Берлиприл и Генвоя

Артериальная гипертензия (в т.ч. реноваскулярная), хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (в составе комбинированной терапии).

Профилактика коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочка с целью уменьшения частоты развития инфаркта миокарда и снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Лечение ВИЧ-1 инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг, а также у детей в возрасте старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.

Внутрь. Для подбора подходящего режима дозирования целесообразно использовать наиболее подходящую дозировку препарата - 5 мг, 10 мг или 20 мг. Препарат применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет от 5 мг до 20 мг эналаприла малеата 1 раз/сут в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии.

При артериальной гипертензии легкой степени рекомендуемая поддерживающая доза составляет 5-10 мг эналаприла малеата 1 раз/сут, при артериальной гипертензии умеренной степени тяжести - 10-20 мг эналаприла малеата 1 раз/сут.

При более выраженной артериальной гипертензии рекомендуемая поддерживающая суточная доза эналаприла малеата составляет 20 мг 1 раз/сут. Доза подбирается индивидуально для каждого пациента, но не должна превышать 40 мг/сут. Максимальная суточная доза препарата составляет 40 мг (в 1 или 2 приема).

Реноваскулярная гипертензия

Начальная доза - 5 мг эналаприла малеата 1 раз/сут. После приема первой дозы препарата необходим тщательный контроль АД. Затем доза подбирается в соответствии с терапевтическим эффектом. Максимальная суточная доза составляет 20 мг 1 раз/сут при ежедневном применении. В дальнейшем необходимо тщательное наблюдение за пациентом, включая обязательный контроль состояния функции почек.

Пациентам, одновременно принимающим диуретики, необходимо временно отменить мочегонную терапию за 2-3 дня до назначения препарата. В случае, если это невозможно, начальная доза эналаприла малеата должна составлять не более 5 мг/сут. Препарат рекомендуется назначать с осторожностью, т.к. у таких пациентов может наблюдаться дефицит жидкости и/или гипонатриемия; в дальнейшем дозировка подбирается индивидуально.

Хроническая сердечная недостаточность и бессимптомная дисфункция левого желудочка

При хронической сердечной недостаточности и бессимптомной дисфункции левого желудочка препарат применяется в составе комбинированной терапии одновременно с диуретиками, и, если необходимо, сердечными гликозидами или бета-адреноблокаторами. Начальная минимальная доза препарата составляет 2.5 мг 1 раз/сут, лечение нужно начинать под тщательным контролем врача. Увеличение дозы эналаприла малеата следует проводить постепенно, обычно на 2.5-5 мг каждые 3-4 дня в соответствии с индивидуальной реакцией пациента до максимально переносимых доз, но не выше 40 мг/сут при хронической сердечной недостаточности и 20 мг/сут - при бессимптомной дисфункции левого желудочка, в 1 или 2 приема. Подбор поддерживающей дозы проводится в течение 2-4 недель.

Лечение эналаприлом длительное, при хронической сердечной недостаточности и бессимптомной дисфункции левого желудочка оценить эффект полностью возможно не ранее, чем через 6 месяцев после начала терапии. В случаях слишком выраженного снижения АД поддерживающую дозу препарата постепенно уменьшают.

У пожилых пациентов чаще наблюдается более выраженный гипотензивный эффект и удлинение времени действия препарата, что связано со снижением скорости выведения эналаприла, поэтому рекомендуемая начальная доза эналаприла малеата для пожилых пациентов - не более 2.5 мг. Поддерживающую суточную дозу следует подбирать в зависимости от концентрации креатинина сыворотки крови.

Применяют внутрь. Рекомендуемая доза - 1 таб./сут.

• наличие в анамнезе ангионевротического отека, на фоне приема ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышение чувствительности к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ или компонентам препарата.

С осторожностью: первичный гиперальдостеронизм, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, гиперкалиемия, аортальный стеноз, митральный стеноз (с нарушением показателей гемодинамики), идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, системные заболевания соединительной ткани, ИБС, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, почечная недостаточность (КК <80 мл/мин), печеночная недостаточность, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли или находящихся на гемодиализе, при одновременном применении с иммунодепрессантами и салуретиками, у пациентов старше 65 лет, при угнетении костномозгового кроветворения; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК, в т.ч. диарея, рвота.

Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата; дети в возрасте до 6 лет и массой тела менее 25 кг; дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций (альфа₁-адреноблокаторы /алфузозин/; антиаритмические препараты /амиодарон, хинидин/; производные спорыньи /дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин/; препараты, стимулирующие моторику ЖКТ /цизаприд/; ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы /ловастатин, симвастатин/; нейролептики/антипсихотические препараты /пимозид, луразидон/; ингибиторы ФДЭ5 /силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии/; седативные/снотворные препараты /мидазолам, триазолам для приема внутрь/); совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома CYP3A (противосудорожные /карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин/; противотуберкулезные /рифампицин/; лекарственные препараты растительного происхождения /зверобой продырявленный/; совместное применение с дабигатраном этексилатом, субстратом Р-гликопротеина.

С осторожностью: указание в анамнезе на заболевание печени, в т.ч. хронический активный гепатит В или С; пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ; одновременно с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол), антибиотиками группы макролидов (телитромицин), гипогликемическими препаратами (метформин), пероральными контрацептивными препаратами, содержащими дроспиренон в качестве прогестагена, антиаритмическими средствами (дигоксин, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон), блокаторами рецепторов эндотелина (бозентан); гиполипидемическими средствами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатин, питавастатин); тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.

Возможное побочное действие при применении препарата приведено ниже по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны кроветворной системы: нечасто - анемия (включая апластическую и гемолитическую); редко - нейтропения, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита в сыворотке крови, эозинофилия, тромбоцитопения, увеличение лимфоузлов, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, аутоиммунные заболевания.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, депрессия; нечасто - спутанность сознания, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, вертиго, шум в ушах; редко - изменение характера сновидений, расстройства сна.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - головокружение; часто - гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль в грудной клетке, нарушения ритма сердца, стенокардия; нечасто - ортостатическая гипотензия, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда или церебральный инсульт, возможно, обусловленные резким падением АД у пациентов из группы высокого риска; редко - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - непродуктивный сухой кашель; нечасто - ринорея, боль в горле и осиплость голоса, бронхоспазм/бронхиальная астма; редко - одышка, ринит, легочные инфильтраты, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, боль в животе, изменение вкусового восприятия; нечасто - кишечная непроходимость, панкреатит, отсутствие аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, изменение вкусового восприятия, пептическая язва; редко - стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко - ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), печеночный некроз, холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, крапивница, реакции повышенной чувствительности/ангионевротический отек лица конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани; нечасто - повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.

Сообщалось о симптомокомплексе, который может сопровождаться некоторыми и/или всеми из следующих побочных явлений: лихорадкой, серозитом, васкулитом, миалгией/миозитом, артралгией/артритом, повышением титра антинуклеарных антител, повышением скорости оседания эритроцитов, эозинофилией и лейкоцитозом. Могут иметь место кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные проявления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек, протеинурия, почечная недостаточность; редко - олигурия.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия.

Нарушения общего характера: очень часто - астения; часто - усталость; нечасто - мышечные судороги, приливы крови к лицу, шум в ушах, лихорадка.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия, повышение концентрации сывороточного креатинина; нечасто - повышение концентрации мочевины сыворотки крови, гипонатриемия; редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

В редких случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ (включая эналаприл) и в/в введении препаратов золота (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий покраснение кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Психические нарушения: часто - необычные сновидения; нечасто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, боль в области живота, метеоризм; нечасто - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - зуд.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Прочие: часто - усталость.

Эналаприла малеат является гипотензивным средством из группы ингибиторов АПФ. Эналаприла малеат представляет собой соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного L-аланина и L-пролина. Эналаприл является пролекарством: в результате его гидролиза образуется эналаприлат, который непосредственно ингибирует АПФ. Механизм его действия связан с уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I, снижение содержания которого ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. При этом снижаются ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузка на миокард.

Эналаприл расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного повышения ЧСС не отмечается. Уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландинов.

Гипотензивный эффект эналаприла более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного АД. Эналаприл улучшает коронарный и почечный кровоток.

При длительном применении эналаприл уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка и миоцитов стенок артерий резистивного типа, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Обладает слабо выраженным диуретическим эффектом.

Время наступления гипотензивного действия при приеме внутрь - 1 ч, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется до 24 ч. У некоторых больных для достижения оптимального уровня АД необходима терапия эналаприлом на протяжении нескольких недель. При хронической сердечной недостаточности значимый клинический эффект наблюдается при длительном лечении эналаприлом - 6 месяцев и более.

