Бенлиста и Нилотиниб

Для в/в инфузий: лечение системной красной волчанки в активной фазе при наличии аутоантител - у взрослых, получающих стандартную терапию.

Для п/к введения: для снижения активности заболевания у пациентов в возрасте 5 лет и старше, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой и наличием антител; лечение волчаночного нефрита у пациентов старше 18 лет, получающих стандартную терапию.

Следует рассмотреть возможность отмены лечения препаратом Бенлиста при отсутствии улучшения контроля над заболеванием после 6 месяцев терапии.

Препарат Бенлиста вводится в/в инфузионно, перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести.

Следует проводить инфузию под тщательным контролем медицинских работников и подготовить все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Инфузия препарата Бенлиста должна осуществляться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста не следует вводить в/в струйно или болюсно.

При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается потенциально угрожающая жизни нежелательная реакция (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Пациенты должны находиться под наблюдением во время введения препарата Бенлиста и после введения в течение надлежащего периода (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие").

Премедикация: перед инфузией препарата Бенлиста может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов гистаминовых H₁- рецепторов в сочетании с применением жаропонижающего средства или без него (см. раздел "Особые указания").

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели. Препарат следует вводить неопределенно долго.

Особые группы пациентов

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Официальных исследований использования белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с почечной недостаточностью не проводилось. Изучение действия белимумаба проводилось у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. Коррекции дозы при лечении пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Официальных исследований применения белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако, согласно результатам клинических исследований, функциональное состояние печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику белимумаба. Учитывая данные результаты, а также тот факт что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость в коррекции дозы у лиц с печеночной недостаточностью практически отсутствует.

Восстановление и разведение

Препарат Бенлиста не содержит консервантов, поэтому восстановление и разведение препарата следует проводить в асептических условиях.

Необходимо дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение 10-15 мин.

Рекомендуется при восстановлении и разведении использовать иглу 21-25 калибра для прокалывания пробки флакона.

120 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 1.5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 4.8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.

Для уменьшения образования пены струю стерильной воды необходимо направлять на стенку флакона. Содержимое флакона аккуратно перемешивают круговыми движениями в течение 60 с. Для восстановления содержимого следует оставить флакон при комнатной температуре, аккуратно перемешивая круговыми движениями в течение 60 с каждые 5 мин до полного растворения лиофилизата. Не следует встряхивать флакон.

Процесс восстановления обычно занимает от 10 до 15 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться до 30 мин. Следует защищать восстановленный раствор от прямого солнечного света.

Если для восстановления препарата используется механическое устройство, скорость вращения не должна превышать 500 об/мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин.

Восстановленный раствор должен быть опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Однако присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха ожидаемо и допустимо.

Полученный раствор разводят до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида (нормальный физиологический раствор) для в/в инфузий.

Не следует использовать 5 % раствор декстрозы для в/в введения, поскольку он несовместим с белимумабом.

Из инфузионной емкости, содержащей 250 мл нормального физиологического раствора, извлекают и утилизируют объем, равный объему восстановленного раствора белимумаба, который требуется для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем в эту емкость для инфузий добавляют требуемый объем восстановленного раствора белимумаба. Аккуратно переворачивают емкость, чтобы перемешать раствор. Неиспользованные остатки раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы.

Перед применением визуально проверяют раствор белимумаба на наличие видимых частиц и изменение окраски. При наличии видимых частиц или изменении окраски раствор утилизируют.

Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С. Препарат, разведенный нормальным физиологическим раствором может храниться как при температуре от 2° до 8°С, так и при комнатной температуре.

Общее время от момента восстановления препарата до завершения инфузий не должно превышать 8 часов.

Введение

Инфузия препарата Бенлиста должна осуществляться в течение 1 часа.

Препарат Бенлиста не следует вводить одновременно с другими препаратами через одну и ту же капельницу. Исследований физической или биохимической совместимости для анализа совместного введения белимумаба с другими препаратами не проводилось.

Не наблюдалось несовместимости белимумаба с емкостями из ПВХ или полиолефина.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза - 400 мг 2 раза/сут. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих побочных эффектов.

При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом нилотиниба, терапию следует прервать. После исчезновения побочных эффектов лечение можно возобновить в дозе 400 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно повышение дозы до 400 мг 2 раза/ сут.

При повышении уровня липазы в 5 раз выше ВГН или билирубина более чем в 3 раза выше ВГН дозу нилотиниба рекомендуется уменьшить до 400 мг/сут.

• гиперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

С осторожностью

Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС, почек; ВИЧ-инфекция; гипогаммаглобулинемия (IgG< 400 мг/мл); дефицит IgA (IgA< 10 мг/мл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе).

Одновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или с в/в циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или циклофосфамидом.

Риск развития инфекций. Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с механизмом его действия, может повышать риск развития инфекций. Сообщалось о развитии тяжелых инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих терапию иммунодепрессантами, включая белимумаб (см. раздел "Побочное действие"). Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения белимумабом развилось инфекционное заболевание, и рассмотреть возможность прекращения терапии иммунодепрессантами. Врачам следует проявлять осторожность при назначении белимумаба пациентам с тяжелыми или хроническими инфекциями.

Рост злокачественных опухолей. Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с механизмом его действия, может повышать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в частоте появления злокачественных опухолей между группами пациентов, получавшими лечение белимумабом, и группами, получавшими плацебо.

Иммунизация. Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, т.к. клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим белимумаб. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Однако по данным клинического исследования, проводимого с целью оценки ответа на 23-валентную пневмококковую вакцину, общие иммунные ответы на различные серотипы были сходны у пациентов с СКВ, получавших и не получавших белимумаб во время вакцинации. Немногочисленные данные позволяют предположить, что белимумаб оказывает незначительное влияние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначения белимумаба.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к нилотинибу.

Безопасность применения белимумаба у пациентов с СКВ была оценена на основании трех плацебо-контролируемых исследований белимумаба для в/в введения.

Приведенные ниже данные отражают результаты применения белимумаба (10 мг/кг в/в в течение 1 ч в дни лечения 0, 14, 28, и затем каждые 28 дней в течение 52 недель) у 674 пациентов с СКВ, включая 472 пациентов, принимавших белимумаб до 52 недель. Представленные данные по безопасности включают данные, полученные при применении белимумаба в течение более 52 недель у некоторых пациентов, а также данные пострегистрационных наблюдений.

Большинство пациентов одновременно получали сопутствующее лечение с помощью препаратов из одной или нескольких нижеперечисленных групп: ГКС, иммуномодуляторы, противомалярийные средства, НПВП.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности*; нечасто - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, системные инфузионные реакции*.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции.

* "Реакции гиперчувствительности" включают группу терминов, в т.ч. анафилаксию, и могут проявляться в виде ряда симптомов, таких как артериальная гипотензия, ангионевротический отек, крапивница или другие высыпания, зуд и одышка. "Системные инфузионные реакции" охватывают группу терминов и могут проявляться в виде ряда симптомов, включая брадикардию, миалгию, головную боль, сыпь, крапивницу, лихорадку, артериальную гипо- или гипертензию, головокружение и боли в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности и системными инфузионными реакциями в каждом случае.

Реакции гиперчувствительности

У 0.4% пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с в/в введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе множество эпизодов медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

Инфекции

В клинических исследованиях белимумаба для в/в введения общая частота возникновения инфекций составила 70% в группе, получавшей белимумаб, и 67% в группе, получавшей плацебо. Следующие инфекции возникали как минимум у 3% пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо: назофарингит, бронхит, фарингит, цистит и вирусный гастроэнтерит. Серьезные инфекции возникали у 5% пациентов, получавших белимумаб или плацебо; среди них серьезные оппортунистические инфекции составляли менее 1% и 0% соответственно. Некоторые инфекции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна - тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, парестезии, бессонница; иногда - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; частота неизвестна - отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%); часто - рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; иногда - панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (26%), зуд (22%); часто - алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда - эксфолиативная сыпь, экхимозы; частота неизвестна - узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия; иногда - гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация; частота неизвестна - гиперкальциемия, гиперфосфатемия.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипертиреоидизм; частота неизвестна - гипотиреоидизм, тиреодит, сахарный диабет.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; иногда - внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром "сухого" глаза; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; иногда - сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы; частота неизвестна - инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия (8%), артралгия (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда - мышечная слабость; частота неизвестна - артрит, отеки суставов.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Инфекционные заболевания: иногда - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (16%); часто - астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, ночная потливость; иногда - боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности липазы; часто - повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы, снижение или повышение массы тела; иногда - повышение в плазме крови активности ЛДГ, уровня креатинина, мочевины, гипогликемия; частота неизвестна - повышение уровня тропонина, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина. Возможно асимптомное повышение уровня липазы в сыворотке крови, в отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.

Плевральный и перикардиальный выпот, а также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT_cF свыше 500 мсек наблюдались менее чем в 1% случаев. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось в 3% и 1% случаев соответственно.

Механизм действия

Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) — индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови.

