями, необходимых для коррекции дозы препарата. При необходимости многократного введения препарата в дозах >100 МЕ/кг с профилактической или лечебной целью, следует рассмотреть вопрос о переводе пациента на терапию другим препаратом фактора свертывания крови IX.

Приготовление раствора

Препарат не содержит консервантов, поэтому восстановленный раствор должен быть использован в течение 3 ч после приготовления.

Восстановленный раствор хранить в течение 3 ч после разведения при температуре не выше 30°С.

При изменении цвета раствора или появлении в нем взвешенных частиц раствор должен быть утилизирован.

Полученный в результате восстановления раствор препарата Бенефикс, содержит полисорбат-80, который, как известно, повышает скорость экстракции ди-(2-этоксиэтил) фталата (DEHP) из поливинилхлорида (ПВХ). Это необходимо учитывать при подготовке, введении препарата Бенефикс, включая время хранения в емкости из ПВХ.

Неиспользованный остаток препарата или. загрязненные им материалы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Правила введения препарата

1. Дайте флакону с лиофилизованным порошком Бенефикс и заполненному растворителем шприцу нагреться до комнатной температуры.
2. Снимите пластиковый откидной колпачок с флакона Бенефикс, чтобы обнажить центральную часть резиновой пробки.
3. Протрите верхнюю поверхность крышки флакона прилагаемым тампоном, смоченным спиртом, или воспользуйтесь другим антисептическим раствором, и дайте ей высохнуть. После очистки не дотрагивайтесь до резиновой пробки руками и не дотрагивайтесь ею до какой-либо поверхности.
4. Отогните крышку с прозрачной упаковки адаптера для пластикового флакона. Не вынимайте адаптер из упаковки.
5. Поставьте флакон на плоскую поверхность. Держась за упаковку адаптера, установите адаптер на флакон. Сильно нажмите на упаковку, пока адаптер не защелкнется на месте в верхней части флакона с иглой адаптера, вошедшей в пробку флакона.
6. Присоедините стержень поршня к шприцу с растворителем, плотно прижав и повернув его.
7. Отломите защитный колпачок пластикового наконечника шприца с растворителем по месту перфорации колпачка. Делайте это, поочередно отгибая колпачок вверх и вниз до тех пор, пока колпачок не отломится по месту перфорации. Не дотрагивайтесь до внутренней поверхности колпачка и наконечника шприца. Возможно, потребуется вернуть колпачок на прежнее место (если введение восстановленного препарата Бенефикс не осуществляется немедленно); в связи с этим, колпачок следует отставить в сторону, поставив его верхушкой вниз.
8. Снимите упаковку с адаптера и выбросьте ее.
9. Поставьте флакон на плоскую поверхность. Подсоедините шприц с раствором к адаптеру флакона, вставив наконечник шприца в отверстие в адаптере, одновременно нажимая и с усилием поворачивая шприц по часовой стрелке, пока он прочно не закрепится.
10. Медленно надавливайте на стержень поршня, чтобы ввести весь растворитель во флакон с препаратом Бенефикс.
11. Оставив шприц соединенным с переходником, осторожно вращайте флакон до тех пор, пока порошок не растворится.
12. Перед введением конечный раствор следует проверить визуально на наличие частиц. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Примечание: в случае использования двух или большего количества флаконов препарата Бенефикс на одно введение, содержимое каждого флакона должно быть восстановлено в соответствии с вышеприведенными инструкциями.

1. Убедившись в том, что стержень поршня шприца остается в полностью введенном положении, переверните флакон. Медленно наберите весь раствор в шприц.

В случае если необходимо применить более одного флакона препарата Бенефикс, шприц с растворителем следует отсоединить, оставив переходник флакона на месте. Сразу после этого присоедините отдельный люэровский шприц и наберите весь раствор. Для извлечения восстановленного содержимого каждого флакона может быть использован отдельный большой шприц с люэровским наконечником.

Не отсоединяйте шприц от флакона до тех пор, пока Вы не будете готовы присоединить шприц к следующему флакону.

1. Отсоедините шприц от переходника флакона, плавно вытягивая и поворачивая шприц против часовой стрелки. Выбросьте флакон вместе с присоединенным к нему переходником.

Примечание: если раствор не предназначен для немедленного введения, то колпачок шприца должен быть тщательно установлен на своем месте. Не дотрагивайтесь до наконечника шприца и внутренней поверхности колпачка.

Введение (в/в инъекция):

Бенефикс следует вводить с помощью приложенного набора для микроинфузий и заполненного шприца с растворителем или одного стерильного одноразового пластикового шприца с люэровским наконечником.

1. Присоедините шприц к люэровскому наконечнику трубки комплекта для микроинфузий.
2. Наложите жгут и подготовьте место введения, хорошо протерев кожу спиртовой салфеткой, приложенной к комплекту.
3. Введите иглу трубки набора для микроинфузий в вену и снимите жгут. Удалите весь воздух из трубки комплекта для вливания, втянув обратно в шприц. Растворенный продукт необходимо вводить в вену в течение нескольких минут. Врач может изменить рекомендации по скорости введения, чтобы введение стало более удобным.

Выбросьте весь не использованный раствор, пустые флаконы и использованные иглы и шприцы в емкость для утилизации медицинских отходов.

Препарат вводят п/к. Лечение Энбрелом должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического полиартрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита или псориаза.

Энбрел в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора, в дозировке 25 мг рекомендован пациентам с массой тела менее 62.5 кг, включая детей.

Перед приготовлением восстановленного раствора, первоначальным и последующим введением препарата необходимо внимательно изучить инструкцию по его применению, которая находится в конце данного раздела.

Взрослые

При ревматоидном артрите рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза - 50 мг 1 раз в неделю.

При анкилозирующем спондилите рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

При псориатическом артрите рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня или 50 мг 1 раз в неделю.

