Бенлиста и ДуоРесп Спиромакс

Для в/в инфузий: лечение системной красной волчанки в активной фазе при наличии аутоантител - у взрослых, получающих стандартную терапию.

Для п/к введения: для снижения активности заболевания у пациентов в возрасте 5 лет и старше, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой и наличием антител; лечение волчаночного нефрита у пациентов старше 18 лет, получающих стандартную терапию.

• бронхиальная астма, недостаточно контролируемая приемом ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиков короткого действия в качестве терапии по требованию или адекватно контролируемая ингаляционными ГКС и бета₂-адреномиметиками длительного действия;
• ХОБЛ - симптоматическая терапия у пациентов с тяжелой ХОБЛ с постбронходилатационным ОФВ₁ <70% от должного и с обострениями в анамнезе, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами длительного действия.

Следует рассмотреть возможность отмены лечения препаратом Бенлиста при отсутствии улучшения контроля над заболеванием после 6 месяцев терапии.

Препарат Бенлиста вводится в/в инфузионно, перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести.

Следует проводить инфузию под тщательным контролем медицинских работников и подготовить все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Инфузия препарата Бенлиста должна осуществляться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста не следует вводить в/в струйно или болюсно.

При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается потенциально угрожающая жизни нежелательная реакция (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Пациенты должны находиться под наблюдением во время введения препарата Бенлиста и после введения в течение надлежащего периода (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие").

Премедикация: перед инфузией препарата Бенлиста может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов гистаминовых H₁- рецепторов в сочетании с применением жаропонижающего средства или без него (см. раздел "Особые указания").

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели. Препарат следует вводить неопределенно долго.

Особые группы пациентов

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Официальных исследований использования белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с почечной недостаточностью не проводилось. Изучение действия белимумаба проводилось у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. Коррекции дозы при лечении пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Официальных исследований применения белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако, согласно результатам клинических исследований, функциональное состояние печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику белимумаба. Учитывая данные результаты, а также тот факт что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость в коррекции дозы у лиц с печеночной недостаточностью практически отсутствует.

Восстановление и разведение

Препарат Бенлиста не содержит консервантов, поэтому восстановление и разведение препарата следует проводить в асептических условиях.

Необходимо дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение 10-15 мин.

Рекомендуется при восстановлении и разведении использовать иглу 21-25 калибра для прокалывания пробки флакона.

120 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 1.5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 4.8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.

Для уменьшения образования пены струю стерильной воды необходимо направлять на стенку флакона. Содержимое флакона аккуратно перемешивают круговыми движениями в течение 60 с. Для восстановления содержимого следует оставить флакон при комнатной температуре, аккуратно перемешивая круговыми движениями в течение 60 с каждые 5 мин до полного растворения лиофилизата. Не следует встряхивать флакон.

Процесс восстановления обычно занимает от 10 до 15 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться до 30 мин. Следует защищать восстановленный раствор от прямого солнечного света.

Если для восстановления препарата используется механическое устройство, скорость вращения не должна превышать 500 об/мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин.

Восстановленный раствор должен быть опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Однако присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха ожидаемо и допустимо.

Полученный раствор разводят до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида (нормальный физиологический раствор) для в/в инфузий.

Не следует использовать 5 % раствор декстрозы для в/в введения, поскольку он несовместим с белимумабом.

Из инфузионной емкости, содержащей 250 мл нормального физиологического раствора, извлекают и утилизируют объем, равный объему восстановленного раствора белимумаба, который требуется для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем в эту емкость для инфузий добавляют требуемый объем восстановленного раствора белимумаба. Аккуратно переворачивают емкость, чтобы перемешать раствор. Неиспользованные остатки раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы.

Перед применением визуально проверяют раствор белимумаба на наличие видимых частиц и изменение окраски. При наличии видимых частиц или изменении окраски раствор утилизируют.

Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С. Препарат, разведенный нормальным физиологическим раствором может храниться как при температуре от 2° до 8°С, так и при комнатной температуре.

Общее время от момента восстановления препарата до завершения инфузий не должно превышать 8 часов.

Введение

Инфузия препарата Бенлиста должна осуществляться в течение 1 часа.

Препарат Бенлиста не следует вводить одновременно с другими препаратами через одну и ту же капельницу. Исследований физической или биохимической совместимости для анализа совместного введения белимумаба с другими препаратами не проводилось.

Не наблюдалось несовместимости белимумаба с емкостями из ПВХ или полиолефина.

