Берлиприл и Экватор

Артериальная гипертензия (в т.ч. реноваскулярная), хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (в составе комбинированной терапии).

Профилактика коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочка с целью уменьшения частоты развития инфаркта миокарда и снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Препарат Экватор показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного приема амлодипина и лизиноприла в указанных дозах.

Внутрь. Для подбора подходящего режима дозирования целесообразно использовать наиболее подходящую дозировку препарата - 5 мг, 10 мг или 20 мг. Препарат применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет от 5 мг до 20 мг эналаприла малеата 1 раз/сут в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии.

При артериальной гипертензии легкой степени рекомендуемая поддерживающая доза составляет 5-10 мг эналаприла малеата 1 раз/сут, при артериальной гипертензии умеренной степени тяжести - 10-20 мг эналаприла малеата 1 раз/сут.

При более выраженной артериальной гипертензии рекомендуемая поддерживающая суточная доза эналаприла малеата составляет 20 мг 1 раз/сут. Доза подбирается индивидуально для каждого пациента, но не должна превышать 40 мг/сут. Максимальная суточная доза препарата составляет 40 мг (в 1 или 2 приема).

Реноваскулярная гипертензия

Начальная доза - 5 мг эналаприла малеата 1 раз/сут. После приема первой дозы препарата необходим тщательный контроль АД. Затем доза подбирается в соответствии с терапевтическим эффектом. Максимальная суточная доза составляет 20 мг 1 раз/сут при ежедневном применении. В дальнейшем необходимо тщательное наблюдение за пациентом, включая обязательный контроль состояния функции почек.

Пациентам, одновременно принимающим диуретики, необходимо временно отменить мочегонную терапию за 2-3 дня до назначения препарата. В случае, если это невозможно, начальная доза эналаприла малеата должна составлять не более 5 мг/сут. Препарат рекомендуется назначать с осторожностью, т.к. у таких пациентов может наблюдаться дефицит жидкости и/или гипонатриемия; в дальнейшем дозировка подбирается индивидуально.

Хроническая сердечная недостаточность и бессимптомная дисфункция левого желудочка

При хронической сердечной недостаточности и бессимптомной дисфункции левого желудочка препарат применяется в составе комбинированной терапии одновременно с диуретиками, и, если необходимо, сердечными гликозидами или бета-адреноблокаторами. Начальная минимальная доза препарата составляет 2.5 мг 1 раз/сут, лечение нужно начинать под тщательным контролем врача. Увеличение дозы эналаприла малеата следует проводить постепенно, обычно на 2.5-5 мг каждые 3-4 дня в соответствии с индивидуальной реакцией пациента до максимально переносимых доз, но не выше 40 мг/сут при хронической сердечной недостаточности и 20 мг/сут - при бессимптомной дисфункции левого желудочка, в 1 или 2 приема. Подбор поддерживающей дозы проводится в течение 2-4 недель.

Лечение эналаприлом длительное, при хронической сердечной недостаточности и бессимптомной дисфункции левого желудочка оценить эффект полностью возможно не ранее, чем через 6 месяцев после начала терапии. В случаях слишком выраженного снижения АД поддерживающую дозу препарата постепенно уменьшают.

У пожилых пациентов чаще наблюдается более выраженный гипотензивный эффект и удлинение времени действия препарата, что связано со снижением скорости выведения эналаприла, поэтому рекомендуемая начальная доза эналаприла малеата для пожилых пациентов - не более 2.5 мг. Поддерживающую суточную дозу следует подбирать в зависимости от концентрации креатинина сыворотки крови.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза - 1 таблетка препарата Экватор ежедневно, в одно и то же время, запивая достаточным количеством воды.

Экватор показан только тем пациентам, для которых подобранные оптимальные поддерживающие дозы амлодипина и лизиноприла составляют:

для препарата Экватор таблетки 5 мг + 10 мг - 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла,

для препарата Экватор таблетки 5 мг + 20 мг - 5 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла,

для препарата Экватор таблетки 10 мг + 20 мг - 10 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла.

Экватор , таблетки, 5 мг + 20 мг показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла составляет 5 мг и 20 мг соответственно.

При необходимости коррекции дозы можно рассмотреть целесообразность подбора дозы отдельных компонентов.

