Адреналин и Иннонафактор

Аллергические реакции немедленного типа (в т.ч. крапивница, ангионевротический шок, анафилактический шок), развивающиеся при применении лекарственных средств, сывороток, переливании крови, употреблении пищевых продуктов, укусах насекомых или введении других аллергенов.

Бронхиальная астма (купирование приступа), бронхоспазм во время наркоза.

Асистолия (в т.ч. на фоне остро развившейся AV-блокады III степени).

Кровотечение из поверхностных сосудов кожи и слизистых оболочек (в т.ч. из десен).

Артериальная гипотензия, не поддающаяся воздействию адекватных объемов замещающих жидкостей (в т.ч. шок, травма, бактериемия, операции на открытом сердце, почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, передозировка лекарственных средств).

Необходимость удлинения действия местных анестетиков.

Эпизоды полной AV-блокады (с развитием синкопального состояния (синдром Морганьи-Адамса-Стокса)).

Гипогликемия (вследствие передозировки инсулина).

С целью остановки кровотечения.

Лечение и профилактика геморрагических осложнений у больных гемофилией В (в т.ч. при хирургических вмешательствах).

Применяют п/к, в/м, в/в капельно, местно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации.

Местно применяют для остановки кровотечений - используют тампоны, смоченные раствором эпинефрина.

Вводят в/в струйно медленно.

Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита фактора свертывания IX, локализации и объема кровотечения, необходимого уровня активности фактора свертывания IX при данной клинической ситуации, скорости восстановления уровня фактора свертывания IX, возраста пациента.

Для достижения желаемого уровня активности фактора IX рекомендуется проводить тщательный и точный мониторинг анализа активности фактора IX, особенно при хирургических вмешательствах. Для корректного определения дозы необходимо проводить ее титрование, учитывая активность фактора IX, фармакокинетические параметры и клиническую ситуацию.

Подбор дозы основывается на том, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше 1 единица фактора свертывания IX на 1 кг массы тела повышает концентрацию циркулирующего фактора свертывания IX в среднем на 0.8 МЕ/дл (от 0.3 до 1.4 МЕ/дл).

Необходимая доза определяется по специальной формуле.

Для профилактики кровотечений средняя доза - 40 МЕ/кг (от 13 до 78 МЕ/кг) с интервалами 3-4 дня. У более молодых пациентов возможны более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Пациентам с ингибиторной формой гемофилии В требуется наблюдение за появлением ингибиторов к фактору свертывания IX. Если ожидаемые уровни активности фактора свертывания IX не достигаются или если не удается контролировать кровотечение при соответствующей дозе, следует выполнить биологическое исследование для выявления наличия ингибитора фактора свертывания IX.

Повышенная чувствительность к эпинефрину; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тахиаритмия, фибрилляция желудочков, хроническая сердечная недостаточность 3-4 степени, феохромоцитома, острая и хроническая артериальная недостаточность, гиперкалиемия, шок неаллергического генеза (в т.ч. кардиогенный, травматический, геморрагический), холодовая травма, органические повреждения головного мозга, закрытоугольная глаукома; детский и подростковый возраст до 18 лет (кроме состояний непосредственно угрожающих жизни); беременность, период грудного вскармливания; одновременное применение ингаляционных средств для общей анестезии (галотана).

Эпинефрин в комбинации с местными анестетиками не применяют для местной анестезии пальцев рук и ног из-за риска ишемического повреждения тканей.

При неотложных состояниях все противопоказания являются относительными.

С осторожностью

Метаболический ацидоз, ИБС, артериальная гипертензия, гиперкапния, гипоксия, фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия, легочная гипертензия, гиповолемия, инфаркт миокарда, окклюзионные заболевания сосудов (в т.ч. в анамнезе - артериальная эмболия, атеросклероз, болезнь Бюргера, диабетический эндартериит, болезнь Рейно), сахарный диабет, гипертиреоз, давняя бронхиальная астма и эмфизема, церебральный атеросклероз, болезнь Паркинсона, тетраплегия, судорожный синдром, гиперплазия предстательной железы и/или трудности при мочеиспускании; пожилой возраст; парезы и параличи, повышение сухожильных рефлексов при травме спинного мозга.

Детский возраст до 12 лет, повышенная чувствительность к нонакогу альфа и к белкам хомячков.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, брадикардия или тахикардия, сердцебиение, повышение или снижение АД; при применении в высоких дозах - желудочковые аритмии; редко - аритмия, боль в грудной клетке, отек легких.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, бронхоспазм, кожная сыпь, многоформная эритема.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: головная боль, тревожное состояние, тремор, тик, головокружение, нервозность, чувство усталости, психоневротические расстройства (психомоторное возбуждение, дезориентация, нарушение памяти, агрессивное или паническое поведение, шизофреноподобные расстройства, паранойя), нарушение сна, мышечные подергивания.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - затрудненное и болезненное мочеиспускание (при гиперплазии предстательной железы).

Местные реакции: боль или жжение в месте в/м инъекции.

