Бенлиста и Офлоксацин

Для в/в инфузий: лечение системной красной волчанки в активной фазе при наличии аутоантител - у взрослых, получающих стандартную терапию.

Для п/к введения: для снижения активности заболевания у пациентов в возрасте 5 лет и старше, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой и наличием антител; лечение волчаночного нефрита у пациентов старше 18 лет, получающих стандартную терапию.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к офлоксацину микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей, за исключением случаев установленной пневмококковой инфекции или подозрении на нее (некоторые штаммы пневмококка только частично чувствительны к офлоксацину, поэтому его не следует применять в качестве препарата первого выбора при внебольничной пневмонии, вызванной пневмококком);
• инфекции ЛОР-органов, за исключением острого тонзиллита, вызванного β-гемолитическим стрептококком (некоторые штаммы β-гемолитического стрептококка только частично чувствительны к офлоксацину, поэтому его не следует применять в качестве препарата первого выбора при остром тонзиллите, вызванном β-гемолитическим стрептококком);
• инфекции брюшной полости и желчевыводящих путей;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции предстательной железы;
• гонококковый уретрит;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции женских половых органов;
• септицемия;
• профилактика инфекций, вызываемых чувствительными к офлоксацину микроорганизмами, у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекций (например, при нейтропении).

Следует рассмотреть возможность отмены лечения препаратом Бенлиста при отсутствии улучшения контроля над заболеванием после 6 месяцев терапии.

Препарат Бенлиста вводится в/в инфузионно, перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести.

Следует проводить инфузию под тщательным контролем медицинских работников и подготовить все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Инфузия препарата Бенлиста должна осуществляться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста не следует вводить в/в струйно или болюсно.

При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается потенциально угрожающая жизни нежелательная реакция (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Пациенты должны находиться под наблюдением во время введения препарата Бенлиста и после введения в течение надлежащего периода (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие").

Премедикация: перед инфузией препарата Бенлиста может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов гистаминовых H₁- рецепторов в сочетании с применением жаропонижающего средства или без него (см. раздел "Особые указания").

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели. Препарат следует вводить неопределенно долго.

Особые группы пациентов

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Официальных исследований использования белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с почечной недостаточностью не проводилось. Изучение действия белимумаба проводилось у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. Коррекции дозы при лечении пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Официальных исследований применения белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако, согласно результатам клинических исследований, функциональное состояние печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику белимумаба. Учитывая данные результаты, а также тот факт что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость в коррекции дозы у лиц с печеночной недостаточностью практически отсутствует.

Восстановление и разведение

Препарат Бенлиста не содержит консервантов, поэтому восстановление и разведение препарата следует проводить в асептических условиях.

Необходимо дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение 10-15 мин.

Рекомендуется при восстановлении и разведении использовать иглу 21-25 калибра для прокалывания пробки флакона.

120 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 1.5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует восстановить в 4.8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.

Для уменьшения образования пены струю стерильной воды необходимо направлять на стенку флакона. Содержимое флакона аккуратно перемешивают круговыми движениями в течение 60 с. Для восстановления содержимого следует оставить флакон при комнатной температуре, аккуратно перемешивая круговыми движениями в течение 60 с каждые 5 мин до полного растворения лиофилизата. Не следует встряхивать флакон.

Процесс восстановления обычно занимает от 10 до 15 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться до 30 мин. Следует защищать восстановленный раствор от прямого солнечного света.

Если для восстановления препарата используется механическое устройство, скорость вращения не должна превышать 500 об/мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин.

Восстановленный раствор должен быть опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Однако присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха ожидаемо и допустимо.

Полученный раствор разводят до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида (нормальный физиологический раствор) для в/в инфузий.

Не следует использовать 5 % раствор декстрозы для в/в введения, поскольку он несовместим с белимумабом.

Из инфузионной емкости, содержащей 250 мл нормального физиологического раствора, извлекают и утилизируют объем, равный объему восстановленного раствора белимумаба, который требуется для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем в эту емкость для инфузий добавляют требуемый объем восстановленного раствора белимумаба. Аккуратно переворачивают емкость, чтобы перемешать раствор. Неиспользованные остатки раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы.

Перед применением визуально проверяют раствор белимумаба на наличие видимых частиц и изменение окраски. При наличии видимых частиц или изменении окраски раствор утилизируют.

Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С. Препарат, разведенный нормальным физиологическим раствором может храниться как при температуре от 2° до 8°С, так и при комнатной температуре.