Максимальная суточная доза препарата Экватор - 1 таблетка.

Экватор , таблетки, 10 мг + 20 мг показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла составляет 10 мг и 20 мг соответственно.

Максимальная суточная доза препарата Экватор - 1 таб.

Максимальные суточные дозы активных веществ при монотерапии: амлодипина - 10 мг, лизиноприла - 40 мг.

При развитии артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Экватор : при развитии артериальной гипотензии пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы. При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты амлодипин и лизиноприл раздельно.

Если пациент забыл принять таблетку препарата Экватор , то следует подождать до времени следующего приема и принять препарат в обычной дозе. Не следует принимать двойную дозу для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с почечной недостаточностью необходимо титровать дозы и определить режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Во время терапии препаратом Экватор следует контролировать функцию почек, а также содержание калия и натрия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек следует отменить препарат Экватор и назначить терапию корректно подобранными дозами отдельных компонентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Возможна задержка выведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Четкие рекомендации в отношении дозы препарата Экватор в таких случаях не установлены, поэтому пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с печеночной недостаточностью необходимо титровать дозы и определить режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Начинать лечение следует с более низких доз, соблюдая осторожность.

Дети и подростки (до 18 лет). Безопасность и эффективность препарата Экватор у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью. В клинических исследованиях не выявлены связанные с возрастом изменения эффективности или профиля безопасности амлодипина и лизиноприла. Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

• наличие в анамнезе ангионевротического отека, на фоне приема ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышение чувствительности к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ или компонентам препарата.

С осторожностью: первичный гиперальдостеронизм, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, гиперкалиемия, аортальный стеноз, митральный стеноз (с нарушением показателей гемодинамики), идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, системные заболевания соединительной ткани, ИБС, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, почечная недостаточность (КК <80 мл/мин), печеночная недостаточность, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли или находящихся на гемодиализе, при одновременном применении с иммунодепрессантами и салуретиками, у пациентов старше 65 лет, при угнетении костномозгового кроветворения; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК, в т.ч. диарея, рвота.

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору АПФ;
• повышенная чувствительность к амлодипину или любому другому производному дигидропиридина;
• повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. в связи с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• шок (включая кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• гемодинамически значимая обструкция выходного тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз;
• нестабильные показатели гемодинамики при остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после него);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременный прием с сакубитрилом/валсартаном (не следует начинать прием препарата Экватор ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, ХСН неишемического генеза ФК III-IV, стенокардия Принцметала, СССУ (выраженная тахикардия или брадикардия), тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и заменителей соли на основе калия, гиперкалиемия, гипонатриемия, миелосупрессия, сахарный диабет, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, реноваскулярная гипертензия, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность, азотемия, гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея), пожилой возраст, печеночная недостаточность, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС), иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), одновременное применение с препаратами лития, отягощенный аллергологический анамнез, одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, одновременное проведение процедуры ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата, подагра, гиперурикемия, применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии, у пациентов негроидной расы.

Возможное побочное действие при применении препарата приведено ниже по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны кроветворной системы: нечасто - анемия (включая апластическую и гемолитическую); редко - нейтропения, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита в сыворотке крови, эозинофилия, тромбоцитопения, увеличение лимфоузлов, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, аутоиммунные заболевания.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, депрессия; нечасто - спутанность сознания, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, вертиго, шум в ушах; редко - изменение характера сновидений, расстройства сна.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - головокружение; часто - гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль в грудной клетке, нарушения ритма сердца, стенокардия; нечасто - ортостатическая гипотензия, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда или церебральный инсульт, возможно, обусловленные резким падением АД у пациентов из группы высокого риска; редко - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - непродуктивный сухой кашель; нечасто - ринорея, боль в горле и осиплость голоса, бронхоспазм/бронхиальная астма; редко - одышка, ринит, легочные инфильтраты, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, боль в животе, изменение вкусового восприятия; нечасто - кишечная непроходимость, панкреатит, отсутствие аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, изменение вкусового восприятия, пептическая язва; редко - стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко - ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), печеночный некроз, холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, крапивница, реакции повышенной чувствительности/ангионевротический отек лица конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани; нечасто - повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.

