Бенефикс и Калия хлорид

• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови IX).

Гипокалиемия (в т.ч. на фоне сахарного диабета, длительной диареи и/или рвоты, терапии гипотензивными препаратами, некоторыми диуретиками, глюкокортикостероидами), лечение и профилактика гликозидной интоксикации, пароксизмальной тахикардии, профилактика и лечение эктопических аритмий у больных инфарктом миокарда (в остром периоде).

Бенефикс вводится в/в струйно в течение нескольких минут после восстановления лиофилизированного порошка прилагаемой водой для инъекций. Скорость введения определяется врачом. Введение препарата Бенефикс путем длительной инфузии не исследовалось, поэтому он не должен вводиться капельно или смешиваться с инфузионными растворами или другими лекарственными средствами. Лечение необходимо начинать под контролем врача, обладающего опытом лечения гемофилии.

Пациенты должны соблюдать инструкции врача, связанные с выполняемыми им процедурами в/в инъекций.

Терапия любыми факторами свертывания крови IX требует индивидуального подбора дозы. Дозы и длительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора свертывания крови IX, локализации и выраженности, кровотечения, общего состояния пациента и клинического эффекта проводимой терапии. Доза препарата Бенефикс может отличаться от доз препаратов фактора свертывания крови IX, полученного из плазмы крови.

С целью обеспечения необходимой активности фактора свертывания крови IX, рекомендуется проведение тщательного мониторинга данного показателя (особенно при хирургических вмешательнствах) с использованием соответствующих тестов. Расчет дозы препарата проводят, исходя из активности фактора свертывания крови IX, параметров фармакокинетики препарата, в частности, периода полувыведения и восстановления, а также клинической ситуации.

Обычно применение препаратов фактора свертывания крови IX более чем 1 раз в сутки не требуется.

Доза фактора свертывания крови IX выражается в международных единицах (ME), соответствующих активности стандартного фактора свертывания крови IX ВОЗ. Активность фактора свертывания крови IX в плазме выражается либо в виде процента (относительно нормальных значений плазмы крови человека), либо в международных единицах (относительно активности международного стандарта фактора свертывания крови IX в плазме).

Одна международная единица (ME) активности фактора свертывания крови IX соответствует количеству фактора свертывания крови IX, содержащемуся в 1 мл плазмы здорового человека. Расчет дозы препарата Бенефикс может основываться на данных о том, что доза фактора свертывания крови IX, соответствующая 1 МЕ/кг массы тела повышает уровень фактора свертывания крови IX в плазме крови в среднем на 0.8±0.2 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0.4 МЕ/дл до 1.4 МЕ/дл) у взрослых пациентов (>15 лет). Однако у каждого пациента следует оценить параметры фармакокинетики препарата и скорректировать дозу соответствующим образом.

Необходимая доза препарата рассчитывается по следующей формуле:

Необходимое количество ME фактора свертывания крови IX = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора свертывания крови IX (% или МЕ/дл) × Обратная величина степени повышения активности фактора свертывания крови IX

Таким образом, при среднем повышении активности фактора свертывания крови IX, соответствующем 0.8 МЕ/дл:

Необходимое количество ME фактора свертывания крови IX = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора свертывания крови IX (% или МЕ/дл) ×1.3 МЕ/кг/МЕ/дл

При развитии приведенных ниже геморрагических состояний, активность фактора свертывания крови IX в плазме крови не должна опускаться ниже указанных значений (в % от нормальной или в МЕ/дл) в течение соответствующего периода времени.

При выполнении обширных оперативных вмешательств необходим тщательный мониторинг заместительной терапии посредством выполнения исследований свертывания крови (в частности, активности фактора свертывания крови IX в плазме). Ответ отдельных пациентов на терапию фактором свертывания крови IX может варьировать ввиду различия степени восстановления активности in vivo и периода полувыведения препарата.

Препарат Бенефикс может применяться в качестве долгосрочной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией В. В клиническом исследовании средняя доза препарата при применении в качестве вторичной профилактики у пациентов, ранее получавших терапию факторами свертывания крови, составляла 40 МЕ/кг (диапазон вариации - от 13 МЕ/кг до 78 МЕ/кг) с интервалом введения от 3 до 4 дней. У пациентов более молодого возраста может потребоваться сокращение интервалов между введениями или повышение дозы препарата.

