Бенлиста и Окситоцин

Для в/в инфузий: лечение системной красной волчанки в активной фазе при наличии аутоантител - у взрослых, получающих стандартную терапию.

Для п/к введения: для снижения активности заболевания у пациентов в возрасте 5 лет и старше, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой и наличием антител; лечение волчаночного нефрита у пациентов старше 18 лет, получающих стандартную терапию.

Окситоцин показан для индукции и стимуляции сократительной деятельности матки.

• для индукции родовой деятельности по медицинским показаниям (в случае переношенной беременности, преждевременного разрыва плодных оболочек, необходимости досрочного родоразрешения в связи с гестозом II половины беременности, резус-конфликтом, сахарным диабетом, внутриутробной гибелью плода) и стимуляции родовой деятельности (при первичной или вторичной слабости родовой деятельности, тазовом предлежании плода);
• для профилактики и лечения гипотонического маточного кровотечения после медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре беременности или прерывания беременности во II триместре;
• профилактика и лечение послеродового гипотонического/атонического маточного кровотечения, в т.ч. после оперативного родоразрешения путем кесарева сечения (после извлечения плода и удаления последа);
• профилактика и лечение субинволюции матки в послеродовом периоде.

Следует рассмотреть возможность отмены лечения препаратом Бенлиста при отсутствии улучшения контроля над заболеванием после 6 месяцев терапии.

Препарат Бенлиста вводится в/в инфузионно, перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести.

Следует проводить инфузию под тщательным контролем медицинских работников и подготовить все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Инфузия препарата Бенлиста должна осуществляться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста не следует вводить в/в струйно или болюсно.

При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается потенциально угрожающая жизни нежелательная реакция (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Пациенты должны находиться под наблюдением во время введения препарата Бенлиста и после введения в течение надлежащего периода (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие").

Премедикация: перед инфузией препарата Бенлиста может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов гистаминовых H₁- рецепторов в сочетании с применением жаропонижающего средства или без него (см. раздел "Особые указания").

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели. Препарат следует вводить неопределенно долго.

Особые группы пациентов

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Официальных исследований использования белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с почечной недостаточностью не проводилось. Изучение действия белимумаба проводилось у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. Коррекции дозы при лечении пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Официальных исследований применения белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако, согласно результатам клинических исследований, функциональное состояние печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику белимумаба. Учитывая данные результаты, а также тот факт что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость в коррекции дозы у лиц с печеночной недостаточностью практически отсутствует.

Восстановление и разведение

Препарат Бенлиста не содержит консервантов, поэтому восстановление и разведение препарата следует проводить в асептических условиях.

Необходимо дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение 10-15 мин.

Рекомендуется при восстановлении и разведении использовать иглу 21-25 калибра для прокалывания пробки флакона.

120 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 1.5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 4.8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.

Для уменьшения образования пены струю стерильной воды необходимо направлять на стенку флакона. Содержимое флакона аккуратно перемешивают круговыми движениями в течение 60 с. Для восстановления содержимого следует оставить флакон при комнатной температуре, аккуратно перемешивая круговыми движениями в течение 60 с каждые 5 мин до полного растворения лиофилизата. Не следует встряхивать флакон.

Процесс восстановления обычно занимает от 10 до 15 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться до 30 мин. Следует защищать восстановленный раствор от прямого солнечного света.

Если для восстановления препарата используется механическое устройство, скорость вращения не должна превышать 500 об/мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин.

Восстановленный раствор должен быть опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Однако присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха ожидаемо и допустимо.

Полученный раствор разводят до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида (нормальный физиологический раствор) для в/в инфузий.

Не следует использовать 5 % раствор декстрозы для в/в введения, поскольку он несовместим с белимумабом.

Из инфузионной емкости, содержащей 250 мл нормального физиологического раствора, извлекают и утилизируют объем, равный объему восстановленного раствора белимумаба, который требуется для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем в эту емкость для инфузий добавляют требуемый объем восстановленного раствора белимумаба. Аккуратно переворачивают емкость, чтобы перемешать раствор. Неиспользованные остатки раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы.

Перед применением визуально проверяют раствор белимумаба на наличие видимых частиц и изменение окраски. При наличии видимых частиц или изменении окраски раствор утилизируют.

Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С. Препарат, разведенный нормальным физиологическим раствором может храниться как при температуре от 2° до 8°С, так и при комнатной температуре.