Бронхиальная астма

Препарат ДуоРесп Спиромакс не предназначен для первоначального лечения бронхиальной астмы интермиттирующего и легкого персистирующего течения. Подбор дозы препаратов, входящих в состав препарата ДуоРесп Спиромакс, происходит индивидуально и в зависимости от степени тяжести заболевания. Это необходимо учитывать не только при начале лечения комбинированными препаратами, но и при изменении поддерживающей дозы препарата.

В том случае, если отдельным пациентам требуется иная комбинация доз активных компонентов, чем в препарате ДуоРесп Спиромакс, следует назначить бета₂-адреномиметики и/или ГКС в отдельных ингаляторах.

Пациентам следует регулярно посещать врача для контроля оптимальной дозы препарата ДуоРесп Спиромакс. Дозу следует снизить постепенно до наименьшей, на фоне которой сохраняется оптимальный контроль симптомов бронхиальной астмы. После достижения оптимального контроля бронхиальной астмы при приеме препарата 2 раза/сут, рекомендуется титровать дозу до минимальной эффективной, вплоть до приема препарата 1 раз/сут, в тех случаях, когда, по мнению врача, пациенту требуется поддерживающая терапия в комбинации с бронходилататором длительного действия, чем терапия только ингаляционными ГКС.

При достижении полного контроля над симптомами бронхиальной астмы на фоне минимальной рекомендуемой дозы препарата, на следующем этапе можно назначить монотерапию ингаляционными ГКС.

Взрослые (18 лет и старше)

Препарат ДуоРесп Спиромакс 160/4.5 мкг/доза в качестве поддерживающей терапии

1-2 ингаляции 2 раза/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 4 ингаляций 2 раза/сут. Пациенту необходимо постоянно иметь при себе отдельный ингалятор с бета₂-адреномиметиком короткого действия для купирования приступов. Увеличение частоты использования бета₂-адреномиметиков короткого действия является показателем ухудшения общего контроля заболевания и требует пересмотра противоастматической терапии.

Препарат ДуоРесп Спиромакс 160/4.5 мкг/доза в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов

ДуоРесп Спиромакс можно назначать как в качестве постоянной поддерживающей терапии, так и в качестве терапии по требованию при возникновении приступов. В качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов в особенности показан пациентам с:

• недостаточным контролем бронхиальной астмы и необходимостью частого использования препаратов для купирования приступов;
• наличием в анамнезе обострений бронхиальной астмы, требовавших медицинского вмешательства.

Требуется тщательный контроль дозозависимых побочных эффектов у пациентов, использующих большое количество ингаляций для купирования приступов.

Рекомендованная доза для поддерживающей терапии - 2 ингаляции/сут (по 1 ингаляции утром и вечером или 2 ингаляции 1 раз/сут только утром или только вечером). Для некоторых пациентов может быть назначена поддерживающая доза препарата ДуоРесп Спиромакс 160/4.5 мкг/доза - 2 ингаляции 2 раза/сут. При возникновении симптомов бронхиальной астмы необходимо назначение 1 дополнительной ингаляции. При дальнейшем нарастании симптомов в течение нескольких минут назначается еще 1 дополнительная ингаляция, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа.

Обычно не требуется назначения более 8 ингаляций/сут, однако можно увеличить число ингаляций до 12/сут на непродолжительное время. Пациентам, получающим более 8 ингаляций/сут, рекомендовано обратиться за медицинской помощью для пересмотра терапии.

Препарат ДуоРесп Спиромакс 320/9 мкг/доза

Назначают по 1 ингаляции 2 раза/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 2 ингаляций 2 раза/сут.

ДуоРесп Спиромакс 320/9 мкг/доза показан только в качестве поддерживающей терапии бронхиальной астмы.

ХОБЛ

Взрослые (18 лет и старше)

ДуоРесп Спиромакс 160/4.5 мкг/доза 2 ингаляции 2 раза/сут.

ДуоРесп Спиромакс 320/9 мкг/доза 1 ингаляция 2 раза/сут.

Особые группы пациентов

Нет необходимости в специальном подборе дозы препарата для пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Нет данных о приеме препарата ДуоРесп Спиромакс пациентами с почечной или печеночной недостаточностью. Т.к. будесонид и формотерол выводятся главным образом почками, при участии печеночного метаболизма, у пациентов с тяжелым циррозом печени можно ожидать замедления скорости выведения препарата.

Способ применения

ДуоРесп Спиромакс - препарат активируемый вдохом, что означает поступление активного вещества в дыхательные пути, когда пациент вдыхает его из мундштука.

Пациенты со средней и тяжелой степенью астмы способны развивать достаточную скорость потока на вдохе для поступления терапевтической дозы препарата ДуоРесп Спиромакс.