При псориазе рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. В качестве альтернативы можно назначать Энбрел по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения Энбрел может быть назначен в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Терапию Энбрелом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.

Дети

При ювенильном идиопатическом артрите у детей 4 лет и старше доза определяется из расчета 0.4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат вводится 2 раза в неделю с интервалами 3-4 дня между дозами.

При псориазе у детей 8 лет и старше доза определяется из расчета 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг). Препарат вводится 1 раз в неделю до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия, как правило, не более 24 недель. Лечение препаратом следует прекратить, если после 12 недель терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

При необходимости повторного назначения Энбрела, следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Доза препарата - 0.8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг) 1 раз в неделю. В некоторых случаях продолжительность лечения может составить более 24 недель.

При нарушении функции почек и печени нет необходимости корректировать дозу.

Правила использования препарата

Подготовка к инъекции

Этот препарат нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими препаратами!

Инструкции по хранению препарата Энбрел, включая восстановленный раствор, находятся в разделе "Условия хранения".

Выбрать чистую хорошо освещенную ровную рабочую поверхность. Извлечь один лоток с набором для инъекции Энбрел из холодильника. Переместить другие лотки обратно в холодильник. В оставшемся лотке должны находиться все предметы, требующиеся для одной инъекции. Список этих предметов приведен ниже. Использовать только перечисленные предметы. Не использовать никакие другие шприцы.

• 1 флакон, содержащий лиофилизат препарата Энбрел;
• 1 шприц, заполненный прозрачным, бесцветным растворителем;
• 2 пустых шприца;
• 5 игл;
• 6 спиртовых салфеток.

Если в лотке нет какого-либо из перечисленных предметов, не использовать данный лоток.

Убедится, что приготовлен ватный тампон для использования после инъекции. Проверить сроки годности на этикетках флакона и шприца. Их не следует использовать после месяца и года, указанных в разделе "Срок годности".

Приготовление дозы препарата Энбрел для инъекции

Взять флакон препарата Энбрел из лотка. Удалить пластиковый колпачок с флакона Энбрел. Не снимать алюминиевое кольцо вокруг горлышка флакона или резиновую пробку. Протереть резиновую пробку на флаконе новой спиртовой салфеткой. После обработки спиртом не касаться пробки руками и не допускать контакта ее с какой-либо поверхностью.

Поставить флакон в вертикальное положение на чистую ровную поверхность.

Открутить колпачок со шприца с растворителем, не касаясь кончика шприца и не допуская его контакта с какой-либо поверхностью.

Надевание иглы на шприц

Для сохранения ее стерильности, иглу поместили в пластиковую упаковку. Взять одну из игл с лотка. Разломить пломбу на упаковке с иглой, сгибая ее более длинный конец вверх и вниз, пока она не сломается. Снять короткий, широкий конец пластиковой упаковки. Удерживая иглу и упаковку в одной руке, вставить верхушку шприца в отверстие иглы и присоединить его к игле, проворачивая шприц по часовой стрелке до полной фиксации иглы.

Осторожно снять пластиковый колпачок с иглы. Во избежание повреждения иглы не сгибать или не скручивать колпачок при его удалении.

Добавление растворителя к порошку

Во флакон, стоящий в вертикальном положении на ровной поверхности, ввести иглу шприца вертикально вниз через центральное кольцо резиновой пробки на флаконе. Если игла вводиться правильно, чувствуется легкое сопротивление, а затем "провал" в то время, когда игла проходит через центр пробки. Не вводить иглу во флакон под углом, поскольку это может привести к изгибу иглы и/или к неправильному добавлению растворителя во флакон.

Очень медленно давить на поршень шприца, пока весь растворитель не окажется во флаконе. Это поможет предотвратить образование пены (множество пузырьков). После того, как растворитель будет добавлен к препарату Энбрел, поршень может самопроизвольно переместиться вверх.

Удалить шприц, содержавший растворитель, и иглу из флакона и утилизировать их.

Аккуратно, покачать флакон круговыми движениями для растворения порошка. Не встряхивать флакон. Подождать до полного растворения порошка (обычно меньше 10 мин). Раствор должен быть прозрачным или немного опалесцировать, он может быть бесцветным или бледно-желтым, без комков, хлопьев или частиц. Некоторое количество пены может остаться во флаконе - это допускается.

Не вводить Энбрел, если весь порошок во флаконе не растворился за 10 минут. Начать все сначала с другим лотком.

Набор раствора препарата Энбрел из флакона

Количество раствора, которое следует набирать из флакона, определяет лечащий врач.

Взять один из пустых шприцов с лотка и снять с него пластиковую упаковку.

Закрепить новую иглу с лотка на пустом шприце точно так же, как для шприца с растворителем (см. Надевание иглы на шприц).

Во флакон с препаратом Энбрел, стоящий на ровной поверхности, ввести иглу шприца вертикально вниз через центральный круг резиновой пробки на флаконе. Не вводить иглу во флакон под углом, поскольку это может привести к перегибу иглы и/или к неправильному набору раствора из флакона.

Не вынимая иглы, перевернуть флакон вверх дном и держать на уровне глаз. Медленно потянуть за поршень шприца и набрать необходимое количество жидкости в шприц.

По мере того, как уровень жидкости в шприце снижается, может потребоваться частично вынимать иглу из флакона, так, чтобы конец иглы находился в жидкости.

Не вынимая иглы, проверить, нет ли в шприце пузырьков воздуха. Осторожно постучать по шприцу, чтобы переместить пузырьки воздуха кверху шприца ближе к игле. Медленно нажимая на поршень, выпустить пузырьки воздух из шприца во флакон. Если в это время случайно выдавилась часть жидкости во флакон, медленно потянуть поршень на себя и набрать жидкость обратно в шприц. Набрать в шприц содержимое всего флакона, если только иное не было предписано. Для детей набрать только часть содержимого флакона согласно указаниям педиатра. После набора препарата Энбрел из флакона, в шприце может содержаться некоторое количество воздуха.