Комбинированное противовирусное средство с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.

Элвитегравир - ингибитор интегразы ВИЧ-1. Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию ДНК ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Кобицистат - селективный необратимый ингибитор ферментов подсемейства CYP3A. Кобицистат ингибирует CYP3А-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а Т_1/2 укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.

Эмтрицитабин - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы и аналог нуклеозида 2'-дезоксицитидина; фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В.

Тенофовира алафенамид - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В.

Противовирусная активность in vitro

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.

Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) находились в диапазоне 0.02-1.7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.1-1.3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ 0.53 нМ).

Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ для эмтрицитабина находились в диапазоне 0.0013-0.64 пМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.007-0.075 пМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.007-1.5 пМ).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа В оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T-лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2.0-14.7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (М, N и О), включая субтипы А, В, С, D, Е, F и G (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.1-12 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.91-2.63 нМ).

Резистентность

Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали Н51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами Т66А/К, Q148H/K и N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.

Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями Ml84V/I в обратной транскриптазе ВИЧ-1.

Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию К70Е в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

При приеме внутрь абсорбируется 60% препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию эналаприла.

Связывание с белками плазмы составляет 50%. C_max в плазме крови достигается через 1 ч, эналаприлата – через 3-4 ч. Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ; небольшое количество проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Эналаприл быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита эналаприлата, который является более активным ингибитором АПФ, чем эналаприл. Биодоступность препарата 40%.

T_1/2 эналаприлата - около 11 ч. Выводится из организма преимущественно почками – 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), через кишечник – 33% (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата).

Удаляется при гемодиализе (скорость 62 мл/мин) и перитонеальном диализе.

Элвитегравир

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 ч. Средние значения в равновесном состоянии показателей C_max, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1.7±0.39 мкг/мл, 23±7.5 мкг×ч/мл и 0.45±0.26 мкг/мл. Элвитегравир обеспечивает коэффициент ингибирования приблизительно 10 (отношение C_trough-концентрация, при которой достигается ИК95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Показатели C_max и AUC увеличивались на 22% и 36% при приеме с легкой пищей и на 56% и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Элвитегравир на 98-99% связывается с белками плазмы, связывание не зависит от концентрации в диапазоне от 1 нг/мл до 1.6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций элвитегравира в плазме и в крови составляло 1.37. Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1А1/3. После приема внутрь меченого [¹⁴С]-элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя приблизительно 94% циркулирующих радиоактивных соединений. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира. После приема внутрь [¹⁴С]-элвитегравира/ритонавира 94.8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6.7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного Т_1/2 элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12.9 ч.

Кобицистат

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 3 ч. В равновесном состоянии средние значения показателей C_max, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1.1±0.4 мкг/мл, 8.3±3.8 мкг×ч/мл и 0.05±0.13 мкг/мл. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24% и 18% показателей C_max и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия кобицистата не наблюдалось. Кобицистат на 97-98% связывается с белками плазмы, среднее отношение концентрации в плазме к концентрации в крови составляло 2. Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь [¹⁴С]-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата; 86% и 8.2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного Т_1/2 кобицистата из плазмы крови после приема данной комбинации составляет приблизительно 3.5 ч, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение C_trough элвитегравира относительно IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.

Эмтрицитабин

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 3 ч. Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей C_max, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) составили 1.9±0.5 мкг/мл, 13±4.5 мк×гч/мл и 0.14±0.25 мкг/мл для эмтрицитабина. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0.02-200 мкг/мл. При C_max в плазме крови среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло приблизительно 1.0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло приблизительно 4.0. Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (приблизительно 9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (приблизительно 4% от дозы). Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и калом (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь Т_1/2 эмтрицитабина составляет приблизительно 10 ч.

Тенофовира алафенамид

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 1 ч. Средние значения в равновесном состоянии показателей С_max и AUC_tau составили 0.16±0.08 мкг/мл и 0.21±0.15 мкг×ч/мл соответственно. По сравнению с приемом препарата натощак, прием данной комбинации с легкой пищей (приблизительно 400 ккал, 20% жиров) или с пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или с пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15% и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно). Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0.7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0.01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло приблизительно 80%. Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином А в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется посредством цитохрома CYP3A4. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана Т_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0.51 и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма - клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (КК <30 мл/мин) (33.7 мкг×ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11.8 мкг×ч/мл).

Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир, во время беременности приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

Применение препарата Берлиприл при беременности противопоказано. Пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности для применения у беременных. При подтверждении беременности применение препарата должно быть немедленно прекращено, и, в случае необходимости, должна быть начата альтернативная терапия. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось отрицательным воздействием на плод, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа у новорожденного. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких. При применении препарата необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

При невозможности отмены препарата при беременности необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали Берлиприл для выявления возможного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии, контроля состояния почечной функции, а также костей черепа новорожденного с помощью УЗИ.

Эналаприл и эналаприлат выделяются в грудное молоко в следовых количествах, но безопасность их не изучена. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Эналаприл может быть удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа; теоретически - посредством обменного переливания крови.

Безопасность и эффективность применения эналаприла у детей не установлены.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. при одновременном применении с диуретиками, в условиях ограничения потребления поваренной соли, при гемодиализе, диарее, рвоте), у которых внезапное и выраженное снижение АД может развиться в ответ на применение ингибитора АПФ. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой степени, с хронической почечной недостаточностью или без нее симптоматическая артериальная гипотензия обычно не наблюдается. Развитие артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с более тяжелой степенью хронической сердечной недостаточности вследствие применения высоких доз диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У этих пациентов лечение следует начинать под наблюдением врача вплоть до оптимальной коррекции дозы препарата Берлиприл и/или диуретика. Аналогичная тактика может применяться к пациентам с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или мозговому инсульту. В случае развития выраженной артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и, при необходимости, начать в/в инфузию физиологического раствора.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения эналаприлом после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат. Перед началом и во время лечения ингибиторами АПФ необходим динамический контроль АД, некоторых биохимических и электролитных показателей крови (концентрации гемоглобина, ионов калия, ионов натрия, креатинина, мочевины, печеночных ферментов в сыворотке крови), а также мочи на наличие белка.

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с гипертрофией левого желудочка и клапанной обструкцией и воздерживаться от их применения в случаях кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

В случаях нарушения функции почек (КК <80 мл/мин) необходим тщательный мониторинг концентрации калия и креатинина сыворотки крови. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снижения дозы и/или частоты приема препарата.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки наблюдалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Изменения были обычно обратимы и возвращались к норме после прекращения лечения.

У некоторых пациентов, у которых не обнаруживалось заболеваний почек до начала лечения, наблюдалось незначительное и преходящее увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, когда эналаприл применялся одновременно с диуретиками. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмены эналаприла и/или диуретика.

Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, находящихся на терапии ингибиторами АПФ. На снижение функции почек могут указывать только умеренные изменения концентрации креатинина сыворотки крови. У этих пациентов лечение следует начинать с малых доз под тщательным врачебным наблюдением, точным постепенным подбором индивидуальной дозы и контролем концентрации креатинина в сыворотке крови.

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому лечение таких пациентов данным препаратом не рекомендуется.

Применение препарата у больных с печеночной недостаточностью обычно не требует коррекции дозы. Редко прием ингибиторов АПФ ассоциируется с синдромом, начинающимся с развития холестатической желтухи вплоть до развития фульминантного некроза печени. При появлении симптомов желтухи или повышении активности ферментов печени у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует прекратить терапию препаратом и провести соответствующее обследование.

Имеются сообщения о развитии угрожающих жизни анафилактических реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ при проведении процедуры десенсибилизации ядом перепончатокрылых (геминоптера). Подобных реакций можно избежать, если до начала десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ. Следует избегать применения ингибиторов АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию пчелиным ядом.

Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия могут развиться на фоне терапии ингибиторами АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других осложнений нейтропения возникает редко.

Ингибиторы АПФ назначаются только в экстренных случаях при наличии у пациента системных заболеваний соединительной ткани, во время проведения иммуносупрессивной терапии, в случаях одновременного применения аллопуринола или прокаинамида, а также при сочетании всех перечисленных факторов, особенно на фоне имеющейся почечной недостаточности.