Применение у детей (от 6 до 15 лет)

У детей старше 15 лет препарат вводят как у взрослых.

Расчет дозы препарата Бенефикс для детей в возрасте от 6 до 15 лет основывается на том, что доза фактора свертывания крови IX, соответствующая 1 МЕ/кг массы тела, у детей повышает уровень фактора свертывания крови IX в плазме крови, в среднем на 0.7±0.3 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0.2 МЕ/дл до 2.1 МЕ/дл). Таким образом, препарат применяют у детей, используя следующую схему:

Необходимое количество ME фактора свертывания крови IX = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора свертывания крови IX (% или МЕ/дл) ×1.4 МЕ/кг/МЕ/дл

Было установлено, что у 57% детей для достижения необходимого ответа на терапию, требуется повышение дозы препарата ввиду меньшего, нежели ожидаемое; восстановления активности фактора свертывания крови IX в плазме крови; в результате у некоторых из них средняя доза препарата может составлять >50 МЕ/кг. Это обусловливает необходимость тщательного мониторинга активности фактора свертывания крови IX в плазме крови, а также расчета параметров фармакокинетики, в частности, степени восстановления активности и периода полувыведения, в соответствии с клиническими показаниями, необходимых для коррекции дозы препарата. При необходимости многократного введения препарата в дозах >100 МЕ/кг с профилактической или лечебной целью, следует рассмотреть вопрос о переводе пациента на терапию другим препаратом фактора свертывания крови IX.

Приготовление раствора

Препарат не содержит консервантов, поэтому восстановленный раствор должен быть использован в течение 3 ч после приготовления.

Восстановленный раствор хранить в течение 3 ч после разведения при температуре не выше 30°С.

При изменении цвета раствора или появлении в нем взвешенных частиц раствор должен быть утилизирован.

Полученный в результате восстановления раствор препарата Бенефикс, содержит полисорбат-80, который, как известно, повышает скорость экстракции ди-(2-этоксиэтил) фталата (DEHP) из поливинилхлорида (ПВХ). Это необходимо учитывать при подготовке, введении препарата Бенефикс, включая время хранения в емкости из ПВХ.

Неиспользованный остаток препарата или. загрязненные им материалы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Правила введения препарата

1. Дайте флакону с лиофилизованным порошком Бенефикс и заполненному растворителем шприцу нагреться до комнатной температуры.
2. Снимите пластиковый откидной колпачок с флакона Бенефикс, чтобы обнажить центральную часть резиновой пробки.
3. Протрите верхнюю поверхность крышки флакона прилагаемым тампоном, смоченным спиртом, или воспользуйтесь другим антисептическим раствором, и дайте ей высохнуть. После очистки не дотрагивайтесь до резиновой пробки руками и не дотрагивайтесь ею до какой-либо поверхности.
4. Отогните крышку с прозрачной упаковки адаптера для пластикового флакона. Не вынимайте адаптер из упаковки.
5. Поставьте флакон на плоскую поверхность. Держась за упаковку адаптера, установите адаптер на флакон. Сильно нажмите на упаковку, пока адаптер не защелкнется на месте в верхней части флакона с иглой адаптера, вошедшей в пробку флакона.
6. Присоедините стержень поршня к шприцу с растворителем, плотно прижав и повернув его.
7. Отломите защитный колпачок пластикового наконечника шприца с растворителем по месту перфорации колпачка. Делайте это, поочередно отгибая колпачок вверх и вниз до тех пор, пока колпачок не отломится по месту перфорации. Не дотрагивайтесь до внутренней поверхности колпачка и наконечника шприца. Возможно, потребуется вернуть колпачок на прежнее место (если введение восстановленного препарата Бенефикс не осуществляется немедленно); в связи с этим, колпачок следует отставить в сторону, поставив его верхушкой вниз.
8. Снимите упаковку с адаптера и выбросьте ее.
9. Поставьте флакон на плоскую поверхность. Подсоедините шприц с раствором к адаптеру флакона, вставив наконечник шприца в отверстие в адаптере, одновременно нажимая и с усилием поворачивая шприц по часовой стрелке, пока он прочно не закрепится.
10. Медленно надавливайте на стержень поршня, чтобы ввести весь растворитель во флакон с препаратом Бенефикс.
11. Оставив шприц соединенным с переходником, осторожно вращайте флакон до тех пор, пока порошок не растворится.
12. Перед введением конечный раствор следует проверить визуально на наличие частиц. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Примечание: в случае использования двух или большего количества флаконов препарата Бенефикс на одно введение, содержимое каждого флакона должно быть восстановлено в соответствии с вышеприведенными инструкциями.