Белимумаб является полностью человеческим моноклональным антителом класса IgG_1λ, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLyS белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в т.ч. аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

Фармакодинамика

Снижение повышенных сывороточных уровней IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось, начиная с 8-й недели, и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49% и 20% случаев соответственно. В группе белимумаба среди пациентов с исходным наличием анти-dsDNA наблюдалось уменьшение количества пациентов с анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем; снижение их количества стало очевидным начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определяться у 16% пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия препаратом Бенлиста сопровождалась повышением его уровня, начиная с 4-й недели, и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни СЗ и С4 нормализовались соответственно у 38% и 44% пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17% и 19% пациентов, получавших плацебо.

Мишенью белимумаба является BLyS, цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, нативных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов наблюдалось начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе.

В долгосрочном неконтролируемом расширенном исследовании число В-лимфоцитов (в т.ч. наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов) и концентрацию IgG наблюдали в течение более чем 7 лет применения терапии. После более чем 7 лет лечения наблюдалось существенное и устойчивое снижение числа В-лимфоцитов в различных субпопуляциях, медиана снижения составила 87% для наивных В-лимфоцитов, 67 % для В-лимфоцитов памяти, 99 % для активированных В-лимфоцитов и 92% для плазматических клеток. Примерно после 7 лет медиана снижения концентрации IgG составила 28 % и наблюдалась у 1.6% пациентов со снижением концентрации IgG ниже 400 мг/дл. На протяжении исследования описанная частота встречаемости нежелательных реакций в целом оставалась неизменной либо снижалась.

Иммуногенность

В двух исследованиях фазы III белимумаба для в/в введения у 4 из 563 (0.7%) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 из 559 (4.8%) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота сообщения об этом явлении в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже фактической частоты вследствие уменьшения чувствительности методики определения в присутствии высоких концентраций препарата.

Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб в/в в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу у пациентов, получавших белимумаб в/в, встречалось относительно нечасто, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.

Обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях нилотиниба в пределах диапазона терапевтических доз при приеме внутрь, рекомендованных для лечения ХМЛ.

Представленные ниже фармакокинетические параметры основаны на популяционных расчетных параметрах для 563 пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг в двух клинических исследованиях фазы III.

Всасывание

При в/в введении C_max белимумаба в сыворотке крови, как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели C_max в сыворотке крови составила 313 мкг/мл.

Распределение

Белимумаб распределялся в тканях с общим V_d, равным 5.29 л.

Метаболизм

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

При в/в введении снижение концентрации белимумаба в сыворотке имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1.75 дня и с конечным T_1/2 , равным 19.4 дня. Системный клиренс составил 215 мл/сут.

Межлекарственные взаимодействия

Сопутствующее применение микофенолата мофетила, азатиоприна, метотрексата и гидроксихлорохина не оказывает значительного влияния на фармакокинетику белимумаба при в/в введении , о чем свидетельствуют результаты популяционного фармакокинетического анализа. Широкий диапазон других лекарственных средств (НПВС, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывает существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Сопутствующее применение ГКС и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа при в/в введении приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эффекты ГКС и ингибиторов АПФ при в/в введении белимумаба не имели клинического значения, т.к. величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе общей популяции пациентов с СКВ, получавших препарат в/в в рамках исследований, возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.

Дети и подростки

Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследований белимумаб для в/в введения изучали у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (КК <60 мл/мин, в т.ч. небольшое число пациентов с КК <30 мл/мин). При в/в введении протеинурия (не менее 2 г/сут) приводила к повышению клиренса белимумаба, а уменьшение КК — к снижению клиренса белимумаба. Эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости для в/в введения. Следовательно, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований, посвященных изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба, не проводилось. Молекулы IgG₁, такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в печеночной ткани; поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на выведение белимумаба из организма.

Другие характеристики пациентов

Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба при в/в введении. Изменение действия белимумаба при в/в введении в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее T_max в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме с пищей C_max и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно.

Соотношение "кровь-плазма" для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%.

C_ss нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная C_ss нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения C_ss нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением C_ss отмечалось примерно в 2 раза при приеме нилотиниба 1 раз/сут и в 3.8 раз - при двукратном применении.

У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% выводится в неизмененном виде. T_1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.

Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию белимумаба на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияние на фертильность самцов и самок не оценивалось.