Общее время от момента восстановления препарата до завершения инфузий не должно превышать 8 часов.

Введение

Инфузия препарата Бенлиста должна осуществляться в течение 1 часа.

Препарат Бенлиста не следует вводить одновременно с другими препаратами через одну и ту же капельницу. Исследований физической или биохимической совместимости для анализа совместного введения белимумаба с другими препаратами не проводилось.

Не наблюдалось несовместимости белимумаба с емкостями из ПВХ или полиолефина.

Препарат предназначен только для медленного инфузионного введения. В/в инфузия проводится 1 или 2 раза/сут.

Дозы подбирают индивидуально в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также от состояния функции почек.

Взрослым с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин) при лечении инфекций, вызванных чувствительными к офлоксацину микроорганизмами, назначают 200 мг 2 раза/сут или 400 мг 1 раз/сут. Обычно суточная доза составляет 400 мг. При лечении тяжелых инфекций или у пациентов с избыточной массой тела суточная доза может быть увеличена до 600 мг.

При инфекциях мочевыводящих путей препарат назначают в дозе 100 мг 1-2 раза/сут.

При инфекциях почек и половых органов – 100-200 мг 2 раза/сут.

При инфекциях дыхательных путей, а также ЛОР-органов, инфекциях кожи и мягких тканей, костей и суставов, инфекциях брюшной полости, бактериальном энтерите, септических инфекциях – 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу увеличивают до 400 мг 2 раза/сут.

Для профилактики инфекций у больных с выраженным снижением иммунитета назначают по 400-600 мг/сут.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания. Как всякое лечение противомикробными препаратами, лечение офлоксацином следует продолжать в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры тела или при наличии подтверждения эрадикации бактериального агента.

Через несколько дней после улучшения состояния пациента начатое лечение офлоксацином в виде в/в инфузий может быть продолжено путем применения препарата внутрь в тех же дозах.

При нарушении функции почек режим дозирования препарата зависит от КК.

При КК 50-20 мл/мин разовая доза в (мг)*

* В соответствии с показаниями.

** Рекомендуется мониторировать сывороточные концентрации офлоксацина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или у пациентов, находящихся на диализе.

При тяжелых нарушениях функции печени (например, при циррозе печени с асцитом) не рекомендуется превышать дозу офлоксацина 400 мг/сут.

Возраст пациента, как таковой, не требует коррекции дозы офлоксацина. Однако при применении препарата у пациентов пожилого возраста особое внимание следует уделять функции почек, т.к. в случае ее снижения может потребоваться соответствующая коррекция режима дозирования.

Введение препарата

Продолжительность инфузии должна быть не менее 30 мин для каждой дозы раствора офлоксацина 200 мг. Это особенно важно, если офлоксацин вводится одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снижать АД или средствами для неингаляционной общей анестезии из группы барбитуратов.

Суточная доза до 400 мг офлоксацина может вводиться 1 раз/сут. В этом случае предпочтительно введение препарата утром. Суточную дозу свыше 400 мг следует делить на две части и вводить с 12-часовыми интервалами.

Введение препарата Офлоксацин Зентива после вскрытия флакона следует производить незамедлительно.

• гиперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

С осторожностью

Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС, почек; ВИЧ-инфекция; гипогаммаглобулинемия (IgG< 400 мг/мл); дефицит IgA (IgA< 10 мг/мл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе).

Одновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или с в/в циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами, направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или циклофосфамидом.

Риск развития инфекций. Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с механизмом его действия, может повышать риск развития инфекций. Сообщалось о развитии тяжелых инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих терапию иммунодепрессантами, включая белимумаб (см. раздел "Побочное действие"). Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения белимумабом развилось инфекционное заболевание, и рассмотреть возможность прекращения терапии иммунодепрессантами. Врачам следует проявлять осторожность при назначении белимумаба пациентам с тяжелыми или хроническими инфекциями.

Рост злокачественных опухолей. Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с механизмом его действия, может повышать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в частоте появления злокачественных опухолей между группами пациентов, получавшими лечение белимумабом, и группами, получавшими плацебо.

Иммунизация. Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, т.к. клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим белимумаб. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Однако по данным клинического исследования, проводимого с целью оценки ответа на 23-валентную пневмококковую вакцину, общие иммунные ответы на различные серотипы были сходны у пациентов с СКВ, получавших и не получавших белимумаб во время вакцинации. Немногочисленные данные позволяют предположить, что белимумаб оказывает незначительное влияние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначения белимумаба.