1. Убедившись в том, что стержень поршня шприца остается в полностью введенном положении, переверните флакон. Медленно наберите весь раствор в шприц.

В случае если необходимо применить более одного флакона препарата Бенефикс, шприц с растворителем следует отсоединить, оставив переходник флакона на месте. Сразу после этого присоедините отдельный люэровский шприц и наберите весь раствор. Для извлечения восстановленного содержимого каждого флакона может быть использован отдельный большой шприц с люэровским наконечником.

Не отсоединяйте шприц от флакона до тех пор, пока Вы не будете готовы присоединить шприц к следующему флакону.

1. Отсоедините шприц от переходника флакона, плавно вытягивая и поворачивая шприц против часовой стрелки. Выбросьте флакон вместе с присоединенным к нему переходником.

Примечание: если раствор не предназначен для немедленного введения, то колпачок шприца должен быть тщательно установлен на своем месте. Не дотрагивайтесь до наконечника шприца и внутренней поверхности колпачка.

Введение (в/в инъекция):

Бенефикс следует вводить с помощью приложенного набора для микроинфузий и заполненного шприца с растворителем или одного стерильного одноразового пластикового шприца с люэровским наконечником.

1. Присоедините шприц к люэровскому наконечнику трубки комплекта для микроинфузий.
2. Наложите жгут и подготовьте место введения, хорошо протерев кожу спиртовой салфеткой, приложенной к комплекту.
3. Введите иглу трубки набора для микроинфузий в вену и снимите жгут. Удалите весь воздух из трубки комплекта для вливания, втянув обратно в шприц. Растворенный продукт необходимо вводить в вену в течение нескольких минут. Врач может изменить рекомендации по скорости введения, чтобы введение стало более удобным.

Выбросьте весь не использованный раствор, пустые флаконы и использованные иглы и шприцы в емкость для утилизации медицинских отходов.

В/в струйно, при необходимости в/в капельно в сочетании с 5% раствором декстрозы.

При гипокалиемии с нарушением сердечного ритма - по 1-1.5 г 4-5 раз в сут.; после восстановления сердечного ритма дозу уменьшают. При гликозидной интоксикации - по 2-3 г/сут., в тяжелых случаях - до 5 г. Для купирования приступов пароксизмальной тахикардии в первый день - 8-12 г, с последующим снижением до 3-6 г.

При тяжелых интоксикациях, требующих быстрого устранения патологических явлений, а также при упорной рвоте препарат вводят в/в. Применяют 4% раствор препарата в 40% растворе глюкозы. 50 мл раствора разводят (для получения изотонического раствора) водой для инъекций в 10 раз (до 500 мл) и вводят капельно 20-30 капель в мин). Можно также вводить в/в капельно из расчета 2.5 г в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для профилактики и лечения эктопических аритмий при инфаркте миокарда - поляризующая смесь: раствор калия хлорида в 5%-10% растворе декстрозы (добавляют инсулин короткого действия из расчета 1 ЕД на 3-4 г сухой декстрозы).

• возраст младше 6 лет;
• непереносимость любого из компонентов препарата, а также аллергическая реакция на белки хомячков в анамнезе.