Сообщалось о симптомокомплексе, который может сопровождаться некоторыми и/или всеми из следующих побочных явлений: лихорадкой, серозитом, васкулитом, миалгией/миозитом, артралгией/артритом, повышением титра антинуклеарных антител, повышением скорости оседания эритроцитов, эозинофилией и лейкоцитозом. Могут иметь место кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные проявления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек, протеинурия, почечная недостаточность; редко - олигурия.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия.

Нарушения общего характера: очень часто - астения; часто - усталость; нечасто - мышечные судороги, приливы крови к лицу, шум в ушах, лихорадка.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия, повышение концентрации сывороточного креатинина; нечасто - повышение концентрации мочевины сыворотки крови, гипонатриемия; редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

В редких случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ (включая эналаприл) и в/в введении препаратов золота (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий покраснение кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов, принимавших комбинированный препарат, не превышала таковую у пациентов, получавших одно из действующих веществ. Нежелательные реакции соответствовали данным, полученным ранее для амлодипина и/или лизиноприла. Нежелательные реакции были легкими, транзиторными и редко требовали прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении комбинированного препарата были головная боль (8%), кашель (5%) и головокружение (3%).

Частота нежелательных реакций приведена отдельно для лизиноприла и амлодипина. Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные во время раздельного применения амлодипина и лизиноприла.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто - 1/10 случаев (≥10%), часто - 1/100 случаев (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 случаев (≥0.1% и <1%), редко - 1/10 000 случаев (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 случаев (<0.01%), частота неизвестна - частота не могла быть установлена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Эналаприла малеат является гипотензивным средством из группы ингибиторов АПФ. Эналаприла малеат представляет собой соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного L-аланина и L-пролина. Эналаприл является пролекарством: в результате его гидролиза образуется эналаприлат, который непосредственно ингибирует АПФ. Механизм его действия связан с уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I, снижение содержания которого ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. При этом снижаются ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузка на миокард.

Эналаприл расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного повышения ЧСС не отмечается. Уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландинов.

Гипотензивный эффект эналаприла более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного АД. Эналаприл улучшает коронарный и почечный кровоток.

При длительном применении эналаприл уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка и миоцитов стенок артерий резистивного типа, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Обладает слабо выраженным диуретическим эффектом.

Время наступления гипотензивного действия при приеме внутрь - 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч. У некоторых больных для достижения оптимального уровня АД необходима терапия эналаприлом на протяжении нескольких недель. При хронической сердечной недостаточности значимый клинический эффект наблюдается при длительном лечении эналаприлом - 6 месяцев и более.

Экватор представляет собой комбинированный препарат, содержащий действующие вещества - амлодипин и лизиноприл.

Амлодипин

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента "лежа" и "стоя").

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ.

У пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Лизиноприл

Лизиноприл представляет собой ингибитор АПФ, который предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение содержания ангиотензина II приводит к прямому уменьшению секреции альдостерона. Лизиноприл уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. Лизиноприл обеспечивает более выраженное расширение артерий, чем вен. Некоторые эффекты лизиноприла опосредованы его влиянием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. Длительное его применение ведет к уменьшению гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение миокарда при ишемии.

Эффект наступает в течение 1 ч после приема лизиноприла внутрь. Максимальный эффект развивается в течение 6-7 ч; длительность эффекта сохраняется 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект отмечается в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект достигается в течение 1-2 месяцев лечения. При резкой отмене лизиноприла случаи значительного повышения АД не отмечались. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови; применение лизиноприла не приводит к увеличению частоты случаев гипогликемии.

Экватор

Комбинированный препарат, содержащий амлодипин и лизиноприл, позволяет предотвратить развитие возможных побочных эффектов, вызванных одним из действующих веществ. Например, блокатор медленных кальциевых каналов, вызывая расширение артериол, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме, что, в свою очередь, может привести к активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс и нормализует реакцию на солевую нагрузку.

При приеме внутрь абсорбируется 60% препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию эналаприла.

Связывание с белками плазмы составляет 50%. C_max в плазме крови достигается через 1 ч, эналаприлата – через 3-4 ч. Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ; небольшое количество проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Эналаприл быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита эналаприлата, который является более активным ингибитором АПФ, чем эналаприл. Биодоступность препарата 40%.