Извлечь иглу из шприца. Если набрался избыток раствора, не вводить повторно вытащенную из флакона иглу. Если в шприце имеется избыток раствора, удерживая шприц вертикально иглой вверх на уровне глаз, надавить на поршень и выпустить избыточное количество раствора до получения необходимого его объема. Снять и утилизировать иглу.

Взять новую иглу с лотка и закрепить ее на шприце, как указано выше (см. Надевание иглы на шприц). С помощью этой иглы вводить препарат Энбрел.

Выбор места инъекции

Существуют три зоны, куда рекомендуется вводить препарат Энбрел: передняя поверхность средней трети бедра; передняя брюшная стенка, за исключением области в диаметре 5 см от пупка; наружная поверхность плеча. При самостоятельном введении, не следует использовать наружную поверхность плеча.

Каждое следующее введение препарата следует осуществлять в разные области. Расстояние между местами инъекций должно быть не менее 3 см. Не вводить препарат в участки, где кожа болезненна, повреждена, уплотнена или покраснела. Исключать области с рубцами или растяжками. (Удобно записывать места уже проведенных инъекций). Не вводить препарат непосредственно в участки, приподнятые над поверхностью кожи, утолщенные, покрасневшие или в очаги с шелушением ("псориатические бляшки").

Подготовка места инъекции и введение раствора препарата Энбрел

Удерживая шприц иглой вверх, удалить из него пузырьки воздуха, медленно нажимая на поршень для их изгнания.

Обработать место введения препарата Энбрел спиртовой салфеткой. Не прикасаться к обработанному участку кожи до момента инъекции.

После того, как обработанная поверхность кожи подсохла, одной рукой взять кожу в складку. Другой рукой взять шприц, как карандаш.

Быстрым коротким движением введите иглу полностью в кожу под углом от 45° до 90°. Не вводить иглу слишком медленно или с чрезмерным усилием.

После того, как игла полностью вошла в кожу, отпустить кожную складку. Освободившейся рукой придерживать основание шприца, чтобы он не двигался. Затем, надавливая на поршень, равномерно медленно ввести весь раствор.

После опорожнения шприца, извлечь иглу из кожи. Удалить иглу под тем же углом, под которым проводилось введение.

Не протирать место введения. При необходимости можно наложить на место введения пластырь.

Хранение раствора препарата Энбрел в период между инъекциями

При использовании двух доз из одного флакона препарата Энбрел, раствор препарата между первым и вторым введением следует хранить в холодильнике (2°-8°С). Флакон должен храниться между введениями в вертикальном положении.

Каждый флакон препарата Энбрел после растворения 25 мг лиофилизата в 1 мл растворителя должен использоваться максимум для двух введений одному и тому же пациенту.

Повторный забор из флакона приготовленного раствора препарата Энбрел

Достать раствор Энбрел из холодильника. Подождать в течение 15-30 минут, чтобы раствор Энбрел во флаконе достиг комнатной температуры. Не разогревать препарат Энбрел никаким другим способом (например, не подогревать его в микроволновой печи или горячей воде).

Новой спиртовой салфеткой, протереть пробку на флаконе препарата Энбрел. После обработки спиртом не касаться пробки руками и не допускать контакта ее с какой-либо поверхностью.

Чтобы подготовить вторую дозу препарата Энбрел из флакона, следовать инструкциям в пункте "Набор раствора Энбрел из флакона" используя новый пустой шприц, иглы и салфетки с лотка.

Если во флаконе недостаточно раствора для еще одной дозы препарата, утилизировать флакон и начать заново с новым лотком.

После набора второй дозы препарата Энбрел из флакона, утилизировать флакон (даже если осталось некоторое количество раствора).

Утилизация отходов

Не допускается повторное использование шприца и иглы! Никогда не надевать обратно колпачок на иглу. Утилизировать иглу и шприц в соответствии с указаниями.

• возраст младше 6 лет;
• непереносимость любого из компонентов препарата, а также аллергическая реакция на белки хомячков в анамнезе.

• повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту препарата;
• сепсис или риск возникновения сепсиса;
• активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции;
• беременность и период грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность применения препарата Энбрел для лечения ювенильного идиопатического полиартрита у детей в возрасте до 2 лет не изучались.

Эффективность и безопасность применения препарата Энбрел для лечения псориаза у детей в возрасте до 6 лет не изучались.

С осторожностью

Демиелипизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность (ЗСН), состояния иммунодефицита, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты), алкогольный гепатит среднетяжелого и тяжелого течения, гепатит С, дискразия крови, нервные болезни (рассеянный склероз, неврит зрительного нерва, поперечный миелит).

До настоящего времени не зарегистрированы нежелательные реакции, развивавшиеся при применении препарата Бенефикс с частотой от >1/100 до <1/10 (частые). В результате все нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Бенефикс, были определены как встречающиеся, нечасто (с частотой от >1/1000 до <1/100) или редко (с частотой от >1/10 000 до <1/1000). Наиболее значимыми из них являются анафилаксия, флегмона, флебит и образование нейтрализующих антител.

Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в период постмаркстингового применения препарата, с распределением по системам органов и частоте возникновения. Внутри каждой частотной категории, нежелательные эффекты приведены в порядке снижения степени их серьезности. Частота возникновения определялась исходя из количества случаев развития нежелательного эффекта в пересчете на число проведенных инфузий; выделялись следующие категории: нечастые (с частотой >1/1000, но <1/100) и редкие (с частотой от >1/10 000 до <1/1000).