Повышенная чувствительность к калия хлориду; гиперкалиемия или гиперхлоремия любой этиологии, полная AV- или внутрижелудочковая блокада; почечная недостаточность с олигурией или азотемией; фибрилляция желудочков; болезнь Аддисона; гиперадренализм, ассоциированный с адреногенитальным синдромом; экстенсивный распад тканей (в т.ч. при тяжелых ожогах); острая дегидратация; тепловые судороги; состояния с повышенной чувствительностью к введению калия (в т.ч. наследственная эпизодическая адинамия или врожденная парамиотония); сопутствующая терапия солями калия и калийсберегающими диуретиками; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: AV-блокада I-II степени, сердечная недостаточность; серповидно-клеточная анемия; заболевания и состояния, сопровождающиеся нарушением экскреции калия, в т.ч. хроническая почечная недостаточность; надпочечниковая недостаточность; у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона, АПФ, такролимус, циклоспорин, гепарин длительного действия, суксаметоний или потенциально нефротоксичные лекарственные препараты (НПВС, анальгетики периферического действия).

До настоящего времени не зарегистрированы нежелательные реакции, развивавшиеся при применении препарата Бенефикс с частотой от >1/100 до <1/10 (частые). В результате все нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Бенефикс, были определены как встречающиеся, нечасто (с частотой от >1/1000 до <1/100) или редко (с частотой от >1/10 000 до <1/1000). Наиболее значимыми из них являются анафилаксия, флегмона, флебит и образование нейтрализующих антител.

Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в период постмаркстингового применения препарата, с распределением по системам органов и частоте возникновения. Внутри каждой частотной категории, нежелательные эффекты приведены в порядке снижения степени их серьезности. Частота возникновения определялась исходя из количества случаев развития нежелательного эффекта в пересчете на число проведенных инфузий; выделялись следующие категории: нечастые (с частотой >1/1000, но <1/100) и редкие (с частотой от >1/10 000 до <1/1000).

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, предобморочное состояние, изменение вкусового восприятия; редко - тремор, сонливость, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота, диарея.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: нечасто - флегмона в области введения, флебит в области введения, реакции в месте введения (в т.ч. жжение и ощущение стягивания), дискомфорт в месте введения, боль в месте введения; редко - лихорадка.

Со стороны иммунной системы: нечасто - образование нейтрализующих антител (ингибиторов фактора свертывания крови IХ); редко - гиперчувствительность, аллергические реакции, в т.ч. анафилаксия, ларингоспазм, бронхоспазм или респираторный дистресс-синдром (диспноэ), свистящий кашель, снижение АД, ангионевротический отек, отек гортани, тахикардия, чувство стеснения в грудной клетке, крапивница, кожные высыпания, ощущение жжения в области нижней челюсти и черепа, озноб (дрожь), ощущение покалывания, приливы крови к лицу, заторможенность, беспокойство, сухой кашель или чихание, снижение четкости зрения, аллергический ринит, слабость, анафилаксия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, приводящий к гипоксии.

Прочие: редко - дрожь, реакции фоточувствительности.

Лабораторные показатели:; нечасто - повышение активности АСТ и АЛТ, повышение концентрации билирубина, повышение активности креатинфосфокиназы, ЩФ. Отмечалось кратковременное появление ингибиторов в низком титре. Также при проведении постмаркетинговых исследований отмечались цианоз и снижение АД.

Со стороны мочевыделительной системы

В клиническом исследовании у одного пациента с антителами к вирусу гепатита С через 12 дней, после введения препарата Бенефикс по поводу геморрагического состояния, был зарегистрирован инфаркт почки.

Тромботические состояния

В период постмаркетингового применения были получены сообщения о развитии тромбозов, в т.ч. угрожающего жизни синдрома верхней полой вены у новорожденных, находившихся в тяжелом состоянии и получавших Бенефикс в виде длительной инфузии через центральный венозный катетер. Также сообщалось 6 случаях тромбофлебита, периферических вен и тромбоза глубоких вен, в большинстве из них Бенефикс вводился путем длительной в/в инфузии, что не зарегистрировано в качестве метода введения данного препарата.