Для обеспечения эффективного лечения препарат ДуоРесп Спиромакс следует применять правильно. Поэтому необходимо рекомендовать пациентам внимательно прочесть указания по применению препарата и следовать инструкциям по медицинскому применению.

Применение препарата ДуоРесп Спиромакс включает три этапа.

1. Открыть крышку мундштука, отворачивая ее вниз до тех пор, пока не раздастся щелчок, и она не откроется.

2. Поместить мундштук между зубами, сомкнув губы вокруг него, не прикусывая мундштук ингалятора. Глубоко вдохнуть из дозатора. Достать мундштук изо рта и задержать дыхание на 10 сек или дольше - настолько, насколько удобно для пациента.

3. Осторожно выдохнуть воздух и закрыть крышку дозатора.

Важно не встряхивать ингалятор перед применением, не выдыхать в мундштук и не задерживать дыхание, готовясь к вдоху.

После ингаляции необходимо прополоскать ротовую полость водой.

При применении препарата ДуоРесп Спиромакс пациент может ощутить специфический вкус из-за присутствия вспомогательного вещества - лактозы.

• гиперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

С осторожностью

Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС, почек; ВИЧ-инфекция; гипогаммаглобулинемия (IgG< 400 мг/мл); дефицит IgA (IgA< 10 мг/мл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе).

Одновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или с в/в циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или циклофосфамидом.

Риск развития инфекций. Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с механизмом его действия, может повышать риск развития инфекций. Сообщалось о развитии тяжелых инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих терапию иммунодепрессантами, включая белимумаб (см. раздел "Побочное действие"). Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения белимумабом развилось инфекционное заболевание, и рассмотреть возможность прекращения терапии иммунодепрессантами. Врачам следует проявлять осторожность при назначении белимумаба пациентам с тяжелыми или хроническими инфекциями.

Рост злокачественных опухолей. Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с механизмом его действия, может повышать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в частоте появления злокачественных опухолей между группами пациентов, получавшими лечение белимумабом, и группами, получавшими плацебо.

Иммунизация. Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, т.к. клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим белимумаб. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Однако по данным клинического исследования, проводимого с целью оценки ответа на 23-валентную пневмококковую вакцину, общие иммунные ответы на различные серотипы были сходны у пациентов с СКВ, получавших и не получавших белимумаб во время вакцинации. Немногочисленные данные позволяют предположить, что белимумаб оказывает незначительное влияние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначения белимумаба.

• повышенная чувствительность к будесониду, формотеролу или ингалируемой лактозе;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: туберкулез легких (активная или неактивная форма), грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, снижение функции коры надпочечников, неконтролируемая гипокалиемия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма любой локализации или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени), удлинение интервала QT (прием формотерола может вызвать удлинение интервала QT).

Безопасность применения белимумаба у пациентов с СКВ была оценена на основании трех плацебо-контролируемых исследований белимумаба для в/в введения.

Приведенные ниже данные отражают результаты применения белимумаба (10 мг/кг в/в в течение 1 ч в дни лечения 0, 14, 28, и затем каждые 28 дней в течение 52 недель) у 674 пациентов с СКВ, включая 472 пациентов, принимавших белимумаб до 52 недель. Представленные данные по безопасности включают данные, полученные при применении белимумаба в течение более 52 недель у некоторых пациентов, а также данные пострегистрационных наблюдений.

Большинство пациентов одновременно получали сопутствующее лечение с помощью препаратов из одной или нескольких нижеперечисленных групп: ГКС, иммуномодуляторы, противомалярийные средства, НПВП.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности*; нечасто - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, системные инфузионные реакции*.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции.

* "Реакции гиперчувствительности" включают группу терминов, в т.ч. анафилаксию, и могут проявляться в виде ряда симптомов, таких как артериальная гипотензия, ангионевротический отек, крапивница или другие высыпания, зуд и одышка. "Системные инфузионные реакции" охватывают группу терминов и могут проявляться в виде ряда симптомов, включая брадикардию, миалгию, головную боль, сыпь, крапивницу, лихорадку, артериальную гипо- или гипертензию, головокружение и боли в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности и системными инфузионными реакциями в каждом случае.

Реакции гиперчувствительности

У 0.4% пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с в/в введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе множество эпизодов медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

Инфекции

В клинических исследованиях белимумаба для в/в введения общая частота возникновения инфекций составила 70% в группе, получавшей белимумаб, и 67% в группе, получавшей плацебо. Следующие инфекции возникали как минимум у 3% пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо: назофарингит, бронхит, фарингит, цистит и вирусный гастроэнтерит. Серьезные инфекции возникали у 5% пациентов, получавших белимумаб или плацебо; среди них серьезные оппортунистические инфекции составляли менее 1% и 0% соответственно. Некоторые инфекции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

На фоне совместного назначения двух препаратов не было отмечено увеличения частоты возникновения побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом препарата, являются такие фармакологически ожидаемые для бета₂-адреномиметиков нежелательные побочные явления, как тремор и учащенное сердцебиение. Симптомы обычно имеют умеренную степень выраженности и проходят через несколько дней после начала лечения. В течение 3-летнего клинического исследования применения будесонида при ХОБЛ кровоподтеки на коже и пневмония встречались с частотой 10% и 6% соответственно, в то время как в плацебо-группе - с частотой 4% и 3% (р<0.001 и р<0.01 соответственно).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).