T_1/2 эналаприлата - около 11 ч. Выводится из организма преимущественно почками – 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), через кишечник – 33% (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата).

Удаляется при гемодиализе (скорость 62 мл/мин) и перитонеальном диализе.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность амлодипина составляет 64-80%. C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения". Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

T_1/2 из плазмы варьирует от 35 до 50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. T_1/2 при повторном применении - примерно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

Амлодипин не удаляется из плазмы крови при гемодиализе.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): у пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Пациенты с печеночной недостаточностью: удлинение T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 - до 60 ч).

Пациенты с почечной недостаточностью: почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме лизиноприла внутрь в ЖКТ всасывается 25% действующего вещества. Абсорбция лизиноприла не зависит от приема пищи. Средний уровень абсорбции - 30%, биодоступность составляет 29%.

Распределение

C_max в плазме крови достигается в течение 6-8 ч после приема внутрь. Лизиноприл плохо связывается с белками плазмы, плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме.

Выведение

T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%, однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м².

При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Экватор

Взаимодействие между действующими веществами препарата Экватор маловероятно. Значения AUC, C_max, время достижения C_max, а также T_1/2, не претерпевают изменений по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на абсорбцию действующих веществ. Длительная циркуляция обоих действующих веществ в организме позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Применение препарата Берлиприл при беременности противопоказано. Пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности для применения у беременных. При подтверждении беременности применение препарата должно быть немедленно прекращено, и, в случае необходимости, должна быть начата альтернативная терапия. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось отрицательным воздействием на плод, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа у новорожденного. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких. При применении препарата необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

При невозможности отмены препарата при беременности необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали Берлиприл для выявления возможного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии, контроля состояния почечной функции, а также костей черепа новорожденного с помощью УЗИ.

Эналаприл и эналаприлат выделяются в грудное молоко в следовых количествах, но безопасность их не изучена. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Эналаприл может быть удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа; теоретически - посредством обменного переливания крови.

Беременность

Применение препарата Экватор противопоказано во время беременности.

Данные о применении препарата Экватор у беременных женщин в рамках адекватных контролируемых клинических исследований отсутствуют. При выявлении беременности следует немедленно прекратить лечение препаратом Экватор . Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В доклинических исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина не выявлены. У крыс амлодипин увеличивал продолжительность гестационного периода и родов. Некоторые другие БМКК обладают тератогенным действием.

Лизиноприл

Применение ингибиторов АПФ во II-III триместрах беременности может привести к смерти плода и новорожденного. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за новорожденными и грудными детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, с целью своевременного выявления значительного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Возможно возникновение маловодия, гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и аномалий развития почек у ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции при лечении лизиноприлом.

Лизиноприл может проникать через гематоплацентарный барьер. Лечение лизиноприлом не следует начинать во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Экватор во время грудного вскармливания противопоказано.

Амлодипин

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Лизиноприл

Данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения эналаприла у детей не установлены.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены препарата в данной возрастной группе).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. при одновременном применении с диуретиками, в условиях ограничения потребления поваренной соли, при гемодиализе, диарее, рвоте), у которых внезапное и выраженное снижение АД может развиться в ответ на применение ингибитора АПФ. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой степени, с хронической почечной недостаточностью или без нее симптоматическая артериальная гипотензия обычно не наблюдается. Развитие артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с более тяжелой степенью хронической сердечной недостаточности вследствие применения высоких доз диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У этих пациентов лечение следует начинать под наблюдением врача вплоть до оптимальной коррекции дозы препарата Берлиприл и/или диуретика. Аналогичная тактика может применяться к пациентам с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или мозговому инсульту. В случае развития выраженной артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и, при необходимости, начать в/в инфузию физиологического раствора.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения эналаприлом после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат. Перед началом и во время лечения ингибиторами АПФ необходим динамический контроль АД, некоторых биохимических и электролитных показателей крови (концентрации гемоглобина, ионов калия, ионов натрия, креатинина, мочевины, печеночных ферментов в сыворотке крови), а также мочи на наличие белка.