• повышенная чувствительность к офлоксацину, другим хинолонам или вспомогательным компонентам препарата;
• эпилепсия;
• псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis);
• поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;
• возраст до 18 лет (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребенка);
• беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста у плода);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

У пациентов, предрасположенных к развитию судорог (у пациентов с поражениями ЦНС, такими как выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, органические поражения ЦНС, травмы головного мозга в анамнезе; у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как фенбуфен или другие НПВП, теофиллин. При развитии судорог лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует прекратить.

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами).

У пациентов с нарушениями функции почек (требуется обязательный контроль показателей функции почек, а также коррекция режима дозирования).

У пациентов с печеночной недостаточностью (контроль показателей функции печени).

У пациентов с порфирией (риск обострения порфирии).

У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста; при нескорректированных электролитных нарушениях (гипокалиемия, гипомагниемия); при синдроме врожденного удлинения интервала QT; при заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных средств, способных удлинять интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин (возрастает риск развития гипогликемии).

У пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие хинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении офлоксацина).

У пациентов с психозами и другими психическими нарушениями в анамнезе.

Безопасность применения белимумаба у пациентов с СКВ была оценена на основании трех плацебо-контролируемых исследований белимумаба для в/в введения.

Приведенные ниже данные отражают результаты применения белимумаба (10 мг/кг в/в в течение 1 ч в дни лечения 0, 14, 28, и затем каждые 28 дней в течение 52 недель) у 674 пациентов с СКВ, включая 472 пациентов, принимавших белимумаб до 52 недель. Представленные данные по безопасности включают данные, полученные при применении белимумаба в течение более 52 недель у некоторых пациентов, а также данные пострегистрационных наблюдений.

Большинство пациентов одновременно получали сопутствующее лечение с помощью препаратов из одной или нескольких нижеперечисленных групп: ГКС, иммуномодуляторы, противомалярийные средства, НПВП.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности*; нечасто - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, системные инфузионные реакции*.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции.

* "Реакции гиперчувствительности" включают группу терминов, в т.ч. анафилаксию, и могут проявляться в виде ряда симптомов, таких как артериальная гипотензия, ангионевротический отек, крапивница или другие высыпания, зуд и одышка. "Системные инфузионные реакции" охватывают группу терминов и могут проявляться в виде ряда симптомов, включая брадикардию, миалгию, головную боль, сыпь, крапивницу, лихорадку, артериальную гипо- или гипертензию, головокружение и боли в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности и системными инфузионными реакциями в каждом случае.

Реакции гиперчувствительности

У 0.4% пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с в/в введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе множество эпизодов медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

Инфекции

В клинических исследованиях белимумаба для в/в введения общая частота возникновения инфекций составила 70% в группе, получавшей белимумаб, и 67% в группе, получавшей плацебо. Следующие инфекции возникали как минимум у 3% пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо: назофарингит, бронхит, фарингит, цистит и вирусный гастроэнтерит. Серьезные инфекции возникали у 5% пациентов, получавших белимумаб или плацебо; среди них серьезные оппортунистические инфекции составляли менее 1% и 0% соответственно. Некоторые инфекции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

Представленная ниже информация основана на данных, полученных из клинических исследований и данных широкого пострегистрационного опыта применения препарата.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковая инфекция, резистентность патогенных микроорганизмов.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна - агранулоцитоз, панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек; очень редко - анафилактический шок, анафилактоидный шок.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - анорексия; частота неизвестна - гипергликемия, гипогликемия, гипогликемическая кома (у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические препараты).

Нарушения психики: нечасто - возбуждение, нарушение сна, бессонница; редко - психотические нарушения (галлюцинации), тревожность, нервозность, спутанность сознания, кошмарные сновидения, депрессия; частота неизвестна - психотические нарушения и депрессия с самодеструктивным поведением, включая суицидальные мысли и попытки самоубийства.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль; редко - сонливость, парестезии, дисгевзия (расстройство восприятия вкуса), паросмия (расстройство обоняния); очень редко - периферическая сенсорная невропатия, периферическая сенсорно-моторная невропатия, судороги, экстрапирамидные симптомы, включая тремор, и другие расстройства мышечной координации; частота неизвестна - агевзия (потеря способности ощущать вкус), повышение внутричерепного давления.

