Бензозепам и Ксофиго

Невротические, неврозоподобные, психопатические и психопатоподобные и другие состояния (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность), реактивные психозы и сенесто-ипохондрические расстройства (в т.ч. резистентные к действию других анксиолитических средств (транквилизаторов), навязчивость, бессонница, абстинентный синдром (алкоголизм, токсикомания), эпилептический статус, эпилептические припадки (различной этиологии), височная и миоклоническая эпилепсия.

В экстремальных условиях - как средство, облегчающее преодоление чувства страха и эмоционального напряжения.

В качестве антипсихотического средства - шизофрения с повышенной чувствительностью к антипсихотическим препаратам (в т.ч. фебрильная форма).

В неврологической практике - ригидность мышц, атетоз, гиперкинезы, тик, вегетативная лабильность (пароксизмы симпатоадреналового и смешанного характера).

В анестезиологии - премедикация (в качестве компонента вводной анестезии).

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов.

В/м или в/в (струйно или капельно): для быстрого купирования страха, тревоги, психомоторного возбуждения, а также при вегетативных пароксизмах и психотических состояниях, начальная доза - 0.5-1 мг, средняя суточная доза - 3-5 мг, в тяжелых случаях - до 7-9 мг.

Внутрь: при нарушениях сна - 250-500 мкг за 20-30 мин до сна. Для лечения невротических, психопатических, неврозоподобных и психопатоподобных состояний начальная доза - 0.5-1 мг 2-3 раза в день. Через 2-4 дня с учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 4-6 мг/сут. При выраженной ажитации, страхе, тревоге лечение начинают с дозы 3 мг/сут, быстро наращивая дозу до получения терапевтического эффекта. При лечении эпилепсии - 2-10 мг/сут.

Для лечения алкогольной абстиненции - внутрь, по 2-5 мг/сут или в/м, по 500 мкг 1-2 раза/сут, при вегетативных пароксизмах - в/м, 0.5-1 мг. Средняя суточная доза - 1.5-5 мг, ее разделяют на 2-3 приема, обычно по 0.5-1 мг утром и днем и до 2.5 мг на ночь. В неврологической практике при заболеваниях с мышечным гипертонусом назначают по 2-3 мг 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 10 мг.

Во избежание развития лекарственной зависимости при курсовом лечении продолжительность применения составляет 2 нед. (в отдельных случаях длительность лечения может быть увеличена до 2 мес). При отмене данного лекарственного средства дозу уменьшают постепенно.

Для в/в введения.

Препарат, содержащий радия хлорид [223­Ra] должен назначаться только врачом, имеющим опыт применения радиофармацевтических препаратов. Перед назначением препарата пациент должен пройти обследование. Применение препарата может осуществляться только в специализированных лечебных учреждениях персоналом, имеющим разрешение на обращение с радиофармацевтическими препаратами.

Активная доза составляет 55 кБк/кг. Назначается 6 инъекций с интервалами в 4 недели.

Повышенная чувствительность к активному веществу, возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов со снижением функции костного мозга; у пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей; у пациентов с риском возникновения компрессии спинного мозга или с состоявшейся компрессией спинного мозга; у пациентов с переломами костей; у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом; у пациентов с нарушением функции печени; у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин).

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания; редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений (особенно при высоких дозах), подавленность настроения, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в т.ч. глаз), астения, миастения, дизартрия, эпилептические припадки (у больных эпилепсией); крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость или боль в месте введения).

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко - нарушение зрения (диплопия), снижение массы тела, тахикардия.

При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром отмены (раздражительность, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь; тахикардия, судороги, редко - острый психоз).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения; часто - нейтропения, панцитопения, лейкопения; нечасто - лимфопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота.

Прочие: часто - реакции в месте введения.

Анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает анксиолитическое, седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Усиливает ингибирующее действие GABA на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

Снотворное действие сопряжено с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения, подавляет распространение судорожного импульса, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Радиофармацевтическое терапевтическое средство. Терапевтическое действие обусловлено эмиссией α-частиц.

Радия хлорид [223 Ra] имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы. Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo было показано дополнительное воздействие препарата на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида [223 Ra] менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.

При в/в введении препарата, содержащего радия хлорид [223 Ra] его биодоступность составляет 100%.
После в/в введения изотоп радия (радий-223) быстро выводится из системного кровотока и накапливается, в первую очередь, в костях и костных метастазах или выделяется непосредственно в кишечник.
Около 20% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 15 мин после введения. Около 4% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 4 ч после введения, снижаясь до менее 1% через 24 ч. V_d превышал ОЦК, что свидетельствует о распределении в периферических полостях. Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 мин после введения. Через 4 ч после введения средние значения радиоактивной дозы, определяющейся в костях и кишечнике, составляли около 61% и 49% соответственно. Не отмечалось значительного накопления изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка через 4 ч после инъекции.

Изотоп радия (радий-223) подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.
Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. Около 5% выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.
Результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения (с учетом фактора распада) показывают, что 76% введенной дозы выводится из организма. На скорость выведения радия-223 из ЖКТ влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. Нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.

При беременности применение возможно только по жизненным показаниям. Оказывает токсическое действие на плод и повышает развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС у новорожденного. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома отмены у новорожденного. Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему ЦНС действию бензодиазепинов.

Применение непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром "вялого ребенка").