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с гипертрофией левого желудочка и клапанной обструкцией и воздерживаться от их применения в случаях кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

В случаях нарушения функции почек (КК <80 мл/мин) необходим тщательный мониторинг концентрации калия и креатинина сыворотки крови. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снижения дозы и/или частоты приема препарата.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки наблюдалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Изменения были обычно обратимы и возвращались к норме после прекращения лечения.

У некоторых пациентов, у которых не обнаруживалось заболеваний почек до начала лечения, наблюдалось незначительное и преходящее увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, когда эналаприл применялся одновременно с диуретиками. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмены эналаприла и/или диуретика.

Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, находящихся на терапии ингибиторами АПФ. На снижение функции почек могут указывать только умеренные изменения концентрации креатинина сыворотки крови. У этих пациентов лечение следует начинать с малых доз под тщательным врачебным наблюдением, точным постепенным подбором индивидуальной дозы и контролем концентрации креатинина в сыворотке крови.

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому лечение таких пациентов данным препаратом не рекомендуется.

Применение препарата у больных с печеночной недостаточностью обычно не требует коррекции дозы. Редко прием ингибиторов АПФ ассоциируется с синдромом, начинающимся с развития холестатической желтухи вплоть до развития фульминантного некроза печени. При появлении симптомов желтухи или повышении активности ферментов печени у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует прекратить терапию препаратом и провести соответствующее обследование.

Имеются сообщения о развитии угрожающих жизни анафилактических реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ при проведении процедуры десенсибилизации ядом перепончатокрылых (геминоптера). Подобных реакций можно избежать, если до начала десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ. Следует избегать применения ингибиторов АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию пчелиным ядом.

Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия могут развиться на фоне терапии ингибиторами АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других осложнений нейтропения возникает редко.

Ингибиторы АПФ назначаются только в экстренных случаях при наличии у пациента системных заболеваний соединительной ткани, во время проведения иммуносупрессивной терапии, в случаях одновременного применения аллопуринола или прокаинамида, а также при сочетании всех перечисленных факторов, особенно на фоне имеющейся почечной недостаточности.

У некоторых из этих пациентов наблюдалось развитие тяжелых инфекций, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. Если эналаприл все-таки применяется у таких пациентов, рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов в формуле крови, а пациенты должны быть соответственно проинструктированы, чтобы незамедлительно сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Сообщается о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибиторами АПФ должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Зарегистрированы сообщения об ангионевротическом отеке (отек Квинке) лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в т.ч. Берлиприл , в разные периоды лечения. В таких случаях лечение препаратом следует немедленно прекратить и осуществлять надлежащее врачебное наблюдение до полного исчезновения соответствующих симптомов. Даже в тех случаях, когда возникает только затруднение глотания без затруднения дыхания, пациенты должны длительное время находиться под медицинским наблюдением, поскольку терапия антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточной. Ангионевротический отек гортани или языка может быть фатальным. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, следует в самые короткие сроки проводить соответствующую терапию, включающую п/к введение 0.1% раствора адреналина (0.3-0.5 мл) и/или меры для обеспечения проводимости дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы частота развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ выше, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл, по-видимому, менее эффективен в снижении АД у пациентов негроидной расы, чем у других, возможно, из-за высокой распространенности низкого уровня ренина в данной популяции пациентов с артериальной гипертензией.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или общей анестезии с применением препаратов, снижающих АД, эналаприл может блокировать образование ангиотензина II под влиянием компенсаторного выброса ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК. Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические процедуры) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении препарата Берлиприл .

В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана, наблюдались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Если применяется ЛПНП-аферез, ингибиторы АПФ следует временно заменить лекарственными средствами для лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности из других групп.

У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN69 ), на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется либо использование диализных мембран другого типа, либо применение гипотензивных препаратов другой группы.

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови в течение первого месяца лечения эналаприлом.

У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, наблюдается повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты, страдающие почечной недостаточностью или сахарным диабетом, принимающие калийсберегающие диуретики или калийсодержащие заменители соли, другие лекарственные средства, повышающие концентрацию ионов калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если применение перечисленных выше лекарственных средств на фоне лечения препаратом Берлиприл является необходимым, рекомендуется регулярный контроль концентрации ионов калия в сыворотке крови. Подобно другим ингибиторам АПФ, эналаприл может быть менее эффективным в снижении АД у представителей негроидной расы по сравнению с лицами других рас, возможно, из-за низкого уровня ренина у пациентов с артериальной гипертензией в данной популяции.