Со стороны органа зрения: нечасто - раздражение слизистой оболочки глаза, конъюнктивит; редко - нарушение зрения (диплопия, нарушение цветового восприятия); частота неизвестна - увеит.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; очень редко - звон или шум в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: редко - тахикардия; нечасто - ощущение сердцебиения; частота неизвестна - желудочковая аритмия типа "пируэт" (отмечается преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT ), удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов: редко - повышение АД, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, назофарингит; редко - одышка, бронхоспазм; частота неизвестна - аллергический пневмонит, тяжелая одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита; редко - энтероколит (иногда геморрагический); очень редко - псевдомембранозный колит; частота неизвестна - диспепсия, метеоризм, запор, панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ, ЛДГ, ГГТ и/или ЩФ) и/или концентрации билирубина; очень редко - холестатическая желтуха, частота неизвестна - гепатит (может быть тяжелым) при применении офлоксацина (преимущественно у пациентов с нарушениями функции печени). Сообщалось о случаях тяжелой печеночной недостаточности, включая острую печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - крапивница, "приливы" крови к кожным покровам, повышенное потоотделение, пустулезная сыпь; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, реакция фотосенсибилизации, лекарственная сыпь, сосудистая пурпура, васкулит (который может приводить в отдельных случаях к некрозу кожи); частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона; острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - тендинит; очень редко - артралгия, миалгия, разрыв сухожилия (ахиллово сухожилие, как при применении других фторхинолонов этот побочный эффект может наблюдаться в пределах 48 ч после начала лечения и может быть двусторонним); частота неизвестна - рабдомиолиз и/или миопатия, мышечная слабость (которая может иметь особенно важное значение у пациентов с псевдопаралитической миастенией [myasthenia gravis]), надрыв мышц, разрыв мышц, разрыв связок, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; очень редко - острая почечная недостаточность; частота неизвестна - острый интерстициальный нефрит, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - астения, повышение температуры тела, боли в спине, груди, конечностях.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: частота неизвестна - обострение порфирии у пациентов с порфирией.

Механизм действия

Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) — индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови.

Белимумаб является полностью человеческим моноклональным антителом класса IgG_1λ, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLyS белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в т.ч. аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

Фармакодинамика

Снижение повышенных сывороточных уровней IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось, начиная с 8-й недели, и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49% и 20% случаев соответственно. В группе белимумаба среди пациентов с исходным наличием анти-dsDNA наблюдалось уменьшение количества пациентов с анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем; снижение их количества стало очевидным начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определяться у 16% пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7% пациентов, получавших плацебо.

У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия препаратом Бенлиста сопровождалась повышением его уровня, начиная с 4-й недели, и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни СЗ и С4 нормализовались соответственно у 38% и 44% пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17% и 19% пациентов, получавших плацебо.

Мишенью белимумаба является BLyS, цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, нативных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов наблюдалось начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе.

В долгосрочном неконтролируемом расширенном исследовании число В-лимфоцитов (в т.ч. наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов) и концентрацию IgG наблюдали в течение более чем 7 лет применения терапии. После более чем 7 лет лечения наблюдалось существенное и устойчивое снижение числа В-лимфоцитов в различных субпопуляциях, медиана снижения составила 87% для наивных В-лимфоцитов, 67 % для В-лимфоцитов памяти, 99 % для активированных В-лимфоцитов и 92% для плазматических клеток. Примерно после 7 лет медиана снижения концентрации IgG составила 28 % и наблюдалась у 1.6% пациентов со снижением концентрации IgG ниже 400 мг/дл. На протяжении исследования описанная частота встречаемости нежелательных реакций в целом оставалась неизменной либо снижалась.

Иммуногенность

В двух исследованиях фазы III белимумаба для в/в введения у 4 из 563 (0.7%) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 из 559 (4.8%) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота сообщения об этом явлении в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже фактической частоты вследствие уменьшения чувствительности методики определения в присутствии высоких концентраций препарата.

Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб в/в в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу у пациентов, получавших белимумаб в/в, встречалось относительно нечасто, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

Офлоксацин является синтетическим антибактериальным препаратом широкого спектра действия из группы фторхинолонов, обладает бактерицидным действием. Основным механизмом действия хинолонов является специфическое ингибирование бактериальной ДНК-гиразы. ДНК-гираза необходима для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Ее ингибирование приводит к раскручиванию и дестабилизации бактериальной ДНК и вследствие этого к гибели микробной клетки.

Фторхинолоны обладают бактерицидной активностью, зависимой от концентрации, и умеренным постантибактериальным действием. Соотношение AUC и МПК или соотношение C_max в плазме крови и МПК является прогнозирующим фактором для успешной терапии.