* На фоне лечения ингаляционными кортикостероидами у пациентов с ХОБЛ.

Системное воздействие ингаляционных ГКС может встречаться при приеме в высоких дозах в течение продолжительного времени. Применение бета₂-адреномиметиков может приводить к увеличению содержания в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерола и кетоновых производных.

Механизм действия

Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) — индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови.

Белимумаб является полностью человеческим моноклональным антителом класса IgG_1λ, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLyS белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в т.ч. аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

Фармакодинамика

Снижение повышенных сывороточных уровней IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось, начиная с 8-й недели, и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49% и 20% случаев соответственно. В группе белимумаба среди пациентов с исходным наличием анти-dsDNA наблюдалось уменьшение количества пациентов с анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем; снижение их количества стало очевидным начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определяться у 16% пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия препаратом Бенлиста сопровождалась повышением его уровня, начиная с 4-й недели, и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни СЗ и С4 нормализовались соответственно у 38% и 44% пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17% и 19% пациентов, получавших плацебо.

Мишенью белимумаба является BLyS, цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, нативных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов наблюдалось начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе.

В долгосрочном неконтролируемом расширенном исследовании число В-лимфоцитов (в т.ч. наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов) и концентрацию IgG наблюдали в течение более чем 7 лет применения терапии. После более чем 7 лет лечения наблюдалось существенное и устойчивое снижение числа В-лимфоцитов в различных субпопуляциях, медиана снижения составила 87% для наивных В-лимфоцитов, 67 % для В-лимфоцитов памяти, 99 % для активированных В-лимфоцитов и 92% для плазматических клеток. Примерно после 7 лет медиана снижения концентрации IgG составила 28 % и наблюдалась у 1.6% пациентов со снижением концентрации IgG ниже 400 мг/дл. На протяжении исследования описанная частота встречаемости нежелательных реакций в целом оставалась неизменной либо снижалась.

Иммуногенность

В двух исследованиях фазы III белимумаба для в/в введения у 4 из 563 (0.7%) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 из 559 (4.8%) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота сообщения об этом явлении в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже фактической частоты вследствие уменьшения чувствительности методики определения в присутствии высоких концентраций препарата.

Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб в/в в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу у пациентов, получавших белимумаб в/в, встречалось относительно нечасто, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

ДуоРесп Спиромакс содержит формотерол и будесонид, которые имеют разные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Особые свойства будесонида и формотерола дают возможность использовать их комбинацию одновременно в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов, или как поддерживающую терапию бронхиальной астмы.

Будесонид - ГКС, который после ингаляции оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и дозозависимое противовоспалительное действие на дыхательные пути, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы. При назначении ингаляционного будесонида отмечается меньшая частота возникновения серьезных нежелательных эффектов, чем при использовании системных ГКС. Уменьшает выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Точный механизм противовоспалительного действия ГКС неизвестен.

Формотерол - селективный агонист β₂-адренорецепторов, который после ингаляции вызывает быстрое и длительное расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое дозозависимое действие наступает быстро, в течение 1-3 мин после ингаляции и сохраняется в течение как минимум 12 ч после приема разовой дозы.

Будесонид + Формотерол

Бронхиальная астма

Добавление формотерола к будесониду уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает функцию бронхов и уменьшает частоту обострений заболевания.

Действие препарата ДуоРесп Спиромакс на функцию бронхов соответствует действию комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Во всех случаях для купирования приступов использовался бета₂-адреностимулятор короткого действия. Не отмечалось снижения противоастматического действия с течением времени. Препарат обладает хорошей переносимостью.

Препарат в качестве поддерживающей терапии в комбинации с бета₂-адреномиметиком короткого действия для купирования приступов назначался пациентам в возрасте от 6 до 11 лет в течение 12 недель (две ингаляции по 80/4.5 мкг/ингаляция 2 раза/сут). Были отмечены улучшение легочной функции и хорошая переносимость терапии в сравнении с соответствующей дозой будесонида при ингаляции из системы доставки Турбухалер.