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, предобморочное состояние, изменение вкусового восприятия; редко - тремор, сонливость, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота, диарея.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: нечасто - флегмона в области введения, флебит в области введения, реакции в месте введения (в т.ч. жжение и ощущение стягивания), дискомфорт в месте введения, боль в месте введения; редко - лихорадка.

Со стороны иммунной системы: нечасто - образование нейтрализующих антител (ингибиторов фактора свертывания крови IХ); редко - гиперчувствительность, аллергические реакции, в т.ч. анафилаксия, ларингоспазм, бронхоспазм или респираторный дистресс-синдром (диспноэ), свистящий кашель, снижение АД, ангионевротический отек, отек гортани, тахикардия, чувство стеснения в грудной клетке, крапивница, кожные высыпания, ощущение жжения в области нижней челюсти и черепа, озноб (дрожь), ощущение покалывания, приливы крови к лицу, заторможенность, беспокойство, сухой кашель или чихание, снижение четкости зрения, аллергический ринит, слабость, анафилаксия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, приводящий к гипоксии.

Прочие: редко - дрожь, реакции фоточувствительности.

Лабораторные показатели:; нечасто - повышение активности АСТ и АЛТ, повышение концентрации билирубина, повышение активности креатинфосфокиназы, ЩФ. Отмечалось кратковременное появление ингибиторов в низком титре. Также при проведении постмаркетинговых исследований отмечались цианоз и снижение АД.

Со стороны мочевыделительной системы

В клиническом исследовании у одного пациента с антителами к вирусу гепатита С через 12 дней, после введения препарата Бенефикс по поводу геморрагического состояния, был зарегистрирован инфаркт почки.

Тромботические состояния

В период постмаркетингового применения были получены сообщения о развитии тромбозов, в т.ч. угрожающего жизни синдрома верхней полой вены у новорожденных, находившихся в тяжелом состоянии и получавших Бенефикс в виде длительной инфузии через центральный венозный катетер. Также сообщалось 6 случаях тромбофлебита, периферических вен и тромбоза глубоких вен, в большинстве из них Бенефикс вводился путем длительной в/в инфузии, что не зарегистрировано в качестве метода введения данного препарата.

Неадекватный ответ и неадекватная степень восстановления активности фактора свертывания крови IX

В период постмаркетингового применения были получены сообщения о неадекватном ответе и неадекватной степени восстановления активности фактора свертывания крови IХ при применении препарата Бенефикс. При развитии любых нежелательных реакций, которые как предполагается, связаны с введением препарата Бенефикс, необходимо снизить скорость инфузии или приостановить ее.

Побочные реакции в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10000), единичные случаи (частоту определить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, циститы, инфекции кожи); нечасто -серьезные инфекции (включая пневмонию, флегмону, септический артрит, сепсис и паразитарные инфекции); редко - туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичные микобактериальные инфекции и заболевания, вызванные Legionella); единичные случаи - инфекции, вызванные Listeria.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ); редко - лнмфома, меланома; единичные случаи - лейкемия, карцинома Меркеля.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения; редко - анемия, лейкопения, нейтроиеиия, панцитопения; очень редко - анластическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (см. подраздел "Кожа и подкожная клетчатка"), образование аутоантител; нечасто - системный васкулит (включая ANCA-ассоциированный васкулит); редко - серьезные аллергические/анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, бронхоспазм), саркоидоз; единичные случаи - синдром активации макрофагов.

Нарушения со стороны нервной системы: редко - судороги, явления демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизацпи, такие, как неврит зрительного нерва и поперечный миелит (см. раздел "Особые указания"); очень редко - периферические демислинизирующие заболевания (включая синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, демиелинизирующую полинейропатию, мультиофокальную моторную нейропатию).

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - увеит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - интерстицпальпые заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности «печеночных» ферментов, аутоиммунный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд; нечасто - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, псориазоподобная сыпь, псориаз (включая дебют заболевания или ухудшение и пустулезное поражение, в основном, подошв и ладоней); редко - кожные формы васкулита, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - местные реакции после инъекций (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, кожный зуд, боль, припухлость); часто - лихорадка.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ухудшение течения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. раздел "Особые указания").

Побочные реакции у детей

Частота и виды побочных реакций у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Инфекции, которые наблюдались в клинических исследованиях у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в возрасте от 2 до 18 лет, были мягкой и умеренной степени выраженности, а их виды не противоречили тем, которые обычно встречаются среди амбулаторных больных. Сообщения о тяжелых нежелательных явлениях включали ветряную оспу с симптомами асептического менингита, которые разрешились без осложнений (см. раздел "Особые указания"), аппендицит, гастроэнтерит, депрессию/расстройства личности, язвы кожи, эзофагит/гастрит, асептический шок, вызванный стрептококками группы А, сахарный диабет I типа и инфекции мягких тканей и послеоперационных ран.

Зарегистрировано 4 сообщения о синдроме активации макрофагов у данных пациентов. Сообщалось о случаях воспалительного заболевания кишечника у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, получающих терапию препаратом Энбрел в постмаркетинговом периоде, включая случаи с повторным заболеванием кишечника. Четкой причинно-следственной связи установлено не было, так как случаи воспалительных заболеваний кишечника встречались и у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, не получавших лечение.

Частота и виды побочных реакций у детей с псориазом были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой гликопротеин, экспрессируемый клетками яичников китайского хомячка, подвергнутыми генетической модификации.

Бенефикс содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког альфа). Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин, содержащий 415 аминокислотных остатков, имеющий приблизительную молекулярную массу 55 000 дальтон, принадлежащий к семейству сериновых.протеаз и являющийся витамин К-зависимым фактором свертывания крови.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой белок, полученный с использованием технологии рекомбинации ДНК, структурно и функционально сходный с эндогенным фактором свертывания крови IX. Последний активируется фактором свертывания крови VII (тканевым фактором свертывания крови, принимающим участие во внешнем пути гемокоагуляции), а также фактором свертывания крови XIa, принимающим участие во внутреннем пути гемокоагуляции. Активированный фактор свертывания крови IX в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII приводит к активации фактора свертывания крови Х, что, в свою очередь, обеспечивает превращение протромбина в тромбин. Тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин и образование кровяного снетка. Активность фактора свертывания крови IX отсутствует или значительно снижена у пациентов с гемофилией В, что может требовать проведения заместительной терапии.