Беременность

Данные по применению белимумаба у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. Антитела группы иммуноглобулинов G (IgG), в том числе белимумаб, могут проникать через плаценту. Белимумаб следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода. Если предупреждение беременности оправдано, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения белимумаба и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия препарата в отношении токсичности для организма матери, течения беременности или внутриутробного развития плода. Связанные с введением препарата изменения в организме детенышей обезьян ограничивались обратимым снижением числа B-лимфоцитов. Необходимо контролировать снижение числа В-лимфоцитов в крови младенцев, матери которых получали терапию белимумабом, и, в зависимости от результатов, рассмотреть возможность отложить вакцинацию младенцев живыми вирусными вакцинами. Снижение числа В-лимфоцитов у младенцев может также нарушить ответ на иммунизацию (см. раздел "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Безопасность применения белимумаба в период грудного вскармливания не установлена. Данные относительно выделения белимумаба с молоком у женщин или всасывания белимумаба в системный кровоток после кормления отсутствуют.

Рекомендуется принимать решение о лечении белимумабом в период грудного вскармливания, учитывая важность грудного вскармливания для ребенка, важность применения препарата для матери и любое возможное неблагоприятное влияние белимумаба или основного состояния матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Введение белимумаба может привести к развитию системных инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности, которые могут быть тяжелыми или приводить к летальному исходу. В случае развития тяжелой реакции необходимо прервать введение белимумаба и назначить соответствующую медикаментозную терапию. Пациенты, имеющие в анамнезе несколько случаев медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску (см. раздел "Побочное действие").

Системные инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности чаще развивались во время введения первых двух доз, с каждой последующей дозой отмечалась тенденция к уменьшению числа реакций. Имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности. Пациенты, получающие белимумаб, должны быть осведомлены о потенциальной опасности, признаках и симптомах таких реакций, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью. Симптомы могут включать анафилактические реакции, брадикардию, артериальную гипотензию, ангионевротический отек и одышку. Также возможны неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявляющиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

По данным клинических исследований, серьезные инфузионные реакции и серьезные реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1% пациентов. Поскольку имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности, пациенты должны находиться под наблюдением во время внутривенного введения белимумаба и после окончания введения в течение надлежащего периода. Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов в сочетании с жаропонижающим средством или без него. Нет достаточных данных для оценки того, уменьшает ли премедикация частоту или тяжесть инфузионных реакций.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Были зарегистрированы сообщения о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая приводила к неврологическим дефицитам, в том числе с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих иммуносупрессивную терапию, включая белимумаб. Наличие ПМЛ следует исключать у любого пациента с вновь возникшими или прогрессирующими неврологическими признаками и симптомами. Пациент должен быть осмотрен неврологом или другим соответствующим специалистом и, в случае подтверждения диагноза ПМЛ, следует рассмотреть возможность отмены иммуносупрессивной терапии, в том числе белимумабом

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния белимумаба на способность к вождению автомобиля или управлению механическими средствами не проводилось. Фармакологические свойства белимумаба позволяют полагать, что он не оказывает негативное влияние на способность осуществлять такие виды деятельности.

При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных или когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности белимумаба.

С осторожностью применять у пациентов с удлиненным интервалом QT_cF (интервал QT, корректированный по Fridericia) на ЭКГ (в т.ч. у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QT_cF, получающих лечение антиаритмическими препаратами или другими препаратами, удлиняющими интервал QT_cF, при применении антрациклинов в высокой суммарной дозе), при печеночной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования.

Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении нилотиниба у пациентов с почечной недостаточностью.

Не имеется данных о применении нилотиниба у пациентов с содержанием сывороточного креатинина в 1.5 раза выше ВГН, с активностью АЛТ и/или ACT, превышающей, более чем в 2.5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с заболеванием) ВГН и/или с показателем общего билирубина более чем в 1.5 раза превышающего ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших стандартную терапию системной красной волчанки, белимумаб вводили в сочетании с другими препаратами, включая кортикостероиды, противомалярийные средства, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, в т.ч. азатиоприн, метотрексат, микофенолат, антигипертензивные средства ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и НПВС; при этом не отмечено клинически значимых эффектов этих препаратов на фармакокинетику белимумаба.

Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - Р-гликопротеина. На абсорбцию и последующую элиминацию нилотиниба могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом (следует избегать одновременного применения нилотиниба с такими препаратами, в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином, а также с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4).

Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) возможно снижение концентрации нилотиниба.

Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию лекарственных средств, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном применении нилотиниба с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%.

Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (например, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).

При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению его концентрации в плазме крови.

При необходимости, возможно применение нилотиниба вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, ГКСФ, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

Имеются ограниченные данные о передозировке белимумаба. Нежелательные реакции, отмечаемые в связи со случаями передозировки, согласуются с ожидаемыми при применении белимумаба.

У пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий с интервалом в 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.