Чувствительные микроорганизмы

Непостоянно чувствительные микроорганизмы (возможно вследствие приобретенной резистентности): Citrobacter freundii, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Staphylococcus spp. (коагулазонегативные штаммы), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae.

Резистентные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii, Bacteroides spp., Clostridium difficile, Enterococci, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (метициллин-устойчивые штаммы), Nocardia spp.

Резистентность

Резистентность к офлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, например, влияние на проницаемость внешних структур микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa), механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также влиять на чувствительность микроорганизмов к офлоксацину.

Пограничные значения МПК

Пограничные значения МПК (мг/л) офлоксацина, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST)

Представленные ниже фармакокинетические параметры основаны на популяционных расчетных параметрах для 563 пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг в двух клинических исследованиях фазы III.

Всасывание

При в/в введении C_max белимумаба в сыворотке крови, как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели C_max в сыворотке крови составила 313 мкг/мл.

Распределение

Белимумаб распределялся в тканях с общим V_d, равным 5.29 л.

Метаболизм

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились.

Выведение

При в/в введении снижение концентрации белимумаба в сыворотке имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1.75 дня и с конечным T_1/2 , равным 19.4 дня. Системный клиренс составил 215 мл/сут.

Межлекарственные взаимодействия

Сопутствующее применение микофенолата мофетила, азатиоприна, метотрексата и гидроксихлорохина не оказывает значительного влияния на фармакокинетику белимумаба при в/в введении , о чем свидетельствуют результаты популяционного фармакокинетического анализа. Широкий диапазон других лекарственных средств (НПВС, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывает существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Сопутствующее применение ГКС и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа при в/в введении приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эффекты ГКС и ингибиторов АПФ при в/в введении белимумаба не имели клинического значения, т.к. величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе общей популяции пациентов с СКВ, получавших препарат в/в в рамках исследований, возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено.

Дети и подростки

Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследований белимумаб для в/в введения изучали у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (КК <60 мл/мин, в т.ч. небольшое число пациентов с КК <30 мл/мин). При в/в введении протеинурия (не менее 2 г/сут) приводила к повышению клиренса белимумаба, а уменьшение КК — к снижению клиренса белимумаба. Эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости для в/в введения. Следовательно, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальных исследований, посвященных изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба, не проводилось. Молекулы IgG₁, такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в печеночной ткани; поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на выведение белимумаба из организма.

Другие характеристики пациентов

Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба при в/в введении. Изменение действия белимумаба при в/в введении в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.

Всасывание и распределение

C_max в сыворотке крови при 30-минутной в/в инфузии препарата достигается в конце инфузии. При курсовом применении офлоксацина концентрация в сыворотке существенно не увеличивается (коэффициент накопления при введении 2 раза/сут составляет 1.5).

Таблица 1. Концентрации офлоксацина в сыворотке крови после 30-минутной в/в инфузии препарата Офлоксацин Зентива

Связывание с белками плазмы составляет 20-25%. Офлоксацин хорошо проникает во многие жидкости и ткани организма, в т.ч. в слюну, бронхиальный секрет, желчь, слезную и спинномозговую жидкости, гной, в легкие, предстательную железу, кожу. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с материнским молоком.

Метаболизм и выведение

Офлоксацин подвергается частичному (5%) метаболизму в печени.

Т_1/2 офлоксацина равен 6-7 ч. До 80% введенного препарата экскретируется почками в неизмененном виде, небольшая часть активного вещества выводится через ЖКТ.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с нарушением функции почек (КК 50 мл/мин и менее) Т_1/2 офлоксацина увеличивается.

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается, но C_max в сыворотке крови не изменяется.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию белимумаба на фертильность у человека. В исследованиях на животных влияние на фертильность самцов и самок не оценивалось.

Беременность

Данные по применению белимумаба у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. Антитела группы иммуноглобулинов G (IgG), в том числе белимумаб, могут проникать через плаценту. Белимумаб следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода. Если предупреждение беременности оправдано, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения белимумаба и как минимум в течение 4 месяцев после последнего введения препарата.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия препарата в отношении токсичности для организма матери, течения беременности или внутриутробного развития плода. Связанные с введением препарата изменения в организме детенышей обезьян ограничивались обратимым снижением числа B-лимфоцитов. Необходимо контролировать снижение числа В-лимфоцитов в крови младенцев, матери которых получали терапию белимумабом, и, в зависимости от результатов, рассмотреть возможность отложить вакцинацию младенцев живыми вирусными вакцинами. Снижение числа В-лимфоцитов у младенцев может также нарушить ответ на иммунизацию (см. раздел "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Безопасность применения белимумаба в период грудного вскармливания не установлена. Данные относительно выделения белимумаба с молоком у женщин или всасывания белимумаба в системный кровоток после кормления отсутствуют.