Фактор некроза опухоли (TNF-α, ФНО) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение уровня ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у больных псориатическим артритом, а так же в плазме и синовиальных тканях больных анкилозирующим спондилитом. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами фактора некроза опухоли (ФНОР) на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНОР присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые ФНОР регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки ФНОР, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большее сродство к ФНО, чем мономерные рецепторы, и, поэтому, являются значительно более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с их клеточными рецепторами. Кроме того, использование области Fc иммуноглобулина, как элемента связывания в структуре димерного рецептора, удлиняет период полувыведения из сыворотки.

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы). И эти ответы могут либо стимулировать, либо контролировать ФНО.

У больных псориатическим артритом Энбрел улучшает физическую активность и снижает вероятность развития поражения периферических суставов.

При применении препарата Бенефикс у пациентов с гемофилией В и ранее получавших терапию факторами свертывания крови (исходные данные), были получены значения степени восстановления активности in vivo в диапазоне от 15% до 62% (в среднем - 33.7±10.3%). Как было показано, введение одной международной единицы (ME) препарата Бенефикс повышает активность циркулирующего фактора свертывания крови IX в среднем на 0.75 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0.3 МЕ/дл до 1.4 МЕ/дл).

T_1/2 нонакога альфа варьирует от 11 до 36 ч (в среднем - 19.3±5 ч. Степень восстановления активности фактора свертывания крови IX ниже на 28% при применении препарата Бенефикс по сравнению с препаратами фактора свертывания крови IX, полученными из плазмы крови. Предполагается, что указанное различие степени восстановления активности фактора свертывания крови IX обусловлено их структурными различиями.

Дети

Ювенильный идиопатический полиартрит

Профиль концентраций в сыворотке крови аналогичен таковому у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10-17 лет) и взрослых пациентов уровень этанерцепта в сыворотке крови примерно одинаков, а у детей младшего возраста он будет существенно ниже.

Псориаз

Равновесные концентрации этанерцепта в сыворотке крови детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом и детей с ювенильным идиоматическим полиартритом, которые получали Энбрел, соответственно, в дозе 0,8 мг/кг один раз в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) и 0,4 мг/кг 2 раза и неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) на протяжении 48 и 12 недель, были сходными (1,6-2,1 мкг/мл). Значение этого показателя совпадало с таковым у взрослых пациентов с псориазом, которым Энбрел вводился в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Взрослые

Этанерцепт медленно абсорбируется из места подкожной инъекции, достигая C_max приблизительно через 48 часов после однократной дозы препарата Энбрел. Абсолютная биодоступность составляет 76 %. При введении дозы этанерцепта дважды в неделю достигаются в два раза более высокие равновесные концентрации, чем те, что наблюдаются после однократной дозы. После однократного подкожного введения 25 мг препарата Энбрел средняя C_max в плазме крови была 1,65 ± 0.66 мкг/мл, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - 235 ±96,6 мкг×ч/мл. Видимого насыщения клиренса в границах дозы не наблюдалось. Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение объема распределения составляет 7,6 л, в то время как объем распределения при равновесном состоянии составляет 10,4 л.

Этанерцепт медленно выводится из организма. Период полувыведения (T_1/2)составляет около 70 часов. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс равен приблизительно 0.066 л/час, что несколько ниже его значения 0.11 л/час у здоровых добровольцев. Фармакокинетические характеристики этанерцепта у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спопдилоартритом и псориазом сходны.

При введении этанерцепта в дозах 50 мг один раз в педелю и 25 мг 2 раза в неделю у пациентов с анкилозирующим спондилитом AUC этанерцепта в равновесном состоянии составляет 466 мкгч/мл и 474 мкгч/мл, соответственно.

Несмотря на то, что у пациентов и здоровых добровольцев после введения меченого этанерцепта радиоактивная метка элиминируется через почки, у пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью не наблюдалось увеличения концентрации этанерцепта в плазме крови. У пациентов с недостаточностью функции печени или почек не требуется коррекция дозы.

Не обнаружено видимых различий фармакокинетики этанерцепта у мужчин и женщин.

Имеются ограниченные данные о применении препарата Бенефикс у беременных или в период грудного вскармливания. В связи с этим препарат следует назначать только после оценки соотношения риска для плода (или ребенка) и пользы для матери.

Применение препарата противопоказано во время беременности и у женщин, планирующих беременность, так как нет опыта применения этого препарата у беременных женщин.

Женщинам детородного возраста следует пользоваться надежным методом контрацепции во время терапии препаратом Энбрел, а также в течение трех недель после его отмены.

Неизвестно, может ли этанерцепт выделяться с грудным молоком. Поскольку иммуноглобулины, как и многие другие препараты, могут выделяться с молоком человека, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата Энбрел во время грудного вскармливания, принимая во внимание важность терапии для матери и риск для ребенка.

Противопоказан детям до 6 лет.

Применение у детей (от 6 до 15 лет)

У детей старше 15 лет препарат вводят как у взрослых.