Общее время от момента восстановления препарата до завершения инфузий не должно превышать 8 часов.

Введение

Инфузия препарата Бенлиста должна осуществляться в течение 1 часа.

Препарат Бенлиста не следует вводить одновременно с другими препаратами через одну и ту же капельницу. Исследований физической или биохимической совместимости для анализа совместного введения белимумаба с другими препаратами не проводилось.

Не наблюдалось несовместимости белимумаба с емкостями из ПВХ или полиолефина.

Только для парентерального введения: в/в (струйно медленно или капельно) и в/м. В/в капельно окситоцин предпочтительно вводить с помощью инфузомата с регулируемой скоростью введения.

Разовая доза для в/м введения в зависимости от клинической ситуации может варьировать в диапазоне от 1 до 10 ME (от 0.4 мл до 2 мл); для в/в введения - обычно составляет 5-10 ME (1-2 мл).

Для индукции и стимуляции родовой деятельности по медицинским показаниям

Окситоцин вводится только в виде в/в капельной инфузии.

Введение окситоцина противопоказано в течение первых 6 ч после применения интравагинальных форм простагландинов. Для в/в инфузии 5 ME окситоцина (1 мл) разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы). Для равномерного перемешивания флакон с окситоцином следует несколько раз перевернуть перед началом инфузии.

Введение препарата начинают с 5-8 кап./мин в течение не менее 20 мин с последующим увеличением скорости инфузии в зависимости от характера родовой деятельности не более чем на 2-4 кап./мин. Рекомендуемая максимальная скорость инфузии составляет не более 40 кап./мин (20 мЕД/мин или 20 мл/мин).

Необходим тщательный контроль за частотой, силой и продолжительностью маточных сокращений, и ЧСС плода до достижения регулярной родовой деятельности (3-4 сокращения мышц матки в течение 10 минут, между схватками матка должна расслабляться). После достижения адекватного уровня активности маточных сокращений скорость инфузии может быть уменьшена. При появлении гипертонических сокращений мышц матки и/или развитии дистресса плода введение окситоцина необходимо немедленно прекратить. В исключительных случаях при необходимости введения более высоких доз окситоцина (меньшей чувствительности матки к окситоцину при внутриутробной гибели плода или индукции родов на более раннем сроке беременности) целесообразно введение окситоцина в дозе 10 ME (2 мл) в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы). Во время инфузии необходимо осуществлять постоянный контроль активности маточных сокращений и ЧСС плода. При появлении чрезмерно сильных сокращений мышц матки уменьшение скорости инфузии быстро приводит к снижению активности миометрия.

Для профилактики и лечения гипотонического маточного кровотечения после медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре беременности или прерывания беременности во II триместре

После медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре беременности 5 ME окситоцина вводят в/в струйно медленно (в течение 5 мин) в разведении или 5-10 ME в/м, при необходимости - с последующей инфузией 5-10 ME окситоцина в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) в/в капельно, со скоростью 20-40 кап./мин.

При начавшемся или неполном аборте во II триместре беременности: 5 ME окситоцина в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) в/в капельно, со скоростью 20-40 кап./мин.

Для профилактики послеродового гипотонического маточного кровотечения

В III периоде родов (после отделения плаценты) и в раннем послеродовом периоде: 5 ME окситоцина (1 мл) в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) в/в капельно или в/в струйно медленно в разведении (в течение 5 мин). В качестве альтернативы допустимо введение 5-10 ME (1-2 мл) в/м. Женщинам, которым проводилась стимуляция родовой деятельности, инфузия окситоцина должна продолжаться в течение III периода родов и нескольких часов послеродового периода.

Во время операции кесарево сечение (после извлечения плода и удаления последа): 5 ME в/в струйно медленно в разведении.

В позднем послеродовом периоде рекомендуется в/м введение окситоцина в дозе 5 ME 1 или 2 раза/сут.

Для лечения послеродового гипотонического/атонического маточного кровотечения: окситоцин вводят в дозе 5-10 ME (1-2 мл) в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) в/в капельно, со скоростью 60 кап./мин (125 мл/ч), в тяжелых случаях (при атонии матки - до 20 ME (4 мл); или в/в струйно медленно в разведении по 5 ME. Максимальная суточная доза не более 3 л раствора, содержащего окситоцин (60 ME).