Неадекватный ответ и неадекватная степень восстановления активности фактора свертывания крови IX

В период постмаркетингового применения были получены сообщения о неадекватном ответе и неадекватной степени восстановления активности фактора свертывания крови IХ при применении препарата Бенефикс. При развитии любых нежелательных реакций, которые как предполагается, связаны с введением препарата Бенефикс, необходимо снизить скорость инфузии или приостановить ее.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: ацидоз, гиперхлоремия, гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: утомляемость, мышечная слабость, спутанность сознания, тяжесть в конечностях, мышечные судороги, парестезии, восходящий паралич.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, AV-блокада, фибрилляция желудочков, остановка сердца, снижение АД, централизация кровообращения; слишком высокая скорость инфузии может вызвать сердечную аритмию.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой гликопротеин, экспрессируемый клетками яичников китайского хомячка, подвергнутыми генетической модификации.

Бенефикс содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког альфа). Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин, содержащий 415 аминокислотных остатков, имеющий приблизительную молекулярную массу 55 000 дальтон, принадлежащий к семейству сериновых.протеаз и являющийся витамин К-зависимым фактором свертывания крови.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой белок, полученный с использованием технологии рекомбинации ДНК, структурно и функционально сходный с эндогенным фактором свертывания крови IX. Последний активируется фактором свертывания крови VII (тканевым фактором свертывания крови, принимающим участие во внешнем пути гемокоагуляции), а также фактором свертывания крови XIa, принимающим участие во внутреннем пути гемокоагуляции. Активированный фактор свертывания крови IX в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII приводит к активации фактора свертывания крови Х, что, в свою очередь, обеспечивает превращение протромбина в тромбин. Тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин и образование кровяного снетка. Активность фактора свертывания крови IX отсутствует или значительно снижена у пациентов с гемофилией В, что может требовать проведения заместительной терапии.

Препарат калия, восстанавливает водно-электролитное равновесие. Оказывает отрицательное хроно- и батмотропное действие, в высоких дозах - отрицательное ино- и дромотропное, а также умеренное диуретическое действие. В малых дозах препарат калия расширяет коронарные сосуды, в больших - суживает. Участвует в процессе проведения нервных импульсов. При внутривенном введении увеличивает выделение адреналина надпочечниками.

Активирует многие цитоплазматические ферменты, участвует в поддержании внутриклеточного осмотического давления, в белковосинтетических реакциях и транспорте аминокислот. Улучшает сокращение скелетных мышц при мышечной дистрофии, миастении. Повышение концентрации калия снижает риск развития токсического действия сердечных гликозидов.

При применении препарата Бенефикс у пациентов с гемофилией В и ранее получавших терапию факторами свертывания крови (исходные данные), были получены значения степени восстановления активности in vivo в диапазоне от 15% до 62% (в среднем - 33.7±10.3%). Как было показано, введение одной международной единицы (ME) препарата Бенефикс повышает активность циркулирующего фактора свертывания крови IX в среднем на 0.75 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0.3 МЕ/дл до 1.4 МЕ/дл).

T_1/2 нонакога альфа варьирует от 11 до 36 ч (в среднем - 19.3±5 ч. Степень восстановления активности фактора свертывания крови IX ниже на 28% при применении препарата Бенефикс по сравнению с препаратами фактора свертывания крови IX, полученными из плазмы крови. Предполагается, что указанное различие степени восстановления активности фактора свертывания крови IX обусловлено их структурными различиями.

После в/в введения биодоступность составляет 100 %. Ионы калия и хлора включаются в общий пул ионов организма. Концентрация калия и кислотно-основное состояние плазмы крови тесно связаны между собой. Алкалоз часто сопровождается гипокалиемисй, а ацидоз — гиперкалиемией. Концентрация калия в плазме крови в пределах нормы при ацидозе указывает на дефицит калия. Внутриклеточная концентрация калия составляет около 140-150 ммоль/л. Концентрация калия в плазме крови в пределах нормы составляет от 3.5 до 5 ммоль/л. Калий в основном выводится почками с мочой (около 90 %), около 10 % выводится из организма через ЖКТ. Даже в условиях дефицита калия 10-50 ммоль калия в сутки выводится почками.

Имеются ограниченные данные о применении препарата Бенефикс у беременных или в период грудного вскармливания. В связи с этим препарат следует назначать только после оценки соотношения риска для плода (или ребенка) и пользы для матери.

При беременности следует применять с осторожностью, по строгим показаниям, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Калий выводится с грудным молоком. Применение показано только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для младенца.