Расчет дозы препарата Бенефикс для детей в возрасте от 6 до 15 лет основывается на том, что доза фактора свертывания крови IX, соответствующая 1 МЕ/кг массы тела, у детей повышает уровень фактора свертывания крови IX в плазме крови, в среднем на 0.7±0.3 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0.2 МЕ/дл до 2.1 МЕ/дл). Таким образом, препарат применяют у детей, используя следующую схему:

Необходимое количество ME фактора свертывания крови IX = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора свертывания крови IX (% или МЕ/дл) ×1.4 МЕ/кг/МЕ/дл

Было установлено, что у 57% детей для достижения необходимого ответа на терапию, требуется повышение дозы препарата ввиду меньшего, нежели ожидаемое; восстановления активности фактора свертывания крови IX в плазме крови; в результате у некоторых из них средняя доза препарата может составлять >50 МЕ/кг. Это обусловливает необходимость тщательного мониторинга активности фактора свертывания крови IX в плазме крови, а также расчета параметров фармакокинетики, в частности, степени восстановления активности и периода полувыведения, в соответствии с клиническими показаниями, необходимых для коррекции дозы препарата. При необходимости многократного введения препарата в дозах >100 МЕ/кг с профилактической или лечебной целью, следует рассмотреть вопрос о переводе пациента на терапию другим препаратом фактора свертывания крови IX.

Нет достаточного опыта применения Энбрела удетей до 4 лет.

В состав растворителя препарата Энбрел входит бензиловый спирт, который может вызывать токсические и анафилактические реакции у детей до 3 лет. Поэтому Энбрел не должен назначаться данной категории ни при каких обстоятельствах.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) нет необходимости корректировать ни дозу, ни способ применения.

У пациентов, ранее получавших терапию препаратами фактора свертывания крови IX, иногда отмечается образование активных нейтрализующих-антител (ингибиторов). Как и при применении всех факторов свертывания крови IX, при применении препарата Бенефикс, пациентов следует обследовать па наличие ингибиторов фактора свертывания крови IX.

Также при отсутствии восстановления активности фактора свертывания крови IX в плазме в соответствии с ожидаемыми значениями или невозможности достижения контроля над кровотечением при применении препарата в соответствующих дозах, необходимо выполнить исследование на наличие ингибиторов фактора свертывания крови IX (титр которых необходимо измерять в единицах Бетезда с использованием адекватных тестов).

У пациентов, имеющих высокие концентрации ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX, терапия им может оказаться неэффективной. В этом случае следует рассмотреть вопрос о назначении-альтернативных методов, лечения. Лечение таких пациентов должно производиться врачами, имеющими опыт ведения больных гемофилией.

На настоящий момент в продолжающихся клинических исследованиях не накоплено достаточного количества данных по применению препарата Бенефикс у пациентов, ранее не получавших терапию факторами свертывания крови.

Дополнительные исследования безопасности и эффективности у детей, не получавших ранее терапию факторами свертывания крови и получавших их, в т.ч. в небольших количествах, в настоящее время не завершены.

В клинические исследования препарата Бенефикс не было включено достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, что не позволяет оценить возможность отличия у них ответа, на лечение по сравнению с наблюдаемым у пациентов более молодого возраста. Как и у пациентов более молодого возраста, во всех случаях необходима индивидуальная коррекция дозы препарата Бенефикс.

Как и при в/в введении любых белковых препаратов, при применении препарата Бенефикс возможно развитие реакций гиперчувствительности. Вследствие особенностей производственного процесса, препарат Бенефикс содержит следовые количества белков хомячков, на которые также могут развиваться реакции гиперчувствительности. При применении препаратов фактора свертывания крови IX, в т.ч. препарата Бенефикс, нечасто отмечались анафилактические и анафилактоидные реакции. Этиология аллергических реакций на Бенефикс не определена, однако эти реакции способны угрожать жизни пациента.

Данные аллергические реакции имели тесную временную связь с появлением ингибиторов фактора свертывания крови IX. Поэтому пациенты, у которых отмечалось развитие аллергических реакций, должны быть обследованы на предмет наличия ингибиторов. Следует отметить также, что у пациентов, характеризующихся, наличием ингибиторов фактора свертывания крови IX, может отмечаться повышение риска анафилактических реакций при последующих инфузиях фактора свертывания крови IX. Согласно предварительным данным имеется связь между экспрессией пациентом главной мутации (делении) гена фактора свертывания крови ГХ и повышением риска образования ингибиторных антител, а также острых реакций, гиперчувствительности. Поэтому пациенты, определенные как носители основной мутации (делеции) фактора свертывания крови IХ, должны тщательно наблюдаться на предмет клинических проявлений острых реакций гиперчувствительности, в особенности в течение начальной фазы терапии.

Пациенты должны быть проинформированы о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности, в т.ч. появлении затруднения дыхания, развитии отека, крапивницы, кожного зуда, «приливов» крови к лицу, ощущения сдавления грудной клетки, озноба, бронхоспазма, ларингоспазма, свистящего дыхания, снижении АД, гиперемии, слабости, снижении четкости зрения и анафилаксии. При развитии аллергической или анафилактической реакции или анафилактического шока,
необходимо немедленно прекратить введение препарата Бенефикс и начать соответствующую действующим медицинским стандартам терапию. При развитии тяжелых аллергических реакций, следует рассмотреть вопрос назначении альтернативной гемостатической терапии. Принципы лечения зависят от вида и тяжести побочных эффектов.

Ввиду наличия риска развития аллергических реакций, первые введения концентратов фактора свертывания крови IХ должны, на усмотрение лечащего врача, выполняться под медицинским наблюдением в учреждениях, где имеются условия для оказания соответствующей экстренной помощи. Доза препарата должна корректироваться исходя из индивидуальных параметров фармакокинетики пациента.

Хотя препарат Бенефикс содержит только фактор свертывания крови IХ, необходимо также иметь в виду риск развития тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Поскольку использование ранее применявшихся сложных концентратов фактора свертывания крови IX ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений, введение препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX, может быть потенциально опасным для пациентов, демонстрирующих признаки фибринолиза, и для пациентов с синдромом ДВС.