Клиническая эффективность в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов (только для дозировки 160/4.5).

В ходе наблюдения за 4447 пациентами, получавшими комбинацию будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов в течение от 6 до 12 месяцев, было отмечено статистически и клинически значимое уменьшение числа тяжелых обострений, увеличение периода времени до наступления первого обострения в сравнении с комбинацией будесонид/формотерол или с будесонидом в качестве поддерживающей терапии и бета₂-адреномиметиком для купирования приступов. Также отмечался эффективный контроль над симптомами заболевания, легочной функцией и снижение частоты назначения ингаляций для купирования приступов. Не было выявлено развития толерантности к назначенной терапии. У пациентов, обратившихся за медицинской помощью в связи с развитием острого приступа бронхиальной астмы, после ингаляций будесонида/формотерола купирование симптомов (снятие бронхоспазма) наступало так же быстро и эффективно, как после назначения сальбутамола и формотерола.

Хроническая обструктивная болезнь легких

В двух исследованиях продолжительностью 12 месяцев у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ (исходно: пребронходилатационный ОФВ₁ <50% от должного; медиана постбронходилатационного ОФВ1 = 42% от должного) на фоне приема препарата ДуоРесп Спиромакс наблюдалось значительное снижение частоты обострений заболевания по сравнению с пациентами, получавшими в качестве терапии только формотерол или плацебо (средняя частота обострений 1.4 по сравнению с 1.8-1.9 в группе плацебо/формотерол). Не отмечено различий между приемом препарата ДуоРесп Спиромакс и формотерола на показатель объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁).

Представленные ниже фармакокинетические параметры основаны на популяционных расчетных параметрах для 563 пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг в двух клинических исследованиях фазы III.

Всасывание

При в/в введении C_max белимумаба в сыворотке крови, как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели C_max в сыворотке крови составила 313 мкг/мл.

Распределение

Белимумаб распределялся в тканях с общим V_d, равным 5.29 л.

Метаболизм

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

При в/в введении снижение концентрации белимумаба в сыворотке имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1.75 дня и с конечным T_1/2 , равным 19.4 дня. Системный клиренс составил 215 мл/сут.

Межлекарственные взаимодействия

Сопутствующее применение микофенолата мофетила, азатиоприна, метотрексата и гидроксихлорохина не оказывает значительного влияния на фармакокинетику белимумаба при в/в введении , о чем свидетельствуют результаты популяционного фармакокинетического анализа. Широкий диапазон других лекарственных средств (НПВС, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывает существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Сопутствующее применение ГКС и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа при в/в введении приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эффекты ГКС и ингибиторов АПФ при в/в введении белимумаба не имели клинического значения, т.к. величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе общей популяции пациентов с СКВ, получавших препарат в/в в рамках исследований, возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.

Дети и подростки

Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследований белимумаб для в/в введения изучали у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (КК <60 мл/мин, в т.ч. небольшое число пациентов с КК <30 мл/мин). При в/в введении протеинурия (не менее 2 г/сут) приводила к повышению клиренса белимумаба, а уменьшение КК — к снижению клиренса белимумаба. Эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости для в/в введения. Следовательно, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований, посвященных изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба, не проводилось. Молекулы IgG₁, такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в печеночной ткани; поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на выведение белимумаба из организма.

Другие характеристики пациентов

Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба при в/в введении. Изменение действия белимумаба при в/в введении в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.

Всасывание

Препарат ДуоРесп Спиромакс биоэквивалентен соответствующим монопрепаратам в отношении системного действия будесонида и формотерола. Несмотря на это, было отмечено небольшое усиление супрессии кортизола после приема препарата ДуоРесп Спиромакс по сравнению с монопрепаратами. Это различие не оказывает влияния на клиническую безопасность. Отсутствуют доказательства фармакокинетического взаимодействия будесонида и формотерола.

Фармакокинетические показатели для соответствующих веществ сравнимы после назначения будесонида и формотерола в виде монопрепаратов и в составе препарата ДуоРесп Спиромакс. Для будесонида при введении в составе комбинированного препарата AUC несколько больше, всасывание препарата происходит быстрее и величина C_max в плазме крови выше.

Для формотерола при введении в составе комбинированного препарата C_max в плазме крови совпадает с таковой для монопрепарата.

Ингалируемый будесонид быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме через 30 мин после проведения ингаляции. Средняя доза будесонида, попавшего в легкие после проведения ингаляции, составляет 32-44% от доставленной дозы. Системная биодоступность составляет примерно 49% от доставленной дозы. У детей в возрасте от 6 до 16 лет средняя доза будесонида, попавшего в легкие после проведения ингаляции, не отличается от показателей у взрослых пациентов (конечная концентрация препарата в плазме крови не определялась).