Противопоказан детям до 6 лет.

Применение у детей (от 6 до 15 лет)

У детей старше 15 лет препарат вводят как у взрослых.

Расчет дозы препарата Бенефикс для детей в возрасте от 6 до 15 лет основывается на том, что доза фактора свертывания крови IX, соответствующая 1 МЕ/кг массы тела, у детей повышает уровень фактора свертывания крови IX в плазме крови, в среднем на 0.7±0.3 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0.2 МЕ/дл до 2.1 МЕ/дл). Таким образом, препарат применяют у детей, используя следующую схему:

Необходимое количество ME фактора свертывания крови IX = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора свертывания крови IX (% или МЕ/дл) ×1.4 МЕ/кг/МЕ/дл

Было установлено, что у 57% детей для достижения необходимого ответа на терапию, требуется повышение дозы препарата ввиду меньшего, нежели ожидаемое; восстановления активности фактора свертывания крови IX в плазме крови; в результате у некоторых из них средняя доза препарата может составлять >50 МЕ/кг. Это обусловливает необходимость тщательного мониторинга активности фактора свертывания крови IX в плазме крови, а также расчета параметров фармакокинетики, в частности, степени восстановления активности и периода полувыведения, в соответствии с клиническими показаниями, необходимых для коррекции дозы препарата. При необходимости многократного введения препарата в дозах >100 МЕ/кг с профилактической или лечебной целью, следует рассмотреть вопрос о переводе пациента на терапию другим препаратом фактора свертывания крови IX.

У пациентов, ранее получавших терапию препаратами фактора свертывания крови IX, иногда отмечается образование активных нейтрализующих-антител (ингибиторов). Как и при применении всех факторов свертывания крови IX, при применении препарата Бенефикс, пациентов следует обследовать па наличие ингибиторов фактора свертывания крови IX.

Также при отсутствии восстановления активности фактора свертывания крови IX в плазме в соответствии с ожидаемыми значениями или невозможности достижения контроля над кровотечением при применении препарата в соответствующих дозах, необходимо выполнить исследование на наличие ингибиторов фактора свертывания крови IX (титр которых необходимо измерять в единицах Бетезда с использованием адекватных тестов).

У пациентов, имеющих высокие концентрации ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX, терапия им может оказаться неэффективной. В этом случае следует рассмотреть вопрос о назначении-альтернативных методов, лечения. Лечение таких пациентов должно производиться врачами, имеющими опыт ведения больных гемофилией.

На настоящий момент в продолжающихся клинических исследованиях не накоплено достаточного количества данных по применению препарата Бенефикс у пациентов, ранее не получавших терапию факторами свертывания крови.

Дополнительные исследования безопасности и эффективности у детей, не получавших ранее терапию факторами свертывания крови и получавших их, в т.ч. в небольших количествах, в настоящее время не завершены.

В клинические исследования препарата Бенефикс не было включено достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, что не позволяет оценить возможность отличия у них ответа, на лечение по сравнению с наблюдаемым у пациентов более молодого возраста. Как и у пациентов более молодого возраста, во всех случаях необходима индивидуальная коррекция дозы препарата Бенефикс.

Как и при в/в введении любых белковых препаратов, при применении препарата Бенефикс возможно развитие реакций гиперчувствительности. Вследствие особенностей производственного процесса, препарат Бенефикс содержит следовые количества белков хомячков, на которые также могут развиваться реакции гиперчувствительности. При применении препаратов фактора свертывания крови IX, в т.ч. препарата Бенефикс, нечасто отмечались анафилактические и анафилактоидные реакции. Этиология аллергических реакций на Бенефикс не определена, однако эти реакции способны угрожать жизни пациента.