Ввиду потенциального риска тромбоэмболии, во время введения таких препаратов пациентам с заболеваниями печени в послеоперационном периоде или имеющим повышенный риск развития тромбозов или ДВС-синдрома, необходимо осуществление наблюдения на предмет ранних проявлений тромботических состояний с использованием соответствующих тестов, а при их развитии - проведение соответствующей терапии. В каждой из этих ситуаций следует соотносить потенциальные пользу терапии препаратом Бенефикс и риск развития этих осложнений.

Имеются также сообщения о развитии агглютинации эритроцитов в трубке или шприце во время введения препарата Бенефикс. Клинические последствия этого феномена до настоящего времени не определены. С целью снижения вероятности агглютинации важно ограничить попадание крови в систему для в/в инфузии и исключить попадание ее в шприц. При развитии агглютинации эритроцитов в системе или шприце, необходимо утилизировать использовавшиеся для введения препарата расходные материалы (систему для в/в инфузий, шприц и раствор препарата Бенефикс) и повторить введение с использованием новой упаковки препарата.

При попытках индукции иммунной толерантности у больных гемофилией В, вырабатывающих ингибиторы фактора свертывания крови IX и имевших аллергические реакции в анамнезе, отмечались случаи развития нефротического синдрома. Безопасность и эффективность применения препарата Бенефикс с целью индукции иммунной толерантности не определены.

Сообщалось о случаях нормализации отклонений тромбопластинового времени. При нормальном тромбопластиновом времени изменений не отмечалось.

В пределах указанного; срока годности пациенты могут хранить препарат при комнатной температуре (не выше 30°С) в течение 6 месяцев; после чего препарат не использовать!

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились. Однако, в связи с возможностью развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных действий.

После прекращения приема препарата Энбрел, симптомы заболевания могут рецидивировать.

Инфекции

Больные должны обследоваться на наличие инфекций до начала применения препарата Энбрел, в ходе лечения и после окончания курса терапии, принимая во внимание среднюю продолжительность периода полувыведения этанерцепта, равную примерно 70 часам (7-300 часов).

При применении препарата Энбрел сообщалось о сепсисе, туберкулезе, паразитарных инфекциях (включая простейших) и тяжелых инфекциях, в том числе оппортунистических, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз и легионеллез. Неправильная диагностика перечисленных инфекций, особенно грибковых и других оппортунистических инфекций, приводила к запоздалому назначению необходимого лечения и, в некоторых случаях, летальному исходу. При обследовании больных нужно принимать во внимание возможность развития у них оппортунистических инфекций, например, эндемичных микозов. Пациенты, у которых новые инфекции развиваются на фоне лечения препаратом Энбрел, должны находиться под тщательным наблюдением. Прием препарата Энбрел следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. Нужно весьма осторожно применять Энбрел у пациентов с частыми или хроническими инфекциями в анамнезе или имеющими основное заболевание, например, прогрессирующий или плохо контролируемый диабет, который может способствовать развитию инфекций.

Безопасность и эффективность препарата Энбрел у пациентов с хроническими инфекциями не оценивалась.

Туберкулез

На фоне терапии препаратом Энбрел сообщалось о случаях активного туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез внелегочпой локализации.

До начала терапии все пациенты должны быть обследованы на наличие активною или латентного туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза относительно заболевания туберкулезом или наличия контактов с туберкулезными больными в прошлом и данных о предшествующей или текущей иммуносупрессивной терапии. У всех пациентов должны быть выполнены соответствующие скрининговые процедуры (соответственно локальным требованиям), а именно, туберкулиновый кожный тест и рентгенография легких. Следует учитывать возможность ложпоотрицательного туберкулинового теста, особенно у больных в тяжелом состоянии или пациентов с нарушенным иммунитетом.

Не следует применять препарат Энбрел при наличии у пациента активного туберкулеза. Диагноз неактивного туберкулеза предполагает назначение стандартной противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Энбрел. В этом случае соотношение пользы и риска лечения препаратом Энбрел должно быть тщательно проанализировано.

Все больные должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу при появлении на фоне лечения препаратом Энбрел или после него жалоб или симптомов, характерных для туберкулеза (например, упорного кашля, потери веса, субфебрилитета).

Активация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях активации вируса гепатита В у больных-носителей, которые получали ингибиторы ФНО, включая Энбрел. Перед применением препарата Энбрел у пациентов, входящих в группу высокого риска заболевания гепатитом В, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Энбрел у больных-носителей вируса гепатита В. При появлении у них симптомов этого заболевания, следует обсудить возможность проведения специфической терапии.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, получающих терапию препаратом Энбрел. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Энбрел у пациентов с гепатитом С в анамнезе.

Аллергические реакции

Аллергические реакции часто сопутствуют приему препарата Энбрел. При любых тяжелых аллергических или анафилактических реакциях следует немедленно прекратить прием препарата Энбрел и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

При терапии ингибиторами ФНО, в том числе препаратом Энбрел, существует возможность угнетения защитных механизмов организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. Однако у взрослых больных ревматоидным артритом на фоне лечения препаратом Энбрел не было выявлено случаев угнетения реакций отсроченной гиперчувствительности, падения уровня иммуноглобулина или изменения численности популяции клеток-эффекторов.

У детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в редких случаях развивалась ветряная оспа и симптомы асептического менингита, которые разрешались без осложнений. Пациентам, бывшим в контакте с больными ветряной оспой, следует временно прекратить прием препарата Энбрел и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella zoster.

Эффективность и безопасность лечения препаратом Энбрел у больных с иммуносупрессией не изучались.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В постмаркетинговом периоде (см. раздел "Побочное действие") были получены отчеты о различных злокачественных новообразованиях (включая карциному молочной железы и легкого, а также лимфому).