Прочие: гипокалиемия, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: часто - крапивница, гипертермия, ларингоспазм, бронхоспазм, чиханье, аллергический ринит, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, заторможенность, беспокойство, нарушение сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром, сухой кашель,

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изменение вкуса, диарея, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Местные реакции: флегмона, флебит, боль, дискомфорт.

Прочие: чувство стеснения в грудной клетке, кожные высыпания, ощущение жжения в области нижней челюсти и черепа, озноб, ощущение покалывания в области головы, прилив крови к лицу, снижение остроты зрения, реакции фоточувствительности, тромбозы, повышение активности КФК, образование нейтрализующих антител.

Адреномиметик, оказывает прямое стимулирующее действие на α- и β-адренорецепторы.

Под действием эпинефрина (адреналина) вследствие стимуляции α-адренорецепторов происходит увеличение содержания внутриклеточного кальция в гладких мышцах. Активация α₁-адренорецепторов повышает активность фосфолипазы С (через стимуляцию G-белка) и образование инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Это способствует высвобождению кальция из депо саркоплазматического ретикулума. Активация α₂-адренорецепторов приводит к открытию кальциевых каналов и увеличению входа кальция в клетки.

Стимуляция β-адренорецепторов вызывает обусловленную G-белком активацию аденилатциклазы и увеличение образования цАМФ. Этот процесс является пусковым механизмом развития реакций со стороны различных органов-мишеней. В результате стимуляции β₁-адренорецепторов в тканях сердца происходит увеличение внутриклеточного кальция. При стимуляции β₂-адренорецепторов происходит уменьшение свободного внутриклеточного кальция в гладких мышцах, обусловленное с одной стороны увеличением его транспорта из клетки, а с другой - его накоплением в депо саркоплазматического ретикулума.

Оказывает выраженное действие на сердечно-сосудистую систему. Увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца. Улучшает AV-проводимость, повышает автоматизм. Увеличивает потребность миокарда в кислороде. Вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи, слизистых оболочек, в меньшей степени - скелетных мышц. Повышает АД (главным образом систолическое), в высоких дозах повышает ОПСС. Прессорный эффект может вызвать кратковременное рефлекторное замедление ЧСС.

Эпинефрин (адреналин) расслабляет гладкие мышцы бронхов, понижает тонус и моторику ЖКТ, расширяет зрачки, способствует понижению внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот.

Гемостатическое средство, рекомбинантный фактор свертывания IX. Представляет собой гликопротеин, экспрессируемый клетками яичников китайского хомячка, подвергнутыми генетической модификации. Молекула нонакога альфа является одноцепочечной, содержит 415 аминокислотных остатков, имеющих приблизительную молекулярную массу 55 000 дальтон. Принадлежит к семейству сериновых протеаз витамин К-зависимых факторов свертывания. Оказывает гемостатическое действие. Повышает концентрацию фактора свертывания IX в плазме, восстанавливает гемостаз у пациентов с его дефицитом.

Рекомбинантный фактор свертывания IX активируется комплексом фактора свертывания VII и тканевого тромбопластина по внешнему пути свертывания, а также фактором XIa по внутреннему пути свертывания. Активированный фактор свертывания IX в комбинации с активированным фактором свертывания VIII активирует фактор свертывания X, что в свою очередь приводит к превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин преобразует фибриноген в фибрин и делает возможным формирование сгустка.

Активность фактора свертывания IX отсутствует либо сильно снижена у больных гемофилией В, что может потребовать заместительной терапии. Степень восстановления активности фактора свертывания IX составляет 12-62% (в среднем 23.4-43.8%). 1 МЕ нонакога альфа вызывает средний прирост уровня циркулирующего фактора свертывания IX, равный 0.7 МЕ/дл (от 0.3 до 1.4 МЕ/дл). Степень восстановления активности фактора свертывания IX при использовании рекомбинантного фактора свертывания IX на 30% ниже, чем для плазменного фактора свертывания IX.

Метаболизируется при участии МАО и КОМТ в печени, почках, ЖКТ. T_1/2 составляет несколько минут. Выводится почками.

Проникает через плацентарный барьер, не проникает через ГЭБ.

Выделяется с грудным молоком.

T_1/2 нонакога альфа варьирует от 11 до 36 ч (в среднем - 19.3±5 ч).

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

В связи с редкой заболеваемостью женщин гемофилией B опыта применения нонакога альфа при беременности и в период грудного вскармливания не имеется. Применение возможно только при наличии строгих показаний и при условии, что ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Доклинических исследований влияния нонакога альфа на фертильность и репродуктивную функцию у животных не проводилось.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (кроме состояний непосредственно угрожающих жизни).

В период лечения рекомендовано определение концентрации ионов калия в сыворотке крови, измерение АД, диуреза, минутного объема кровотока, ЭКГ, центрального венозного давления, давления в легочной артерии и давления заклинивания в легочных капиллярах.

Чрезмерные дозы эпинефрина при инфаркте миокарда могут усилить ишемию путем повышения потребности миокарда в кислороде.

Эпинефрин увеличивает уровень глюкозы в плазме крови, в связи с чем при сахарном диабете требуются более высокие дозы инсулина и производных сульфонилмочевины.