У некоторых из этих пациентов наблюдалось развитие тяжелых инфекций, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. Если эналаприл все-таки применяется у таких пациентов, рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов в формуле крови, а пациенты должны быть соответственно проинструктированы, чтобы незамедлительно сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Сообщается о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибиторами АПФ должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Зарегистрированы сообщения об ангионевротическом отеке (отек Квинке) лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в т.ч. Берлиприл , в разные периоды лечения. В таких случаях лечение препаратом следует немедленно прекратить и осуществлять надлежащее врачебное наблюдение до полного исчезновения соответствующих симптомов. Даже в тех случаях, когда возникает только затруднение глотания без затруднения дыхания, пациенты должны длительное время находиться под медицинским наблюдением, поскольку терапия антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточной. Ангионевротический отек гортани или языка может быть фатальным. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, следует в самые короткие сроки проводить соответствующую терапию, включающую п/к введение 0.1% раствора адреналина (0.3-0.5 мл) и/или меры для обеспечения проводимости дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы частота развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ выше, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл, по-видимому, менее эффективен в снижении АД у пациентов негроидной расы, чем у других, возможно, из-за высокой распространенности низкого уровня ренина в данной популяции пациентов с артериальной гипертензией.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или общей анестезии с применением препаратов, снижающих АД, эналаприл может блокировать образование ангиотензина II под влиянием компенсаторного выброса ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК. Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические процедуры) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении препарата Берлиприл .

В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана, наблюдались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Если применяется ЛПНП-аферез, ингибиторы АПФ следует временно заменить лекарственными средствами для лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности из других групп.

У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN69 ), на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется либо использование диализных мембран другого типа, либо применение гипотензивных препаратов другой группы.

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови в течение первого месяца лечения эналаприлом.

У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, наблюдается повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты, страдающие почечной недостаточностью или сахарным диабетом, принимающие калийсберегающие диуретики или калийсодержащие заменители соли, другие лекарственные средства, повышающие концентрацию ионов калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если применение перечисленных выше лекарственных средств на фоне лечения препаратом Берлиприл является необходимым, рекомендуется регулярный контроль концентрации ионов калия в сыворотке крови. Подобно другим ингибиторам АПФ, эналаприл может быть менее эффективным в снижении АД у представителей негроидной расы по сравнению с лицами других рас, возможно, из-за низкого уровня ренина у пациентов с артериальной гипертензией в данной популяции.

Внезапное прекращение лечения эналаприлом не приводит к развитию синдрома "отмены" (резкому подъему АД).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение вследствие резкого снижения АД, особенно после приема начальной дозы эналаприла у больных, принимающих диуретики).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Тенофовира алафенамид активен в отношении вируса гепатита В. Прерывание лечения данной комбинацией пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В, прервавших применение данной комбинации, при помощи как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. В некоторых случаях повышение концентрации липидов свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля содержания липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на непатогенные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

У пациентов, получающих данную комбинацию или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение ГКС, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует информировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Пациенткам, способным к деторождению, следует использовать либо гормональный контрацептивный препарат, содержащий не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена, либо использовать альтернативный надежный метод контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сообщалось о случаях головокружения во время лечения данной комбинацией, что следует учитывать при вождении автотранспорта и выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно снижение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ, в т.ч. эналаприла. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек одновременное применение НПВП и ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения обычно обратимы.

Применение калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли и/или калийсберегающих диуретиков, а также гепарина может приводить к значительному повышению концентрации ионов калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или сахарным диабетом. При необходимости одновременного с эналаприлом применения перечисленных выше препаратов следует проводить регулярный контроль концентрации ионов калия в сыворотке крови.

При одновременном применении препарата Берлиприл и тиазидных диуретиков гипокалиемия, вызванная приемом последних, как правило, уменьшается под действием эналаприла.

Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков может привести к гиповолемии и риску развития гипотензии в начале терапии эналаприлом. Чрезмерное гипотензивное действие эналаприла может быть уменьшено либо с помощью отмены диуретика, либо за счет увеличения ОЦК или употребления поваренной соли, а также при условии начала лечения эналаприлом с низкой дозы. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может привести к гиповолемии и, таким образом, повысить риск развития артериальной гипотензии.

Одновременное применение препарата Берлиприл и препаратов лития не рекомендуется из-за риска развития литиевой интоксикации. При необходимости использования данной комбинации необходим тщательный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Одновременное применение с жаропонижающими и болеутоляющими средствами может уменьшить эффективность препарата.

Эналаприл ослабляет действие препаратов, содержащих теофиллин.