Данные аллергические реакции имели тесную временную связь с появлением ингибиторов фактора свертывания крови IX. Поэтому пациенты, у которых отмечалось развитие аллергических реакций, должны быть обследованы на предмет наличия ингибиторов. Следует отметить также, что у пациентов, характеризующихся, наличием ингибиторов фактора свертывания крови IX, может отмечаться повышение риска анафилактических реакций при последующих инфузиях фактора свертывания крови IX. Согласно предварительным данным имеется связь между экспрессией пациентом главной мутации (делении) гена фактора свертывания крови ГХ и повышением риска образования ингибиторных антител, а также острых реакций, гиперчувствительности. Поэтому пациенты, определенные как носители основной мутации (делеции) фактора свертывания крови IХ, должны тщательно наблюдаться на предмет клинических проявлений острых реакций гиперчувствительности, в особенности в течение начальной фазы терапии.

Пациенты должны быть проинформированы о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности, в т.ч. появлении затруднения дыхания, развитии отека, крапивницы, кожного зуда, «приливов» крови к лицу, ощущения сдавления грудной клетки, озноба, бронхоспазма, ларингоспазма, свистящего дыхания, снижении АД, гиперемии, слабости, снижении четкости зрения и анафилаксии. При развитии аллергической или анафилактической реакции или анафилактического шока,
необходимо немедленно прекратить введение препарата Бенефикс и начать соответствующую действующим медицинским стандартам терапию. При развитии тяжелых аллергических реакций, следует рассмотреть вопрос назначении альтернативной гемостатической терапии. Принципы лечения зависят от вида и тяжести побочных эффектов.

Ввиду наличия риска развития аллергических реакций, первые введения концентратов фактора свертывания крови IХ должны, на усмотрение лечащего врача, выполняться под медицинским наблюдением в учреждениях, где имеются условия для оказания соответствующей экстренной помощи. Доза препарата должна корректироваться исходя из индивидуальных параметров фармакокинетики пациента.

Хотя препарат Бенефикс содержит только фактор свертывания крови IХ, необходимо также иметь в виду риск развития тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Поскольку использование ранее применявшихся сложных концентратов фактора свертывания крови IX ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений, введение препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX, может быть потенциально опасным для пациентов, демонстрирующих признаки фибринолиза, и для пациентов с синдромом ДВС.

Ввиду потенциального риска тромбоэмболии, во время введения таких препаратов пациентам с заболеваниями печени в послеоперационном периоде или имеющим повышенный риск развития тромбозов или ДВС-синдрома, необходимо осуществление наблюдения на предмет ранних проявлений тромботических состояний с использованием соответствующих тестов, а при их развитии - проведение соответствующей терапии. В каждой из этих ситуаций следует соотносить потенциальные пользу терапии препаратом Бенефикс и риск развития этих осложнений.

Имеются также сообщения о развитии агглютинации эритроцитов в трубке или шприце во время введения препарата Бенефикс. Клинические последствия этого феномена до настоящего времени не определены. С целью снижения вероятности агглютинации важно ограничить попадание крови в систему для в/в инфузии и исключить попадание ее в шприц. При развитии агглютинации эритроцитов в системе или шприце, необходимо утилизировать использовавшиеся для введения препарата расходные материалы (систему для в/в инфузий, шприц и раствор препарата Бенефикс) и повторить введение с использованием новой упаковки препарата.

При попытках индукции иммунной толерантности у больных гемофилией В, вырабатывающих ингибиторы фактора свертывания крови IX и имевших аллергические реакции в анамнезе, отмечались случаи развития нефротического синдрома. Безопасность и эффективность применения препарата Бенефикс с целью индукции иммунной толерантности не определены.

Сообщалось о случаях нормализации отклонений тромбопластинового времени. При нормальном тромбопластиновом времени изменений не отмечалось.

В пределах указанного; срока годности пациенты могут хранить препарат при комнатной температуре (не выше 30°С) в течение 6 месяцев; после чего препарат не использовать!

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились. Однако, в связи с возможностью развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных действий.

В период лечения необходимо мониторировать концентрацию калия в сыворотке крови во время введения и своевременно корректировать дозу. Кроме того (особенно при заболевании сердца, почек или наличии ацидоза), рекомендуется контроль кислотно-щелочного баланса, электролитов сыворотки, ЭКГ и клинического состояния пациента. Гиперкалиемия развивается быстро и протекает бессимптомно, потенциально может привести к блокаде внутрисердечного проведения и летальному исходу. Ранние признаки гиперкалиемии - гипотонус и парестезии конечностей.