Чаще лимфома диагностировалась у пациентов, принимающих ингибиторы ФНО, чем у пациентов, которые их не получали. С другой стороны, эти случаи были редкими, а период наблюдения за больными из плацебо-группы был короче, чем за пациентами, получающими лечение ингибиторами ФНО. К тому же, существует высокий риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, являющимся длительным заболеванием, характеризующимся активным воспалением, что само по себе осложняет оценку риска. Вместе с тем, в соответствии с современными данными нельзя исключить возможный риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований и у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.

Есть сообщения о развитии злокачественных новообразований, часть которых приводило к летальному исходу, у детей и подростков, получавших лечение ингибиторами ФНО, в том числе препаратом Энбрел. Приблизительно в половине таких случаев развивалась лимфома. В других случаях имели место различные злокачественные новообразования, включая редкие варианты, связанные с иммуносупрессией. При применении препарата необходимо учитывать риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков.

Рак кожи

Меланома и рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ), был зарегистрирован у больных, получавших лечение ингибиторами ФНО, включая Энбрел. Чаще всего РКНМ диагностируют у больных псориазом. Есть сообщения о развитии карциномы Меркеля. Для всех пациентов, входящих в группу риска, рекомендуются периодическое обследование кожных покровов.

Образование аутоиммунных антител

Лечение препаратом Энбрел может сопровождаться образованием аутоиммунных антител (см. раздел "Побочное действие"). Эти антитела не относятся к нейтрализующим и обычно быстро исчезают. Не отмечено корреляции между образованием антител и клинической эффективностью препарата, а также частотой развития побочных реакций. Единичные случаи формирования дополнительных аутоантител в сочетании с волчаночноподобиым синдромом или сыпью, сходной с подострой формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки (данные клинического обследования и биопсии) отмечались у пациентов, включая больных ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших Энбрел. Следует проявить осторожность при применении препарата Энбрел у больных, с указаниями на заболевания крови в анамнезе. Все пациенты, их родственники/сиделки должны быть осведомлены о том, что, если у пациента во время приема препарата Эибрел развиваются признаки и симптомы, характерные для инфекции или гематологических нарушений (например, продолжительная лихорадка, ангина, синяки, кровотечение, бледность), им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У таких пациентов рекомендуется срочно провести обследование, включая полный анализ крови. При подтверждении диагноза гематологического заболевания, лечение препаратом Энбрел следует прекратить.

Поражение ЦНС

Хотя применение препарата Энбрел у больных рассеянным склерозом не было изучено, исследования других ингибиторов ФНО при этом сопутствующем заболевании показало возможность его обострения.

Перед началом терапии препаратом Энбрел рекомендуется тщательно оценить соотношение "риск/польза", неврологический статус у пациентов с предшествовавшим обострением демиелинизирующего заболевания и у пациентов, имеющих повышенный риск развития демиелинизирующего заболевания.

Комбинированная терапия

Комбинация препарата Энбрел и метотрексата не дала неожиданных результатов при исследовании безопасности. Долгосрочное изучение этого показателя продолжается. Данные о безопасности препарата Энбрел, который назначали вместе с метотрексатом, были схожи с данными из отчетов о применении препарата Энбрел и метотрексата в отдельности. Долгосрочная безопасность при приеме препарата Энбрел с другими базисными протитвовоспалительными препаратами не исследована.

Изучение применения препарата Энбрел в комбинации с другой системной терапией или фототерапии псориаза не проводилось.

Гранулематоз Вегенера

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших Энбрел, чем в контрольной группе.

Поэтому, Энбрел не рекомендуется для лечения больных гранулематозом Вегенера.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом

Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии препаратом Энбрел у пациентов, принимающих противодиабетические препараты, что требовало коррекции их дозы.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой

Изучение влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой при применении препарата Энбрел не проводилось. В связи с этим, управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой следует с осторожностью.

Анакинра

На фоне комбинированной терапии препаратом Энбрел и анакинра наблюдалось значительное повышение частоты развития серьезных инфекций и нейтропении по сравнению с пациентами, которым вводили только Энбрел или только анакинру. Совместное применение препарата Энбрел и анакинры не показало клинического преимущества и поэтому не рекомендуется.

Абатацепт

Одновременное применение абатацепта и препарата Энбрел сопровождалось повышением частоты серьезных нежелательных явлений. Данная комбинация лекарственных препаратов не продемонстрировала клинических преимуществ и поэтому не рекомендуется.

Сульфасалазин

У пациентов, которым на фоне лечения сульфасалазином вводили Энбрел, описано значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с теми пациентами, которые принимали только Энбрел или только сульфасалазин.

Отсутствие взаимодействия

Не наблюдалось нежелательных взаимодействий при одновременном применении препарата Энбрел с глюкокортикостероидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), НПВП, анальгетиками или метотрексатом.

Метотрексат

Метотрексат не оказывает влияния па фармакокинетику этанерцепта. Влияние препарата Энбрел на фармакокинетику метотрексата у человека не изучалось.

Дигоксин

Не обнаружено клинически значимого взаимного влияния па фармакокинетику этанерцепта.

Варфарин

Не обнаружено клинически значимого взаимного влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Вакцинация

Живые вакцины не следует вводить па фойе лечения препаратом Энбрел. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим Энбрел. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Энбрел пациенты с ювенильным идиопатическим полиартритом по возможности получили все необходимые прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок.

При передозировке препарата Энбрел немедленно сообщите врачу или фармацевту. Сохраните картонную упаковку препарата Энбрел, даже если она пустая. При лечении пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано случаев превышения предельной токсичной дозы. Наивысшая доза, введенная внутривенно, составила 32 мг/м² с последующим подкожным введением 16 мг/м дважды в неделю. Один пациент с ревматоидпым артритом ошибочно самостоятельно вводил 62 мг препарата Энбрел подкожно дважды в неделю на протяжении 3 недель без появления нежелательных эффектов. Специфический антидот для препарата Энбрел неизвестен.