Профилактика и лечение субинволюции матки в послеродовом периоде: 2.5-5 ME окситоцина (0.5 мл - 1 мл) в/м 1-2 раза/сут.

Особые группы пациенток

Дети. Не применимо. Отсутствуют показания к применению.

Пациентки пожилого возраста. Не применимо. Отсутствуют показания к применению.

Пациентки с нарушением функции почек. Клинических исследований окситоцина у пациенток с почечной недостаточностью не проводилось. Однако из-за выведения окситоцина почками и его антидиуретического действия, в случае нарушения функции почек возможна его кумуляция. В связи с чем у пациенток с почечной недостаточностью окситоцин следует применять с особой осторожностью.

Пациентки с нарушением функции печени. Клинических исследований окситоцина у пациенток с печеночной недостаточностью не проводилось.

• гиперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

С осторожностью

Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС, почек; ВИЧ-инфекция; гипогаммаглобулинемия (IgG< 400 мг/мл); дефицит IgA (IgA< 10 мг/мл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе).

Одновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или с в/в циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или циклофосфамидом.

Риск развития инфекций. Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с механизмом его действия, может повышать риск развития инфекций. Сообщалось о развитии тяжелых инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих терапию иммунодепрессантами, включая белимумаб (см. раздел "Побочное действие"). Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения белимумабом развилось инфекционное заболевание, и рассмотреть возможность прекращения терапии иммунодепрессантами. Врачам следует проявлять осторожность при назначении белимумаба пациентам с тяжелыми или хроническими инфекциями.

Рост злокачественных опухолей. Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с механизмом его действия, может повышать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в частоте появления злокачественных опухолей между группами пациентов, получавшими лечение белимумабом, и группами, получавшими плацебо.

Иммунизация. Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, т.к. клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим белимумаб. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Однако по данным клинического исследования, проводимого с целью оценки ответа на 23-валентную пневмококковую вакцину, общие иммунные ответы на различные серотипы были сходны у пациентов с СКВ, получавших и не получавших белимумаб во время вакцинации. Немногочисленные данные позволяют предположить, что белимумаб оказывает незначительное влияние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначения белимумаба.

• повышенная чувствительность к окситоцину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
• хроническая почечная недостаточность;
• несоответствие размеров таза матери и плода (анатомически или клинически узкий таз);
• риск разрыва матки вследствие ее перерастяжения при многоводии, многоплодной беременности, у многорожавших женщин (более 4 родов в анамнезе), особенно возрастных;
• угрожающий разрыв матки;
• наличие рубцов после перенесенного кесарева сечения или других операций на матке;
• гипертонус матки (возникший не в ходе родов), склонность к тетаническим сокращениям матки;
• преждевременная отслойка плаценты, частичное предлежание плаценты или предлежание сосудов (Vasa previa);
• предлежание или выпадение петель пуповины;
• незрелая шейка матки, маточный сепсис, инвазивная карцинома шейки матки;
• тяжелые гестозы второй половины беременности (преэклампсия, эклампсия);
• преждевременные роды;
• поперечное или косое положение плода, лицевое предлежание плода;
• острая гипоксия плода;
• признаки дистресса плода.

Препарат Окситоцин-Рихтер не должен вводиться в течение 6 ч после интравагинального введения простагландинов; не показано длительное введение препарата Окситоцин-Рихтер при инертной к введению окситоцина матке.

С осторожностью

Препарат применяют с осторожностью в следующих случаях: женщины в возрасте старше 35 лет; гестозы второй половины беременности (за исключением преэклампсии и эклампсии); введение препарата пациенткам, получающим гипотензивные препараты и препараты, вызывающие удлинение интервала QT; на фоне применения ингаляционных анестетиков (циклопропана, галотана, севофлурана, десфлюрана), симпатомиметиков и вазоконстрикторов; одновременное применение с препаратами метилэргометрина.

Безопасность применения белимумаба у пациентов с СКВ была оценена на основании трех плацебо-контролируемых исследований белимумаба для в/в введения.

Приведенные ниже данные отражают результаты применения белимумаба (10 мг/кг в/в в течение 1 ч в дни лечения 0, 14, 28, и затем каждые 28 дней в течение 52 недель) у 674 пациентов с СКВ, включая 472 пациентов, принимавших белимумаб до 52 недель. Представленные данные по безопасности включают данные, полученные при применении белимумаба в течение более 52 недель у некоторых пациентов, а также данные пострегистрационных наблюдений.