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

C осторожностью применять при печеночной и/или почечной недостаточности, церебральной и спинальной атаксии, лекарственной зависимости в анамнезе, склонности к злоупотреблению психоактивными лекарственными средствами, гиперкинезах, органических заболеваниях головного мозга, психозе (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемии, ночном апноэ (установленном или предполагаемом), у пациентов пожилого возраста.

При почечной и/или печеночной недостаточности и длительном лечении необходимо контролировать картину периферической крови и активность печеночных ферментов.

У пациентов, не принимавших ранее психоактивные лекарственные средства, наблюдается терапевтический ответ на применение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в более низких дозах, по сравнению с больными, принимавшими антидепрессанты, анксиолитики или страдающими алкоголизмом.

Подобно другим бензодиазепинам, обладает способностью вызывать лекарственную зависимость при длительном приеме в больших дозах (более 4 мг/сут). При внезапном прекращении приема может отмечаться синдром отмены (в т.ч. депрессия, раздражительность, бессонница, повышенное потоотделение), особенно при длительном приеме (более 8-12 нед.). При возникновении у пациентов таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, затруднение засыпания, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

В процессе лечения пациентам категорически запрещается употребление этанола.

При передозировке возможны выраженная сонливость, длительная спутанность сознания, снижение рефлексов, длительная дизартрия, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, снижение АД, кома. Рекомендуются промывание желудка, прием активированного угля; симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), введение флумазенила (в условиях стационара); гемодиализ малоэффективен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед каждой инъекцией следует проводить общий анализ крови. Перед первым введением препарата абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть ≥1.5×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л и гемоглобин ≥10.0 г/дл. Перед последующими введениями препарата АЧН должно быть ≥1.0×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л. Если, несмотря на проведение поддерживающей терапии, данные показатели не нормализуются в течение 6 недель после последнего введения, дальнейшую терапию следует продолжать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следует с осторожностью проводить лечение пациентов со снижением функции костного мозга (например, после предшествующей цитотоксической химиотерапии и/или наружной дистанционной лучевой терапии (НДЛТ)), или у пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей.

Поскольку активное вещество выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Следует внимательно оценивать соотношение пользы и риска при назначении данного средства пациентам с острым воспалительным заболеванием кишечника.

Следует завершить стандартную поддерживающую терапию, проводимую по клиническим показаниям, у пациентов с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга до начала или возобновления терапии данным средством.

У пациентов с переломами костей ортопедическую стабилизацию переломов следует выполнить до начала или возобновления терапии данным средством.

Терапия данным средством приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.

Диарея, тошнота и рвота, которые могут возникать на фоне лечения, могут вызывать дегидратацию организма. Необходимо следить за своевременным приемом жидкости и контролировать водный баланс организма. В случае развития тяжелой или стойкой диареи, тошноты и рвоты следует рекомендовать пациентам обращаться за медицинской помощью.
Лечение пациентов с признаками или симптомами дегидратации или гиповолемии должно быть начато как можно скорее.

Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния данного средства на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.

Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии данным средством.

Использование данного средства должно отвечать требованиям радиационной безопасности и качества лекарственных препаратов.

Изотоп радия-223 испускает преимущественно α-частицы, тем не менее, при распаде радия-223 и его дочерних изотопов образуется бета- и гамма-излучение. Благодаря гамма- излучению, использование специальных приборов позволяет измерить радиоактивность данного средства и определить степень радиоактивного загрязнения.

Сотрудникам, работающим с радиофармацевтическими препаратами и подвергающимся риску радиоактивного заражения в результате внешнего облучения или заражения от разлитых отходов жизнедеятельности пациентов (например, моча, кал, рвотные массы) необходимо соблюдать меры радиационной защиты в соответствии с нормативными требованиями. Следует соблюдать осторожность при контакте с материалами (например, постельное белье), использовавшимися пациентами. Поскольку введенная активная доза, как правило, менее 8 МБк, воздействие внешнего облучения на персонал при контакте с пациентом, получающим терапию данным средством, существенно ниже в сравнении с другими радиофармацевтическими препаратами, применяющимися с терапевтической целью. Тем не менее, следуя принципам ALARA ("достижение результата с минимально возможным воздействием"), для минимизации радиационного воздействия на персонал рекомендуется до минимума сократить время, проводимое в зоне облучения, максимально увеличить расстояние до источника излучения, использовать средства радиационной защиты.

При одновременном применении бромдигидрохлорфенилбензодиазепин снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин может повышать токсичность зидовудина.

Отмечается взаимное усиление эффекта при одновременном применении антипсихотических, противоэпилептических или снотворных средств, а также центральных миорелаксантов, наркотических анальгетиков, этанола.

Ингибиторы микросомального окисления повышают риск развития токсических эффектов. Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность.

Повышает концентрацию имипрамина в сыворотке крови.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами возможно усиление антигипертензивного действия. На фоне одновременного назначения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

Существует вероятность взаимодействия с кальцием и фосфатами. Следует прекратить прием препаратов, содержащих данные вещества и/или витамин D за несколько дней до начала терапии данным средством.

Сочетанное проведение химиотерапии и терапии радия хлоридом [223­Ra] может оказывать аддитивное действие на подавление функции костного мозга. Безопасность и эффективность сочетанной химиотерапии и терапии радия хлоридом [223­Ra] не установлены.

Применение в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном/преднизолоном не рекомендуется.

У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и данным средством, нельзя исключить повышенный риск остеонекроза челюсти.