Рекомендуется принимать решение о лечении белимумабом в период грудного вскармливания, учитывая важность грудного вскармливания для ребенка, важность применения препарата для матери и любое возможное неблагоприятное влияние белимумаба или основного состояния матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Применение препарата Офлоксацин Зентива при беременности противопоказано.

Т.к. офлоксацин проникает в грудное молоко, то в связи с возможным риском для ребенка применение препарата Офлоксацин Зентива противопоказано. В случае необходимости его применения следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

Препарат противопоказан детям и подросткам до 18 лет, т.к. не завершен рост скелета.

У детей препарат применяют только при угрожающих жизни инфекциях, с учетом предполагаемой клинической эффективности и потенциального риска развития побочных эффектов, когда невозможно применить менее токсичные препараты. Средняя суточная доза в этом случае – 7.5 мг/кг массы тела, максимальная – 15 мг/кг.

Несмотря на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуется.

Введение белимумаба может привести к развитию системных инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности, которые могут быть тяжелыми или приводить к летальному исходу. В случае развития тяжелой реакции необходимо прервать введение белимумаба и назначить соответствующую медикаментозную терапию. Пациенты, имеющие в анамнезе несколько случаев медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску (см. раздел "Побочное действие").

Системные инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности чаще развивались во время введения первых двух доз, с каждой последующей дозой отмечалась тенденция к уменьшению числа реакций. Имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности. Пациенты, получающие белимумаб, должны быть осведомлены о потенциальной опасности, признаках и симптомах таких реакций, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью. Симптомы могут включать анафилактические реакции, брадикардию, артериальную гипотензию, ангионевротический отек и одышку. Также возможны неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявляющиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица.

По данным клинических исследований, серьезные инфузионные реакции и серьезные реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1% пациентов. Поскольку имели место эпизоды отсроченного наступления острой реакции гиперчувствительности, пациенты должны находиться под наблюдением во время внутривенного введения белимумаба и после окончания введения в течение надлежащего периода. Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением пероральных блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов в сочетании с жаропонижающим средством или без него. Нет достаточных данных для оценки того, уменьшает ли премедикация частоту или тяжесть инфузионных реакций.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Были зарегистрированы сообщения о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая приводила к неврологическим дефицитам, в том числе с летальным исходом, у пациентов с СКВ, получающих иммуносупрессивную терапию, включая белимумаб. Наличие ПМЛ следует исключать у любого пациента с вновь возникшими или прогрессирующими неврологическими признаками и симптомами. Пациент должен быть осмотрен неврологом или другим соответствующим специалистом и, в случае подтверждения диагноза ПМЛ, следует рассмотреть возможность отмены иммуносупрессивной терапии, в том числе белимумабом

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния белимумаба на способность к вождению автомобиля или управлению механическими средствами не проводилось. Фармакологические свойства белимумаба позволяют полагать, что он не оказывает негативное влияние на способность осуществлять такие виды деятельности.

При рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания, сложных двигательных или когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль безопасности белимумаба.

Реакции гиперчувствительности и аллергические реакции

При применении фторхинолонов сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности и аллергических реакций. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут прогрессировать до состояния угрожающего жизни шока, даже после первого применения. В этих случаях применение препарата Офлоксацин Зентива следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Заболевания, ассоциирующиеся с Clostridium difficile

Диарея, особенно тяжелая, персистирующая и/или с примесью крови, во время или после лечения офлоксацином, может быть симптомом псевдомембранозного колита. При подозрении на псевдомембранозный колит лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует немедленно прекратить. Следует незамедлительно начать соответствующую поддерживающую и специфическую антибактериальную терапию. Препараты, угнетающие перистальтику, противопоказаны в данной клинической ситуации.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к развитию судорог (пациенты с поражениями ЦНС в анамнезе, пациенты, принимающие фенбуфен или другие НПВП, а также другие препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как теофиллин). При развитии судорог лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует немедленно прекратить.