Большинство пациентов одновременно получали сопутствующее лечение с помощью препаратов из одной или нескольких нижеперечисленных групп: ГКС, иммуномодуляторы, противомалярийные средства, НПВП.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности*; нечасто - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, системные инфузионные реакции*.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции.

* "Реакции гиперчувствительности" включают группу терминов, в т.ч. анафилаксию, и могут проявляться в виде ряда симптомов, таких как артериальная гипотензия, ангионевротический отек, крапивница или другие высыпания, зуд и одышка. "Системные инфузионные реакции" охватывают группу терминов и могут проявляться в виде ряда симптомов, включая брадикардию, миалгию, головную боль, сыпь, крапивницу, лихорадку, артериальную гипо- или гипертензию, головокружение и боли в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности и системными инфузионными реакциями в каждом случае.

Реакции гиперчувствительности

У 0.4% пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с в/в введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе множество эпизодов медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

Инфекции

В клинических исследованиях белимумаба для в/в введения общая частота возникновения инфекций составила 70% в группе, получавшей белимумаб, и 67% в группе, получавшей плацебо. Следующие инфекции возникали как минимум у 3% пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо: назофарингит, бронхит, фарингит, цистит и вирусный гастроэнтерит. Серьезные инфекции возникали у 5% пациентов, получавших белимумаб или плацебо; среди них серьезные оппортунистические инфекции составляли менее 1% и 0% соответственно. Некоторые инфекции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

У рожениц

Со стороны иммунной системы: анафилаксия и другие аллергические реакции, при слишком быстром введении бронхоспазм; редко - летальный исход.

Со стороны обмена веществ: тяжелая гипергидратация при длительном в/в введении с большим количеством жидкости (антидиуретический эффект окситоцина), может возникать и при 24-часовой медленной инфузии окситоцина, сопровождаться судорогами и комой; редко - летальный исход.

Со стороны сердца: при применении в высоких дозах - аритмия, желудочковая экстрасистолия, рефлекторная тахикардия; при слишком быстром введении - брадикардия; ишемия миокарда, удлинение интервала QT.

Со стороны сосудов: тяжелая артериальная гипертензия (в случае применения вазопрессорных препаратов), артериальная гипотензия (при одновременном применении с анестетиком циклопропаном), шок, при слишком быстром введении - субарахноидальное кровоизлияние; в редких случаях - развитие синдрома внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

Со стороны дыхательной системы: острый отек легких без гипонатриемии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны половых органов и молочной железы: при применении в больших дозах или повышенной чувствительности - гипертонус матки, спазм шейки матки, тетания, разрыв матки; усиление кровотечения в послеродовом периоде в результате вызванной окситоцином тромбоцитопении, афибриногенемии и гипопротромбинемии, иногда кровоизлияния в органы малого таза; разрывы мягких тканей половых путей.

Лабораторные и инструментальные данные: гипонатриемия.

У плода или новорожденного

Как следствие введения окситоцина матери - низкая оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте; гипербилирубинемия новорожденных; гипонатриемия; при слишком быстром введении - снижение концентрации фибриногена в крови; кровоизлияние в сетчатку глаза; как следствие сократительной активности матки - синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия и другие аритмии; поражение ЦНС; гибель плода в результате асфиксии.

Механизм действия

Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) — индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови.

Белимумаб является полностью человеческим моноклональным антителом класса IgG_1λ, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLyS белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в т.ч. аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

Фармакодинамика

Снижение повышенных сывороточных уровней IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось, начиная с 8-й недели, и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49% и 20% случаев соответственно. В группе белимумаба среди пациентов с исходным наличием анти-dsDNA наблюдалось уменьшение количества пациентов с анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем; снижение их количества стало очевидным начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определяться у 16% пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия препаратом Бенлиста сопровождалась повышением его уровня, начиная с 4-й недели, и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни СЗ и С4 нормализовались соответственно у 38% и 44% пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17% и 19% пациентов, получавших плацебо.

Мишенью белимумаба является BLyS, цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, нативных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов наблюдалось начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе.