Ингалируемый формотерол быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме крови через 10 мин после проведения ингаляции. Средняя доза формотерола, попавшего в легкие после проведения ингаляции, составляет 28-49% от доставленной дозы. Системная биодоступность составляет около 61% от доставленной дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы формотерола составляет 50%, будесонида - 90%. V_d формотерола составляет около 4 л/кг, будесонида - 3 л/кг. Формотерол инактивируется путем конъюгации (образуются активные О-деметилированные метаболиты, в основном, в виде инактивированных конъюгатов). Будесонид подвергается интенсивной биотрансформации (около 90%) при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов, обладающих низкой глюкокортикоидной активностью. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов 6-β-гидроксибудесонида и 16-α-гидроксипреднизолона не превышает 1% аналогичной активности будесонида. Не существует доказательств взаимодействия метаболитов или реакции замещения между будесонидом и формотеролом.

Метаболизм и выведение

Основная часть дозы формотерола подвергается метаболизму в печени и затем выводится почками. После ингаляции 8-13% доставленной дозы формотерола выводится в неизмененном виде с мочой. Формотерол имеет высокий системный клиренс (примерно 1.4 л/мин); T_1/2 препарата составляет в среднем 17 ч.

Будесонид метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP3A4. Метаболиты будесонида выводятся с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов. В моче обнаруживается только незначительное количество неизмененного будесонида. Будесонид имеет высокий системный клиренс (примерно 1.2 л/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика формотерола у детей и у пациентов с почечной недостаточностью не изучена.

Концентрация будесонида и формотерола в плазме крови может повышаться у пациентов с заболеваниями печени.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию белимумаба на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияние на фертильность самцов и самок не оценивалось.

Беременность

Данные по применению белимумаба у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. Антитела группы иммуноглобулинов G (IgG), в том числе белимумаб, могут проникать через плаценту. Белимумаб следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода. Если предупреждение беременности оправдано, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения белимумаба и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия препарата в отношении токсичности для организма матери, течения беременности или внутриутробного развития плода. Связанные с введением препарата изменения в организме детенышей обезьян ограничивались обратимым снижением числа B-лимфоцитов. Необходимо контролировать снижение числа В-лимфоцитов в крови младенцев, матери которых получали терапию белимумабом, и, в зависимости от результатов, рассмотреть возможность отложить вакцинацию младенцев живыми вирусными вакцинами. Снижение числа В-лимфоцитов у младенцев может также нарушить ответ на иммунизацию (см. раздел "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Безопасность применения белимумаба в период грудного вскармливания не установлена. Данные относительно выделения белимумаба с молоком у женщин или всасывания белимумаба в системный кровоток после кормления отсутствуют.

Рекомендуется принимать решение о лечении белимумабом в период грудного вскармливания, учитывая важность грудного вскармливания для ребенка, важность применения препарата для матери и любое возможное неблагоприятное влияние белимумаба или основного состояния матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Нет клинических данных о применении препарата ДуоРесп Спиромакс или совместного использования формотерола и будесонида при беременности.

При беременности ДуоРесп Спиромакс следует применять только в тех случаях, когда польза лечения препаратом превышает потенциальный риск для плода. Будесонид следует применять в минимальной эффективной дозе, необходимой для поддержания адекватного контроля симптомов бронхиальной астмы.

Ингалируемый будесонид выделяется с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах воздействия на ребенка не отмечено. Неизвестно, выделяется ли формотерол с грудным молоком у женщин. ДуоРесп Спиромакс можно назначать кормящим женщинам, только если ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

Нет данных влияния на фертильность.

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Введение белимумаба может привести к развитию системных инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности, которые могут быть тяжелыми или приводить к летальному исходу. В случае развития тяжелой реакции необходимо прервать введение белимумаба и назначить соответствующую медикаментозную терапию. Пациенты, имеющие в анамнезе несколько случаев медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску (см. раздел "Побочное действие").