Внезапное прекращение лечения эналаприлом не приводит к развитию синдрома "отмены" (резкому подъему АД).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение вследствие резкого снижения АД, особенно после приема начальной дозы эналаприла у больных, принимающих диуретики).

Препарат Экватор не следует применять для купирования гипертонического криза.

При поступлении в стационар пациент должен сообщить врачу о приеме препарата Экватор .

При применении препарата Экватор следует принимать во внимание предупреждения, касающиеся его отдельных компонентов, приведенные ниже.

Связанные с амлодипином

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен.

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Синдром отмены

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома отмены при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов.

Сердечно-сосудистые заболевания

В редких случаях у пациентов с ИБС (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии после начала применения БМКК или после увеличения их дозы.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класс III и IV по NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Периферические отеки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы амлодипина. Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Влияние на фертильность

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении ЭКО. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Наиболее часто значительное снижение АД происходит при уменьшении ОЦК, вызванном применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в сочетании с почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Она чаще развивается у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, что связано с применением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (с осторожным подбором доз лизиноприла и диуретиков). Такие же рекомендации применимы к пациентам с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, когда быстрое снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Пациентам с выраженным снижением АД следует придать горизонтальное положение; при необходимости выполняется инфузия 0.9% раствора хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к приему следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным АД применение лизиноприла может приводить к снижению АД; как правило, это не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, следует оценить показания к снижению дозы лизиноприла или его отмену.

У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (пациенты на бессолевой диете или диете с низким содержанием соли) с гипонатриемией или без нее, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, до начала лечения необходимо компенсировать данные отклонения (потерю воды и солей).

Необходимо контролировать влияние стартовой дозы лизиноприла на АД.

Острый инфаркт миокарда

Применение препарата Экватор у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Почечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значительное снижение АД, наступающее после начала терапии ингибиторами АПФ, может привести к усугублению нарушения функции почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки были зарегистрированы случаи увеличения концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, связанные с применением ингибиторов АПФ; как правило, эти нарушения были транзиторными и прекращались после отмены лизиноприла. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Гиперчувствительность, ангионевротический отек

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в т.ч. лизиноприл, регистрировались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, которые могли возникать в любой период лечения. В таких случаях необходимо немедленно отменить лизиноприл; наблюдение за пациентами должно осуществляться до полного исчезновения симптомов. Обычно случаи ангионевротического отека лица и губ имеют временный характер и не требуют никакого лечения; возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Ангионевротический отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо незамедлительно начать соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналин) в концентрации 1:1000 п/к) и/или предпринять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях, без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, применение ингибиторов АПФ может быть связано с более высоким риском развития ангионевротического отека (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией ядом перепончатокрылых насекомых

Существуют сообщения об очень редких случаях, угрожающих жизни анафилактических реакций, которые развивались у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых. Для предотвращения таких случаев следует временно отменить ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Гемодиализ

Анафилактические реакции также были зарегистрированы у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), которым одновременно назначали ингибиторы АПФ. У такой группы пациентов следует рассмотреть возможность использования других мембран для диализа или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Применение ингибиторов АПФ может ассоциироваться с кашлем. Продолжающийся в течение длительного времени сухой кашель, как правило, исчезает после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики следует принимать во внимание возможность появления кашля, связанного с применением ингибиторов АПФ.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение лекарственных препаратов, понижающих АД, во время обширных хирургических вмешательств или общей анестезии может приводить к подавлению образования ангиотензина II в ответ на компенсаторную секрецию ренина. Значительное снижение АД, которое рассматривается как результат данного эффекта, можно контролировать путем уменьшения ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны информировать об этом своего хирурга/анестезиолога перед проведением хирургического вмешательства (включая стоматологические вмешательства).

Содержание калия в сыворотке крови

Были зарегистрированы случаи развития гиперкалиемии. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, а также амилорид), а также препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

При необходимости одновременного применения лизиноприла и вышеуказанных препаратов следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем АД, функции почек и содержания электролитов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

С особой осторожностью следует назначать препарат Экватор пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Экватор таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Экватор и тщательно наблюдать пациента.