В долгосрочном неконтролируемом расширенном исследовании число В-лимфоцитов (в т.ч. наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов) и концентрацию IgG наблюдали в течение более чем 7 лет применения терапии. После более чем 7 лет лечения наблюдалось существенное и устойчивое снижение числа В-лимфоцитов в различных субпопуляциях, медиана снижения составила 87% для наивных В-лимфоцитов, 67 % для В-лимфоцитов памяти, 99 % для активированных В-лимфоцитов и 92% для плазматических клеток. Примерно после 7 лет медиана снижения концентрации IgG составила 28 % и наблюдалась у 1.6% пациентов со снижением концентрации IgG ниже 400 мг/дл. На протяжении исследования описанная частота встречаемости нежелательных реакций в целом оставалась неизменной либо снижалась.

Иммуногенность

В двух исследованиях фазы III белимумаба для в/в введения у 4 из 563 (0.7%) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 из 559 (4.8%) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота сообщения об этом явлении в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже фактической частоты вследствие уменьшения чувствительности методики определения в присутствии высоких концентраций препарата.

Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб в/в в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу у пациентов, получавших белимумаб в/в, встречалось относительно нечасто, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

Синтетическое гормональное средство, по фармакологическому действию подобное эндогенному окситоцину.

Обладает утеротонизирующим, стимулирующим родовую деятельность и лактотропным действием. Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки, повышает сократительную активность миометрия и в меньшей степени тонус (особенно в конце беременности, в течение родовой деятельности и непосредственно во время родоразрешения).

Под влиянием окситоцина увеличивается проницаемость клеточных мембран для ионов кальция Са²⁺, снижается потенциал покоя и повышается их возбудимость (уменьшение мембранного потенциала приводит к повышению частоты, интенсивности и продолжительности сокращений).

В малых дозах окситоцин увеличивает частоту и амплитуду сокращений матки, в больших дозах или при повторном введении способствует повышению тонуса матки, учащению и усилению ее сокращений (вплоть до тетанических).

Сокращает миоэпителиальные клетки вокруг альвеол молочной железы, стимулирует поступление молока в крупные протоки или синусы, способствуя усилению отделения молока.

Практически лишен вазоконстрикторного и антидиуретического действия (проявляет их только в высоких дозах), не вызывает сокращения мышц мочевого пузыря и кишечника.

Представленные ниже фармакокинетические параметры основаны на популяционных расчетных параметрах для 563 пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг в двух клинических исследованиях фазы III.

Всасывание

При в/в введении C_max белимумаба в сыворотке крови, как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели C_max в сыворотке крови составила 313 мкг/мл.

Распределение

Белимумаб распределялся в тканях с общим V_d, равным 5.29 л.

Метаболизм

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

При в/в введении снижение концентрации белимумаба в сыворотке имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1.75 дня и с конечным T_1/2 , равным 19.4 дня. Системный клиренс составил 215 мл/сут.

Межлекарственные взаимодействия

Сопутствующее применение микофенолата мофетила, азатиоприна, метотрексата и гидроксихлорохина не оказывает значительного влияния на фармакокинетику белимумаба при в/в введении , о чем свидетельствуют результаты популяционного фармакокинетического анализа. Широкий диапазон других лекарственных средств (НПВС, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывает существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Сопутствующее применение ГКС и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа при в/в введении приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эффекты ГКС и ингибиторов АПФ при в/в введении белимумаба не имели клинического значения, т.к. величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе общей популяции пациентов с СКВ, получавших препарат в/в в рамках исследований, возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.

Дети и подростки

Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследований белимумаб для в/в введения изучали у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (КК <60 мл/мин, в т.ч. небольшое число пациентов с КК <30 мл/мин). При в/в введении протеинурия (не менее 2 г/сут) приводила к повышению клиренса белимумаба, а уменьшение КК — к снижению клиренса белимумаба. Эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости для в/в введения. Следовательно, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований, посвященных изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба, не проводилось. Молекулы IgG₁, такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в печеночной ткани; поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на выведение белимумаба из организма.

Другие характеристики пациентов

Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба при в/в введении. Изменение действия белимумаба при в/в введении в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы низкая (30%). При в/в введении действие окситоцина на матку наступает почти мгновенно и продолжается в течение 1 ч. При в/м введении миотоническое действие окситоцина наступает в первые 3-7 мин и продолжается в течение 2-3 ч. Подобно вазопрессину окситоцин распределяется по всему внеклеточному пространству. Небольшое количество окситоцина попадает в систему кровообращения плода.