Системные инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности чаще развивались во время введения первых двух доз, с каждой последующей дозой отмечалась тенденция к уменьшению числа реакций. Имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности. Пациенты, получающие белимумаб, должны быть осведомлены о потенциальной опасности, признаках и симптомах таких реакций, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью. Симптомы могут включать анафилактические реакции, брадикардию, артериальную гипотензию, ангионевротический отек и одышку. Также возможны неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявляющиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

По данным клинических исследований, серьезные инфузионные реакции и серьезные реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1% пациентов. Поскольку имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности, пациенты должны находиться под наблюдением во время внутривенного введения белимумаба и после окончания введения в течение надлежащего периода. Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов в сочетании с жаропонижающим средством или без него. Нет достаточных данных для оценки того, уменьшает ли премедикация частоту или тяжесть инфузионных реакций.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Были зарегистрированы сообщения о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая приводила к неврологическим дефицитам, в том числе с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих иммуносупрессивную терапию, включая белимумаб. Наличие ПМЛ следует исключать у любого пациента с вновь возникшими или прогрессирующими неврологическими признаками и симптомами. Пациент должен быть осмотрен неврологом или другим соответствующим специалистом и, в случае подтверждения диагноза ПМЛ, следует рассмотреть возможность отмены иммуносупрессивной терапии, в том числе белимумабом

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния белимумаба на способность к вождению автомобиля или управлению механическими средствами не проводилось. Фармакологические свойства белимумаба позволяют полагать, что он не оказывает негативное влияние на способность осуществлять такие виды деятельности.

При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных или когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности белимумаба.

Перед прекращением лечения рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Не рекомендуется резко отменять лечение.

ДуоРесп Спиромакс не применяется для первоначального подбора терапии на первых этапах лечения бронхиальной астмы.

Увеличение частоты приема бронходилататоров в качестве препаратов неотложной помощи, указывает на ухудшение течения основного заболевания и служит основанием для пересмотра тактики лечения бронхиальной астмы. Неожиданное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим для жизни состоянием и требует срочного медицинского вмешательства. В данной ситуации следует рассмотреть возможность повышения дозы ГКС или добавления системной противовоспалительной терапии, например, курса пероральных ГКС или лечения антибиотиками в случае присоединения инфекции. Пациентам рекомендуется постоянно иметь при себе препараты неотложной помощи (бета₂-адреномиметики короткого действия).

Следует обратить внимание пациента на необходимость регулярного приема препарата ДуоРесп Спиромакс в соответствии с подобранной дозой даже в случаях отсутствия симптомов заболевания.

Лечение препаратом ДуоРесп Спиромакс не следует начинать в период обострения или значительного ухудшения течения бронхиальной астмы.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением хрипов и одышки после приема дозы препарата. При появлении парадоксального бронхоспазма следует прекратить терапию препаратом ДуоРесп Спиромакс, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, назначить альтернативную терапию.

Системное действие может проявиться при приеме любых ингаляционных ГКС, особенно при приеме препаратов в высоких дозах в течение длительного периода времени. Проявление системного действия менее вероятно при проведении ингаляционной терапии, чем при использовании пероральных ГКС. К возможным системным эффектам относятся подавление функции надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и глаукома.

Рекомендуется регулярно мониторировать рост детей, длительно получающих ингаляционную терапию ГКС. В случае установленной задержки роста следует пересмотреть терапию с целью снижения дозы ингалируемого ГКС. Необходимо тщательно оценивать соотношения преимущества глюкокортикоидной терапии к возможному риску задержки роста. При выборе терапии рекомендуется обратиться к детскому пульмонологу.

Основываясь на ограниченных данных исследований о длительном приеме ГКС, можно предположить, что большинство детей и подростков, получающих терапию ингаляционным будесонидом, в конечном итоге достигнут нормальных для взрослых показателей роста. Вместе с тем сообщалось о незначительной (приблизительно на 1 см), кратковременной задержке роста в основном в первый год лечения.

Из-за потенциально возможного действия ингаляционных ГКС на минеральную плотность костной ткани следует уделять особое внимание пациентам, принимающим высокие дозы препарата в течение длительного периода с наличием факторов риска остеопороза. Исследования длительного применения ингалируемого будесонида у детей в средней суточной дозе 400 мкг (отмеренная доза) или взрослых в суточной дозе 800 мкг (отмеренная доза) не показали заметного действия на минеральную плотность костной ткани. Нет данных относительно действия высоких доз препарата ДуоРесп Спиромакс на минеральную плотность костной ткани.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует принять меры предосторожности при переводе пациентов на лечение препаратом ДуоРесп Спиромакс.

Преимущества ингаляционной терапии будесонидом, как правило, сводят к минимуму необходимость приема пероральных стероидов однако у пациентов, прекращающих терапию пероральными ГКС, в течение длительного времени может сохраняться недостаточная функция надпочечников. Пациенты, которые в прошлом нуждались в неотложном приеме высоких доз ГКС или получали длительное лечение ингаляционными ГКС в высокой дозе, также могут находиться в этой группе риска. Необходимо предусмотреть дополнительное назначение ГКС в период стресса или хирургического вмешательства.

Рекомендуется проинструктировать пациента о необходимости полоскать рот водой после ингаляции с целью предотвращения развития кандидоза слизистой оболочки полости рта.