Тендинит

Тендинит, который в редких случаях наблюдается при лечении хинолонами, иногда может приводить к разрыву сухожилия, в частности ахиллова сухожилия. Пациенты пожилого возраста более склонны к развитию тендинита. Риск разрыва сухожилия может повышаться при одновременном применении ГКС. Этот нежелательный эффект может развиваться в течение 48 ч после начала лечения и быть билатеральным. При подозрении на тендинит лечение препаратом Офлоксацин Зентива должно быть немедленно прекращено. Следует начать соответствующее лечение (например, иммобилизация) поврежденного сухожилия.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При приеме офлоксацина сообщалось о развитии тяжелых буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Пациентов следует информировать о том, что при развитии кожных реакций и/или поражений слизистых оболочек, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом прежде, чем продолжать лечение препаратом Офлоксацин Зентива.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку офлоксацин главным образом выводится почками, дозу препарата Офлоксацин Зентива следует корректировать у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с психотическими нарушениями в анамнезе

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов, получавших фторхинолоны, включая офлоксацин. При развитии таких реакций лечение препаратом Офлоксацин Зентива следует прекратить, а также следует начать соответствующие мероприятия. Препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов с наличием психотических расстройств в анамнезе или у пациентов с психическими заболеваниями.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Офлоксацин Зентива следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. При применении фторхинолонов были отмечены случаи фульминантного гепатита, приводящего к острой печеночной недостаточности (включая фатальные случаи). Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и связаться со своим врачом при развитии симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, темный цвет мочи, зуд или боль в животе.

Псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая офлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались серьезные нежелательные реакции, включая легочную недостаточность (с ИВЛ) и летальные исходы, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение препарата Офлоксацин Зентива у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Профилактика фотосенсибилизации

Вследствие риска фотосенсибилизации, следует избегать воздействия интенсивного солнечного света и УФ-излучения во время лечения препаратом Офлоксацин Зентива.

Вторичная инфекция

Как и при применении других противомикробных препаратов, при приеме офлоксацина, особенно длительном, возможно развитие вторичной инфекции, связанной с ростом устойчивых к препарату микроорганизмов, для исключения и подтверждения которой следует проводить повторную оценку состояния пациента. Если во время терапии развивается вторичная инфекция, то следует принять необходимые меры по ее лечению.

Удлинение интервала QT

Случаи удлинения интервала QT наблюдались у пациентов, принимающих фторхинолоны, в том числе офлоксацин.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Офлоксацин Зентива у пациентов с наличием известных факторов риска удлинения интервала QT:

• пожилой возраст;
• нескорректированный электролитный дисбаланс (например, гипокалиемия, гипомагниемия);
• синдром врожденного удлиненного интервала QT;
• заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
• одновременное применение препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Дисгликемия (гипо- и гипергликемия)

При применении фторхинолонов, включая офлоксацин, сообщалось о случаях развития гипо- и гипергликемии. У пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно пероральные гипогликемические препараты (например, глибенкламид) или инсулин, сообщалось о развитии гипогликемической комы. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Периферическая невропатия

У пациентов, получавших фторхинолоны, включая офлоксацин, сообщалось о развитии сенсорной и сенсорно-моторной невропатии, которая может иметь быстрое начало. Если у пациентов появляются симптомы невропатии, лечение препаратом Офлоксацин Зентива должно быть прекращено, что способствует минимизации возможного риска развития необратимых состояний.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с латентным или диагностированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть предрасположены к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами. Препарат Офлоксацин Зентива следует с осторожностью применять у таких пациентов.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями

Препарат Офлоксацин Зентива противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. в состав таблетки входит лактозы моногидрат.

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Вследствие возможного увеличения значений протромбинового времени/МНО и/или развития кровотечений у пациентов, принимающих одновременно препарат Офлоксацин Зентива и антагонисты витамина К (например, варфарин), рекомендуется тщательный мониторинг показателей свертываемости крови.

Риск развития резистентности

Распространенность приобретенной резистентности микроорганизмов может изменяться географически и со временем для отдельных видов. Поэтому требуется локальная информация по резистентности; следует проводить микробиологическую диагностику с выделением возбудителя и определением его чувствительности, особенно при тяжелых инфекциях или отсутствии терапевтического эффекта.

Инфекции, вызванные Escherichia coli

Резистентность к фторхинолонам Escherichia coli - наиболее распространенного возбудителя инфекций мочевыводящих путей - варьирует в разных географических районах. Врачам рекомендуется принимать во внимание локальную резистентность Escherichia coli к фторхинолонам.

Инфекции, вызванные Neisseria gonorrhoeae

В связи с увеличением резистентности Neisseria gonorrhoeae, препарат Офлоксацин Зентива не следует применять в качестве эмпирического лечения при подозрении на гонококковую инфекцию мочевых путей. Следует выполнить тесты на чувствительность возбудителя к офлоксацину для того, чтобы обеспечить целенаправленную терапию.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus)

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет устойчив к фторхинолонам, включая офлоксацин. Поэтому препарат Офлоксацин Зентива не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительность этого микроорганизма к офлоксацину.