Метаболизм и выведение

Большая часть окситоцина быстро метаболизируется в печени и почках. В процессе ферментативного гидролиза окситоцин инактивируется прежде всего под действием тканевой окситокиназы, концентрация которой в плазме крови, органах-мишенях, плаценте увеличивается в период беременности. Выводится, в основном, почками в неизмененном виде. Т_1/2 составляет 1-6 мин (уменьшается на поздних сроках беременности и в период лактации).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Исследования фармакокинетики окситоцина у пациенток с почечной недостаточностью не проводились. Однако, учитывая выведение окситоцина почками и антидиуретическое действие, возможна его кумуляция с усилением и увеличением длительности действия.

Нарушение функции печени. Исследования фармакокинетики окситоцина у пациенток с печеночной недостаточностью не проводились. Однако изменение фармакокинетики окситоцина у пациенток с нарушением функции печени маловероятно, т.к. во время беременности концентрация окситокиназы, метаболизирующей окситоцин, значительно увеличивается в других органах и тканях (в т.ч. в плаценте). Поэтому нарушение функции печени не может привести к существенным изменениям метаболического клиренса окситоцина.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию белимумаба на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияние на фертильность самцов и самок не оценивалось.

Беременность

Данные по применению белимумаба у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. Антитела группы иммуноглобулинов G (IgG), в том числе белимумаб, могут проникать через плаценту. Белимумаб следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода. Если предупреждение беременности оправдано, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения белимумаба и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия препарата в отношении токсичности для организма матери, течения беременности или внутриутробного развития плода. Связанные с введением препарата изменения в организме детенышей обезьян ограничивались обратимым снижением числа B-лимфоцитов. Необходимо контролировать снижение числа В-лимфоцитов в крови младенцев, матери которых получали терапию белимумабом, и, в зависимости от результатов, рассмотреть возможность отложить вакцинацию младенцев живыми вирусными вакцинами. Снижение числа В-лимфоцитов у младенцев может также нарушить ответ на иммунизацию (см. раздел "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Безопасность применения белимумаба в период грудного вскармливания не установлена. Данные относительно выделения белимумаба с молоком у женщин или всасывания белимумаба в системный кровоток после кормления отсутствуют.

Рекомендуется принимать решение о лечении белимумабом в период грудного вскармливания, учитывая важность грудного вскармливания для ребенка, важность применения препарата для матери и любое возможное неблагоприятное влияние белимумаба или основного состояния матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Беременность

Учитывая большой опыт применения, химическую структуру и фармакологические свойства препарата, при его назначении по показаниям (с целью индукции или усиления родовой деятельности) не ожидается риска формирования пороков развития плода. В I триместре беременности окситоцин применяют только при самопроизвольном или искусственном аборте.

Период грудного вскармливания

Окситоцин в небольших количествах проникает в грудное молоко. Однако нет оснований полагать, что окситоцин окажет нежелательное воздействие на новорожденного, т.к. в этом случае он попадает в пищеварительный тракт, где подвергается быстрой инактивации.

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Не применимо. Отсутствуют показания к применению.

Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Не применимо. Отсутствуют показания к применению.

Введение белимумаба может привести к развитию системных инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности, которые могут быть тяжелыми или приводить к летальному исходу. В случае развития тяжелой реакции необходимо прервать введение белимумаба и назначить соответствующую медикаментозную терапию. Пациенты, имеющие в анамнезе несколько случаев медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску (см. раздел "Побочное действие").

Системные инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности чаще развивались во время введения первых двух доз, с каждой последующей дозой отмечалась тенденция к уменьшению числа реакций. Имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности. Пациенты, получающие белимумаб, должны быть осведомлены о потенциальной опасности, признаках и симптомах таких реакций, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью. Симптомы могут включать анафилактические реакции, брадикардию, артериальную гипотензию, ангионевротический отек и одышку. Также возможны неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявляющиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

По данным клинических исследований, серьезные инфузионные реакции и серьезные реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1% пациентов. Поскольку имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности, пациенты должны находиться под наблюдением во время внутривенного введения белимумаба и после окончания введения в течение надлежащего периода. Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов в сочетании с жаропонижающим средством или без него. Нет достаточных данных для оценки того, уменьшает ли премедикация частоту или тяжесть инфузионных реакций.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Были зарегистрированы сообщения о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая приводила к неврологическим дефицитам, в том числе с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих иммуносупрессивную терапию, включая белимумаб. Наличие ПМЛ следует исключать у любого пациента с вновь возникшими или прогрессирующими неврологическими признаками и симптомами. Пациент должен быть осмотрен неврологом или другим соответствующим специалистом и, в случае подтверждения диагноза ПМЛ, следует рассмотреть возможность отмены иммуносупрессивной терапии, в том числе белимумабом

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния белимумаба на способность к вождению автомобиля или управлению механическими средствами не проводилось. Фармакологические свойства белимумаба позволяют полагать, что он не оказывает негативное влияние на способность осуществлять такие виды деятельности.