Лечение гипокалиемии не следует проводить одновременно с введением солей калия и калийсберегающих диуретиков во избежание тяжелой гиперкалиемии.

Лечение препаратами калия не следует проводить при заболеваниях, сопровождающихся блокадами сердца, поскольку это может повышать степень блокады.

На начальном этапе лечения следует избегать введения калия хлорида одновременно с глюкозой, поскольку это может способствовать дальнейшему снижению концентрации калия. Необходимо обеспечить исключительно внутривенное введение, поскольку околовенозное введение может вызвать некроз тканей.

Введение калия хлорида в вены небольшого диаметра может сопровождаться болезненностью в месте введения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения калия хлорида необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное введение с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. триамтерен, спиронолактон, амилорид) может привести к тяжелой гиперкалиемии за счет снижения почечной экскреции ионов калия.

Ингибиторы АПФ - риск развития гиперкалиемии, поскольку ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона, что приводит к задержке калия в организме.

Бета-адреноблокаторы повышали как максимальную концентрацию калия в сыворотке крови, так и время, необходимое для ее возвращения к исходному уровню у пациентов, которым экстренно вводили нагрузочную дозу калия внутривенно.

НПВС - риск развития гиперкалиемии вследствие развития вторичного гиперальдостеронизма после ингибирования синтеза простагландинов в почках.

Гепарин снижает синтез альдостерона, что может приводить к развитию гиперкалиемии, особенно при имеющейся почечной недостаточности или других состояниях, ухудшающих экскрецию калия из организма.

Введение препаратов калия не рекомендуется у пациентов с тяжелой и полной блокадой сердца, применяющих одновременно сердечные гликозиды. В случае применения препаратов калия для коррекции гипокалиемии, требуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Одновременное применение с инсулином, натрия гидрокарбонатом снижает содержание калия в сыворотке крови.

Следующие лекарственные средства, содержащие калий, или предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, могут привести к кумуляции калия при одновременном применении с препаратами калия: алискирен, антагонисты рецепторов ангиотензина II, циклоспорин, такролимус.

Калия хлорид фармацевтически совместим со следующими растворами для в/в введения: раствор Рингера в комбинации с глюкозой (декстрозой) для инъекций, раствор Рингера лактата в комбинации с глюкозой (декстрозой) для инъекций, 5 % раствор глюкозы (декстрозы) в растворе Рингера лактата для инъекций, раствор глюкозы (декстрозы) в комбинации с натрия хлоридом, 5 % раствор глюкозы (декстрозы) в 0.9 % растворе натрия хлорида, 2.5 %, 5 %, 10 %, 20 % растворы глюкозы (декстрозы) в воде для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор Рингера лактата для инъекций, 0.45 %, 0.9 %, 3 % растворы натрия хлорида.

Калия хлорид фармацевтически несовместим при разведении с растворами, содержащими амикацина сульфат, амфотерицин В, амоксициллин натрия, бензилпенициллин, диазепам, добутамина гидрохлорид, эрготамина тартрат, этопозид с цисплантином и маннитолом, метилпреднизолона натрия сукцинат, фенитоин натрия, прометазина гидрохлорид, натрия нитропруссид, стрептомицина сульфат, маннитол, стерильную жировую эмульсию, содержащую соевое масло и лецитин.

Симптомы: гиперкалиемия (мышечный гипотонус, парестезии конечностей, замедление атриовентрикулярной проводимости, аритмии, остановка сердца). Ранние клинические признаки гиперкалиемии обычно появляются при концентрации калия в сыворотке крови более 6 мэкв/л: заострение зубца Т, исчезновение зубца U(при его наличии в прежних кардиограммах), снижение сегмента S-T, удлинение интервала Q-T, расширение комплекса QRS. Более тяжелые симптомы гиперкалиемии - паралич мускулатуры и остановка сердца - развиваются при концентрации калия 9-10 мэкв/л.

Лечение: внутрь или в/в – 0.9% раствор натрия хлорида; в/в - 300-500 мл 5% раствора декстрозы (с 10-20 ЕД инсулина на 1 л); при необходимости - гемодиализ и перитонеальный диализ.