Эпинефрин нецелесообразно применять длительно (сужение периферических сосудов, приводящее к возможному развитию некроза или гангрены).

Применение эпинефрина для коррекции артериальной гипотензии во время родов не рекомендуется, поскольку может задерживать вторую стадию родов; при введении в больших дозах для ослабления сокращения матки может вызвать длительную атонию матки с кровотечением. При прекращении лечения дозы следует уменьшать постепенно, т.к. внезапная отмена терапии может приводить к тяжелой артериальной гипотензии.

Резкое повышение АД при применении эпинефрина может приводить к развитию кровоизлияния, особенно у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

У пациентов с болезнью Паркинсона могут наблюдаться психомоторное возбуждение или временное ухудшение симптомов заболевания при применении эпинефрина, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при применении эпинефрина у данной категории лиц.

Не вводить повторно в одни и те же участки, во избежание развития некроза тканей.

Не рекомендуется введение эпинефрина в ягодичные мышцы.

Лечение может быть начато только под руководством врача, имеющего опыт ведения больных с гемофилией В.

В период лечения наблюдалось временное восстановление нарушенного тромбопластинового времени. Влияния на нормальные значения тромбопластинового времени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность нонакога альфа при в/в капельном введении не установлены.

В случае возникновения аллергических или анафилактических реакций введение нонакога альфа следует немедленно прекратить и начать адекватное лечение.

Опыт клинического применения комплексных концентрированных плазменных препаратов факторов свертывания II, VII, IX и X показал наличие риска развития тромбоэмболических осложнений. При применении нонакога альфа следует учитывать потенциальный риск развития тромбоза и ДВС-синдрома. Поэтому следует клинически и лабораторно выявлять ранние признаки тромбоза и коагулопатии потребления при назначении нонакога альфа больным с нарушениями функции печени, послеоперационным больным, новорожденным или больным, имеющим риск тромботических нарушений.

У пациентов, получающих лекарственные средства, содержащие фактор свертывания IX, иногда отмечается образование антител, нейтрализующих активность фактора IX, поэтому при применении нонакога альфа необходимо регулярно контролировать наличие нейтрализующих антител.

У пациентов, имеющих высокие концентрации ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX, терапия им может оказаться неэффективной. В этом случае следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных методов лечения.

При наличии нейтрализующих антител к фактору свертывания IX имеется повышенный риск анафилаксии при последующих введениях фактора свертывания IX. Поэтому всех пациентов с указаниями на аллергические реакции необходимо обследовать на наличие нейтрализующих антител к фактору свертывания IX.

Антагонистами эпинефрина являются блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Неселективные бета-адреноблокаторы потенцируют прессорный эффект эпинефрина.

При применении одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами, допамином, средствами для ингаляционного наркоза (хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран), кокаином возрастает риск развития аритмий (одновременное применение не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости); с другими симпатомиметическими средствами - усиление выраженности побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы; с антигипертензивными средствами (в т.ч. с диуретиками) - снижение их эффективности; с алкалоидами спорыньи - усиление вазоконстрикторного эффекта (вплоть до выраженной ишемии и развития гангрены).

Эпинефрин уменьшает эффекты гипогликемических средств (в т.ч. инсулина), нейролептиков, холиномиметиков, миорелаксантов, опиоидных анальгетиков, снотворных средств.

Эффективность применения эпинефрина снижена у пациентов с тяжелыми анафилактическими реакциями, принимающих β-адреноблокаторы. В этом случае в/в применяют сальбутамол.

Одновременное применение эпинефрина с ингибиторами МАО (прокарбазин, селегилин, а также фуразолидон) может вызывать внезапное и выраженное повышение АД, гиперпиретический криз, головную боль, аритмии, рвоту; с нитратами - ослабление их терапевтического действия. С феноксибензамином - усиление антигипертензивного действия и тахикардию; с фенитоином - внезапное снижение АД и брадикардию (зависит от дозы и скорости введения); с препаратами гормонов щитовидной железы - взаимное усиление действия.

Возможно удлинение интервала QT при одновременном применении эпинефрина со следующими препаратами: с антиаритмическими препаратами (такими как лидокаин, амиодарон, соталол), с антибиотиками (такими как эритромицин, левофлоксацин), с антигистаминными препаратами (такими как лоратадин, димедрол), с трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами (такими как амитриптилин, имипрамин, сертралин, хлорпромазин), с нейролептиками (такими как галоперидол, рисперидон), с антагонистами допаминовых рецепторов (такими как домперидон), с противомалярийными препаратами (такими как хлорохин, мефлохин), с противогрибковыми препаратами (такими как кетоконазол, флуконазол), с антигипертензивными препаратами (такими как индапамид, эфедрин), может вызывать удлинение интервала QT.

Одновременное применение эпинефрина с диатриазиатами, йогаламовой или йоксагловой кислотами - усиление неврологических эффектов, с алкалоидами спорыньи может вызвать усиление вазоконстрикторного эффекта (вплоть до выраженной ишемии и развития гангрены).