При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных или когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности белимумаба.

Окситоцин нельзя вводить до момента вставления головки или ягодиц плода в малый таз.

С целью индукции родов и усиления сократительной деятельности матки окситоцин вводят исключительно в/в в условиях стационара и при соответствующем медицинском наблюдении. Все пациентки, получающие окситоцин в/в, должны находиться под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала, имеющего опыт применения препарата и выявления осложнений. Каждая пациентка должна находиться под наблюдением врача, обладающего необходимыми навыками лечения осложнений.

Во избежание осложнений во время введения окситоцина необходим постоянный контроль следующих показателей:

• сократительная деятельность матки;
• ЧСС матери и плода;
• АД у матери.

При возникновении гиперактивности матки введение окситоцина следует немедленно прекратить; сокращения матки, вызванные окситоцином, обычно ослабевают через некоторое время после прекращения инфузии окситоцина.

При правильном применении окситоцин стимулирует сократительную деятельность матки как при физиологических родах. Чрезмерная стимуляция, возникающая при неправильном применении, опасна как для матери, так и для плода. При наличии гиперчувствительности к окситоцину развитие гипертонических сокращений матки возможно несмотря на правильный выбор дозы и соответствующее медицинское наблюдение.

Следует избегать дискоординации родовой деятельности в случае внутриутробной гибели плода и/или при наличии мекония в околоплодных водах, т.к. это может привести к эмболии околоплодными водами.

На фоне парентерального введения препарата с целью индукции родов или усиления сократительной деятельности матки во время I или II периода родов описаны случаи материнской смерти, вследствие развития реакций гиперчувствительности, субарахноидального кровоизлияния и разрыва матки, а также случаи гибели плода по различным причинам.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

С особой осторожностью окситоцин следует применять у пациенток, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, гипертрофическая кардиомиопатия, поражение клапанного аппарата и/или ИБС, в т.ч. спазм коронарных артерий) и имеющих предрасположенность к ишемии миокарда, чтобы избежать значительных изменений АД и ЧСС. Окситоцин следует назначать с осторожностью пациенткам с "синдромом удлиненного интервала QT" или связанными с ним симптомами, а также пациенткам, которые принимают препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

В редких случаях при фармакологической индукции родов с применением утеротонических препаратов, включая окситоцин, наблюдается повышенный риск развития ДВС в послеродовом периоде. Этот риск связан непосредственно с фармакологической индукцией, а не с применением конкретного препарата. Риск в первую очередь повышен у женщин, имеющих дополнительные факторы риска ДВС: возраст старше 35 лет, осложненное течение беременности (например, гестационный диабет, артериальная гипертензия, гипотиреоз), срок гестации свыше 40 недель. У таких женщин окситоцин и другие лекарственные средства должны применяться с осторожностью, а врач должен иметь настороженность в отношении симптомов ДВС.

Гипергидратация

Поскольку окситоцин обладает слабым антидиуретическим действием, продолжительное в/в введение высоких доз препарата совместно с введением больших объемов жидкости (например, при лечении начавшегося или несостоявшегося аборта или кровотечений в послеродовом периоде) может вызвать гипергидратацию в сочетании с гипонатриемией. При введении окситоцина и в/в введении жидкостей наблюдается комбинированное антидиуретическое действие, в результате которого возникает гиперволемия с последующим развитием гемодинамической формы острого отека легких без гипонатриемии. Во избежание этих редких осложнений при введении высоких доз окситоцина в течение длительного времени следует соблюдать следующие меры предосторожности: применение растворителя, содержащего электролиты (не декстрозу); инфузии жидкости следует проводить в небольших объемах (вводимый объем жидкости должен быть как можно меньшим (т.е. введение окситоцина в более высокой концентрации)); пероральный прием жидкости должен быть ограничен; необходим контроль принятой-выделенной жидкости; и при подозрении на нарушение электролитного баланса показан лабораторный контроль содержания электролитов.