Инфекции костей и суставов

При инфекциях костей и суставов следует рассмотреть необходимость комбинированного применения препарата Офлоксацин Зентива с другими антибактериальными препаратами.

Влияние на лабораторные показатели и диагностические тесты

Офлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis, приводя к ложноотрицательным результатам при бактериологической диагностике туберкулеза.

При определении в моче опиатов и порфиринов во время лечения препаратом Офлоксацин Зентива возможен ложноположительный результат. Может возникнуть необходимость в подтверждении положительных результатов с помощью более специфических методов.

Прочее

В период лечения не рекомендуется употреблять жидкости, содержащие этанол.

Влияние на способность к управлять транспортными средствами и механизмами

При приеме препарата Офлоксацин Зентива возможно возникновение головокружения, сонливости, нарушений со стороны зрения, поэтому при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших стандартную терапию системной красной волчанки, белимумаб вводили в сочетании с другими препаратами, включая кортикостероиды, противомалярийные средства, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, в т.ч. азатиоприн, метотрексат, микофенолат, антигипертензивные средства ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и НПВС; при этом не отмечено клинически значимых эффектов этих препаратов на фармакокинетику белимумаба.

Антациды, содержащие алюминия гидроксид, сукральфат, магния гидроксид, алюминия фосфат, или препараты, содержащие цинк или железо

Антациды, содержащие алюминия гидроксид, сукральфат, магния гидроксид, алюминия фосфат, или препараты, содержащие цинк или железо, снижают всасывание офлоксацина, образуя нерастворимые комплексы. При применении вышеперечисленных препаратов и препарата Офлоксацин Зентива интервал между их приемами должен составлять приблизительно 2 ч.

Теофиллин, фенбуфен или аналогичные НПВП

В клинических исследованиях не было выявлено фармакокинетического взаимодействия офлоксацина с теофиллином. Тем не менее, выраженное снижение судорожного порога головного мозга может наблюдаться при одновременном применении хинолонов с теофиллином, НПВП или другими средствами, снижающими порог судорожной активности головного мозга (в т.ч. с фенбуфеном).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT

Офлоксацин Зентива, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты, вызывающие на ЭКГ удлинение интервала QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, антибиотики из группы макролидов, нейролептики).

Антагонисты витамина К (производные кумарина, включая варфарин)

Увеличение значений протромбинового времени/МНО и/или развитие кровотечений (в т.ч. тяжелых) отмечались у пациентов при совместном применении офлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарин). При одновременном применении антагонистов витамина К и препарата Офлоксацин Зентива необходим контроль показателей свертывающей системы крови.

Глибенкламид

Офлоксацин может вызвать небольшое увеличение концентрации глибенкламида в сыворотке крови, поэтому у пациентов, получающих одновременно офлоксацин и глибенкламид, рекомендуется тщательно контролировать содержание глюкозы в крови.

Другие гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Офлоксацин увеличивает риск развития гипогликемии, требуется более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Пробенецид, циметидин, фуросемид и метотрексат

При применении хинолонов вместе с препаратами, выводящимися из организма путем почечной канальцевой секреции (такими как пробенецид, циметидин, фуросемид, метотрексат), возможно взаимное замедление выведения и увеличение сывороточных концентраций (особенно в случае применения в высоких дозах).

ГКС

При одновременном применении препарата Офлоксацин Зентива с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пациентов пожилого возраста.

Лекарственные средства, ощелачивающие мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат)

При применении препарата Офлоксацин Зентива совместно с лекарственными средствами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат), увеличивается риск развития кристаллурии и нефротоксических эффектов.

Имеются ограниченные данные о передозировке белимумаба. Нежелательные реакции, отмечаемые в связи со случаями передозировки, согласуются с ожидаемыми при применении белимумаба.

У пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий с интервалом в 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.

Симптомы: со стороны ЦНС - головокружение, спутанность сознания, дезориентация, судороги; со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, эрозивное поражение слизистой оболочки ЖКТ.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля и других адсорбентов, симптоматическая терапия. Для защиты слизистой оболочки желудка можно применять антациды. Следует обязательно проводить ЭКГ-мониторинг вследствие возможного удлинения интервала QT. Фракции офлоксацина можно удалить из организма путем гемодиализа. Специфический антидот отсутствует.