Следует соблюдать меры предосторожности при лечении пациентов с удлиненным интервалом QT. Прием формотерола может вызвать удлинение интервала QT.

Следует пересмотреть необходимость применения и дозу ингалируемого ГКС у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

При совместном назначении бета₂-адреномиметиков с препаратами, которые могут вызвать или усилить гипокалиемический эффект, например, производные ксантина, стероиды или диуретики, возможно усиление гипокалиемического эффекта бета₂-адреномиметиков.

Следует соблюдать особые меры предосторожности у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры короткого действия, для снятия приступов при обострении тяжелой бронхиальной астмы, т.к. риск развития гипокалиемии увеличивается на фоне гипоксии и при других состояниях, когда увеличивается вероятность проявления развития гипокалиемического эффекта. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке.

Прием пациентами с острой бронхиальной обструкцией формотерола в дозе 90 мкг в течение 3 ч безопасен.

В период лечения следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Клинические исследования и мета-анализ показали, что применение ингаляционных ГКС при ХОБЛ может привести к повышению риска пневмонии. Однако абсолютный риск при применении будесонида небольшой. Мета-анализ 11 двойных слепых исследований с участием 10 570 пациентов с ХОБЛ не продемонстрировал статистически значимого повышения риска пневмонии у пациентов, получавших будесонид (в т.ч. в комбинации с формотеролом), по сравнению с пациентами, получавшими терапию без будесонида (плацебо или формотерол). Частота развития серьезного нежелательного явления пневмонии составила 1.9% в год при терапии, включающей будесонид, и 1.5% в год - при терапии без будесонида. Объединенное соотношение рисков при сравнении терапии, включающей будесонид, с терапией без будесонида составило 1.15 (95% доверительный интервал (ДИ): 0.83, 1.57). Объединенное соотношение рисков при сравнении будесонида/формотерола с формотеролом или плацебо составило 1.00 (95% ДИ: 0.69, 1.44). Причинно-следственная связь развития пневмонии с применением препаратов, содержащих будесонид, не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат ДуоРесп Спиромакс может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами при проявлении побочного действия, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших стандартную терапию системной красной волчанки, белимумаб вводили в сочетании с другими препаратами, включая кортикостероиды, противомалярийные средства, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, в т.ч. азатиоприн, метотрексат, микофенолат, антигипертензивные средства ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и НПВС; при этом не отмечено клинически значимых эффектов этих препаратов на фармакокинетику белимумаба.

Прием кетоконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию в плазме будесонида при пероральном применении (разовая доза 3 мг) при их совместном назначении, в среднем, в 6 раз. При назначении кетоконазола через 12 ч после приема будесонида концентрация в плазме последнего повышалась, в среднем, в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии с будесонидом при его ингаляционном применении отсутствует, однако следует ожидать заметного повышения концентрации препарата в плазме крови. Т.к. данные для рекомендаций по подбору дозы отсутствуют, следует избегать вышеуказанной комбинации препаратов. Если это возможно, временные интервалы между назначением кетоконазола и будесонида следует максимально увеличить. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы будесонида. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, вероятно, также могут значительно повышать концентрацию будесонида в плазме.

Блокаторы β₂-адренорецепторов способны уменьшать интенсивность действия формотерола. Комбинацию формотерол + будесонид не следует назначать одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев.

Совместное применение комбинации формотерол+будесонид и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина) и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QT и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Одновременное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенизированных углеводородов.

При одновременном применении комбинации формотерол+будесонид и других бета-адренергических лекарственных препаратов возможно усиление побочного действия формотерола.

В результате применения бета₂-адреномиметиков возможно развитие гипокалиемии, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, ГКС или диуретиками. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Не было отмечено взаимодействия будесонида и формотерола с другими лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы.

Имеются ограниченные данные о передозировке белимумаба. Нежелательные реакции, отмечаемые в связи со случаями передозировки, согласуются с ожидаемыми при применении белимумаба.

У пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий с интервалом в 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.

Симптомы: при передозировке формотерола - тремор, головная боль, учащенное сердцебиение. В отдельных случаях сообщалось о развитии тахикардии, гипергликемии, гипокалиемии, удлинении интервала QT, аритмии, тошноте и рвоте.

При острой передозировке будесонида, даже в значительных дозах, не ожидается клинически значимых эффектов. При хроническом приеме чрезмерных доз может проявиться системное действие ГКС, такое как гиперкортицизм и подавление функции надпочечников.

Лечение: проводится поддерживающая и симптоматическая терапия. В случае необходимости отмены препарата ДуоРесп Спиромакс вследствие передозировки формотерола следует рассмотреть вопрос о назначении соответствующего ГКС.