Гипотензивное действие эналаприла усиливают диуретики, а также гипотензивные препараты других групп, в т.ч. бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитроглицерин и другие нитраты, блокаторы медленных кальциевых каналов, гидралазин, празозин, а также некоторые препараты для анестезии, этанол, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гематотоксичность иммунодепрессантов, аллопуринола, цитостатиков.

Препараты, вызывающие угнетение костномозгового кроветворения, повышают риск развития нейтропении и агранулоцитоза.

Ингибиторы АПФ повышают биодоступность дигоксина, увеличивая его концентрацию в крови. В связи с этим при одновременном назначении ингибиторов АПФ и сердечных гликозидов дозу последних следует несколько уменьшать во избежание развития нежелательных эффектов или эффекта относительной передозировки.

Нейролептики могут усиливать гипотензивный эффект эналаприла.

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие эналаприла.

Одновременное применение антацидов, адсорбентов может привести к снижению биодоступности ингибиторов АПФ почти на 50%, а также к замедлению и ослаблению их гипотензивного действия, поэтому следует соблюдать интервал между приемами препаратов, как минимум, в 2 ч.

Эналаприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах менее 300 мг/сут), тромболитиками и бета-адреноблокаторами.

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может дополнительно способствовать снижению концентрации глюкозы крови, приводя к развитию гипогликемии. Этот феномен наиболее часто отмечается в течение первых недель одновременного применения вышеуказанных препаратов, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь и/или инсулин, необходим регулярный контроль концентрации глюкозы крови, особенно тщательный - в течение первого месяца одновременного применения с ингибиторами АПФ.

Следует избегать одновременного применения данной комбинации с другими антиретровирусными препаратами, а также препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовир дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, применяемыми для лечения вирусного гепатита В.

Не рекомендуется совместное применение данной комбинации с противотуберкулезными препаратами (рифабутин), ГКС, которые метаболизируются под действием цитохрома CYP3A (в т.ч. бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон), антикоагулянтами (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан), бета-адреномиметиками для ингаляционного применения (сальметерол).

Следует избегать совместного применения с пероральными контрацептивными препаратами, содержащими иной прогестаген, чем дроспиренон или норгестимат.

Не рекомендуется одновременное применение данной комбинации с колхицином у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Элвитегравир метаболизируется преимущественно под действием цитохрома CYP3A, и лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами цитохрома CYP3A, могут влиять на действие элвитегравира. Совместное применение препарата, содержащего данную комбинацию, с лекарственными препаратами, которые являются индукторами цитохрома CYP3A, может приводить к уменьшению концентраций элвитегравира в плазме крови и снижению терапевтического эффекта данной комбинации. Элвитегравир может индуцировать ферменты цитохрома CYP2C9 и/или индуцибельную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), в связи с этим концентрация субстратов этих ферментов в плазме крови может снижаться.

Кобицистат является сильным необратимым ингибитором цитохрома CYP3A, а также субстратом цитохрома CYP3A. При этом кобицистат является слабым ингибитором цитохрома CYP2D6 и метаболизируется в незначительной степени, под действием цитохрома CYP2D6. Лекарственные препараты, которые ингибируют цитохром CYP3A, могут снижать клиренс кобицистата, приводя к увеличению концентрации кобицистата в плазме крови.

Лекарственные препараты, в высокой степени зависимые от метаболизма цитохрома CYP3A и имеющие высокий уровень метаболизма при "первом прохождении" через печень, являются наиболее восприимчивыми к значительному повышению экспозиции при совместном применении с кобицистатом. Кобицистат является ингибитором следующих транспортеров: (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, может приводить к увеличению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Применение лекарственных препаратов, значительно влияющих на активность P-gp и BCRP, может приводить к изменениям абсорбции тенофовира алафенамида. Тем не менее, при совместном применении с кобицистатом в составе данной фиксированной комбинации достигается почти максимальное ингибирование P-gp под действием кобицистата, приводящее к увеличению доступности тенофовира алафенамида с получением экспозиций, сопоставимых с 25 мг тенофовира алафенамида в виде монопрепарата. В связи с этим ожидается отсутствие дополнительного увеличения экспозиций тенофовира алафенамида после применения данной фиксированной комбинации в сочетании с другим ингибитором P-gp и/или BCRP. Тенофовира алафенамид является субстратом ОАТР in vitro.