Сахарный диабет

При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Из-за возможности чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных эффектов в начале лечения пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и управления другими транспортными средствами, работы с механизмами и выполнения другой работы, требующей концентрации внимания.

При одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно снижение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ, в т.ч. эналаприла. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек одновременное применение НПВП и ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения обычно обратимы.

Применение калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли и/или калийсберегающих диуретиков, а также гепарина может приводить к значительному повышению концентрации ионов калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или сахарным диабетом. При необходимости одновременного с эналаприлом применения перечисленных выше препаратов следует проводить регулярный контроль концентрации ионов калия в сыворотке крови.

При одновременном применении препарата Берлиприл и тиазидных диуретиков гипокалиемия, вызванная приемом последних, как правило, уменьшается под действием эналаприла.

Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков может привести к гиповолемии и риску развития гипотензии в начале терапии эналаприлом. Чрезмерное гипотензивное действие эналаприла может быть уменьшено либо с помощью отмены диуретика, либо за счет увеличения ОЦК или употребления поваренной соли, а также при условии начала лечения эналаприлом с низкой дозы. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может привести к гиповолемии и, таким образом, повысить риск развития артериальной гипотензии.

Одновременное применение препарата Берлиприл и препаратов лития не рекомендуется из-за риска развития литиевой интоксикации. При необходимости использования данной комбинации необходим тщательный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Одновременное применение с жаропонижающими и болеутоляющими средствами может уменьшить эффективность препарата.

Эналаприл ослабляет действие препаратов, содержащих теофиллин.

Гипотензивное действие эналаприла усиливают диуретики, а также гипотензивные препараты других групп, в т.ч. бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитроглицерин и другие нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов, гидралазин, празозин, а также некоторые препараты для анестезии, этанол, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гематотоксичность иммунодепрессантов, аллопуринола, цитостатиков.

Препараты, вызывающие угнетение костномозгового кроветворения, повышают риск развития нейтропении и агранулоцитоза.

Ингибиторы АПФ повышают биодоступность дигоксина, увеличивая его концентрацию в крови. В связи с этим при одновременном назначении ингибиторов АПФ и сердечных гликозидов дозу последних следует несколько уменьшать во избежание развития нежелательных эффектов или эффекта относительной передозировки.

Нейролептики могут усиливать гипотензивный эффект эналаприла.

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие эналаприла.

Одновременное применение антацидов, адсорбентов может привести к снижению биодоступности ингибиторов АПФ почти на 50%, а также к замедлению и ослаблению их гипотензивного действия, поэтому следует соблюдать интервал между приемами препаратов, как минимум, в 2 ч.

Эналаприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах менее 300 мг/сут), тромболитиками и бета-адреноблокаторами.

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может дополнительно способствовать снижению концентрации глюкозы крови, приводя к развитию гипогликемии. Этот феномен наиболее часто отмечается в течение первых недель одновременного применения вышеуказанных препаратов, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь и/или инсулин, необходим регулярный контроль концентрации глюкозы крови, особенно тщательный - в течение первого месяца одновременного применения с ингибиторами АПФ.

Амлодипин

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может колебаться. По этой причине следует как контролировать АД, так и корректировать дозу препарата во время и после одновременного применения, особенно с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Экватор .

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

Глюкокортикоиды

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Взаимодействие амлодипина с другими препаратами

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как нитраты длительного и короткого действия, бета-адреноблокаторы.

Вероятно, усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее, некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК, не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП, включая индометацин.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола при однократном и многократном применении в дозе 10 мг.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Алюминий и магнийсодержащие антациды: однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих): ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4, при совместном применении может увеличиться экспозиция ингибиторов mTOR.

Лизиноприл

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон) или калийсодержащие заменители соли

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не следует применять одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики следует отменить до начала применения препарата Экватор .
Функцию почек (концентрация креатинина) следует контролировать в первые недели применения препарата Экватор .

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение препаратов ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат, илепатрил, даглутрил, сакубитрил), валсартан

Одновременное применение с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин: при их совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Ко-тримоксазол (сульфометоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза)

Повышение риска ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Лизиноприл

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, инфузия 0.9% раствора натрия хлорида и вазопрессоров (по возможности), контроль АД, поддержание водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. раздел "Особые указания" - Гемодиализ).