Анафилаксия у женщин с аллергией на латекс

Имеются сообщения об анафилаксии после введения окситоцина у женщин с установленной аллергией на латекс. Вследствие существующей структурной гомологии между окситоцином и латексом аллергия/непереносимость латекса может быть важным предрасполагающим фактором риска развития анафилаксии после введения окситоцина.

Несовместимость

Препарат можно разводить в растворах для инфузий: натрия хлорида и декстрозы. Готовый раствор следует использовать в течение (максимум) 8 ч после приготовления (исследования на совместимость проводились с использованием растворов для инфузий объемом 500 мл).

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждой дозе, то есть по существу не содержит натрий.

Данное лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг в одной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Окситоцин не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших стандартную терапию системной красной волчанки, белимумаб вводили в сочетании с другими препаратами, включая кортикостероиды, противомалярийные средства, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, в т.ч. азатиоприн, метотрексат, микофенолат, антигипертензивные средства ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и НПВС; при этом не отмечено клинически значимых эффектов этих препаратов на фармакокинетику белимумаба.

Одновременное применение противопоказано

Простагландины и их аналоги

Простагландины и их аналоги также способствуют сокращению миометрия и, следовательно, могут усиливать стимулирующий эффект окситоцина на мышцы матки и наоборот. Таким образом, окситоцин можно применять не менее чем через 6 ч после введения простагландина (см. "Противопоказания").

Одновременное применение не рекомендовано

Лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QT

Окситоцин может потенциально вызывать аритмию, особенно у пациенток с другими факторами риска полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", то есть у пациенток, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QT, или у пациенток с синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Каудальная анестезия - вазоконстрикторы

Окситоцин способен усиливать сосудосуживающие эффекты вазоконстрикторов и симпатомиметиков, даже тех, которые содержатся в препаратах для местной анестезии. При введении окситоцина через 3-4 ч после профилактического применения вазоконстрикторов совместно с каудальной анестезией описаны случаи тяжелой артериальной гипертензии.

Ингаляционные анестетики (например, циклопропан, галотан, севофлуран, десфлуран, энфлуран)

Ингаляционные анестетики оказывают расслабляющее действие на матку и вызывают заметное снижение тонуса матки, таким образом уменьшая стимулирующий эффект окситоцина. При одновременном применении ингаляционных анестетиков с окситоцином были зарегистрированы случаи нарушения сердечного ритма.

При анестезии циклопропаном, энфлураном, галотаном и изофлураном возможно изменение действия окситоцина на сердечно-сосудистую систему и развитие непредвиденной артериальной гипотензии. При введении окситоцина на фоне анестезии циклопропаном описаны случаи развития синусовой брадикардии и патологического атриовентрикулярного ритма у матери.

Имеются ограниченные данные о передозировке белимумаба. Нежелательные реакции, отмечаемые в связи со случаями передозировки, согласуются с ожидаемыми при применении белимумаба.

У пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий с интервалом в 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.

Максимальная доза окситоцина не установлена. Окситоцин инактивируется протеолитическими ферментами в пищеварительном тракте. Следовательно, он не всасывается в кишечнике, а развитие токсических эффектов при его пероральном приеме маловероятно.

Симптомы передозировки зависят главным образом от чувствительности матки к окситоцину и не связаны с наличием гиперчувствительности к препарату. При гиперстимуляции возникают сильные (гипертонические) или длительные (тетанические) сокращения или увеличение тонуса матки в покое (между двумя сокращениями) до 15-20 мм. водн. ст. и более, что приводит к дискоординации родовой деятельности, разрыву тела или шейки матки, влагалища, кровотечению в послеродовом периоде, маточно-плацентарной недостаточности, брадикардии плода, его гипоксии, гиперкапнии и гибели.

При продолжительном введении высоких доз препарата (40-50 мл/мин) возможно развитие серьезной нежелательной реакции в виде гипергидратации и судорог, что обусловлено антидиуретическим действием окситоцина.

Лечение

При возникновении признаков или симптомов передозировки во время непрерывной в/в инфузии окситоцина необходимо немедленно прекратить инфузию и дать кислород матери. Лечение гипергидратации заключается в следующем: ограничение потребления жидкости, применение диуретиков, в/в введение гипертонического раствора хлорида натрия, восстановление электролитного баланса, купирование судорог соответствующими дозами барбитуратов и обеспечение профессионального ухода за пациенткой в состоянии комы.