Берлиприл плюс и Кутивейт

• эссенциальная гипертензия I-II степени (пациентам, которым показана комбинированная терапия или при недостаточной эффективности монотерапии эналаприлом).

Взрослым и детям в возрасте 1 года и старше для купирования воспаления и зуда при острых и хронических дерматозах, чувствительных к глюкокортикостероидной терапии, таких как:

• атопический дерматит (включая атопический дерматит у детей в возрасте от 6 месяцев);
• нумулярный дерматит (дискоидная экзема);
• себоренный дерматит;
• псориаз (за исключением распространенного бляшечного псориаза);
• простой хронический лишай;
• красный плоский лишай;
• контактный или аллергический контактный дерматит;
• дискоидная красная волчанка;
• эритродермия (в качестве дополнения к системной ГКС терапии);
• воспалительные реакции на укусы насекомых.

Препарат Кутивейт применяют для уменьшения риска развития рецидивов при хронической форме атопического дерматита, если отмечался терапевтический эффект при лечении острой фазы заболевания.

Таблетки Берлиприл плюс принимают внутрь 1 раз/сут (утром) независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые - рекомендуемая доза составляет 1 таб. 1 раз в сут.

В начале терапии препаратом Берлиприл плюс может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, которая чаще возникает у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Прием диуретиков должен быть прекращен за 2-3 дня до начала терапии препаратом Берлиприл плюс.

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется.

У пациентов с КК более 30 мл/мин, но менее 80 мл/мин препарат Берлиприл плюс должен применяться только после предварительного подбора доз каждого из компонентов. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см.раздел "Противопоказания").

Наружно.

Препарат назначают взрослым, пациентам пожилого возраста, детям в возрасте 6 месяцев и старше.

Общий курс терапии составляет 4 недели.

Применение мази особенно показано для обработки сухих, лихенифицированных или шелушащихся очагов.

Лечение острых и хронических дерматозов

Наносить мазь Кутивейт следует 1 или 2 раза/сут тонким слоем в количестве, не большем, чем необходимо для покрытия всего пораженного участка, и осторожно втирать. Продолжительность лечения - до 4 недель до достижения эффекта, затем следует снизить частоту нанесения или перейти на лечение менее активным препаратом. Необходимо выдерживать достаточное время для впитывания мази Кутивейт до нанесения смягчающего средства. В случае ухудшения состояния или отсутствия улучшения в течение 2 недель следует провести повторную оценку лечения и диагноза.

При лечении атопического дерматита терапию ГКС для наружного применения следует отменять постепенно на фоне поддерживающей терапии смягчающим средством после достижения контроля над заболеванием.

Возобновление исходных симптомов дерматоза может наступить при внезапном прекращении терапии ГКС для наружного применения, особенно в случае применения высокоактивных препаратов.

Уменьшение риска развития рецидивов атопического дерматита

После достижения терапевтического эффекта в острой фазе заболевания частоту применения мази уменьшают: рекомендуется однократно наносить препарат 2 раза в неделю без наложения окклюзионной повязки.

Препарат Кутивейт наносят на все ранее пораженные участки кожи или на участки, где можно ожидать проявления рецидива заболевания. Данный режим дозирования следует комбинировать с ежедневным применением смягчающих средств. Необходим регулярный контроль состояния пациента.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте 6 месяцев и старше

У детей выше вероятность развития местных и системных побочных эффектов на фоне применения наружных ГКС, и, в целом, детям рекомендуются более короткие курсы лечения и назначение менее активных лекарственных препаратов по сравнению со взрослыми. Курс терапии для детей не должен превышать 4 недель.

Следует соблюдать осторожность при применении мази Кутивейт , обеспечивая нанесение препарата в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено различий в результатах между группами пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов. Большая распространенность сниженной печеночной или почечной функции у пациентов пожилого возраста может привести к замедлению выведения действующего вещества из организма в случае его системного всасывания. Таким образом, мазь Кутивейт следует наносить в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

В случае системного всасывания (при продолжительном нанесении крема на обширный участок) метаболизм и выведение действующего вещества замедляются у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, что повышает риск системной токсичности. Таким образом, следует наносить мазь в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

• дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с применением ингибиторов АПФ);
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек;
• пациенты с инфарктом миокарда, находящиеся на лечении методом диализа (эффективность и безопасность препарата не изучены);
• выраженные нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (риск развития почечной недостаточности);
• состояние после недавно перенесенной трансплантации почки (опыт применения препарата отсутствует);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• повышенная чувствительность к эналаприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду или другим производным сульфонамидов или другим компонентам препарата (см. раздел "Лекарственная форма, состав и упаковка").

С осторожностью: нарушение водно-электролитного баланса, снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) (в т.ч. диарея, рвота); ИБС; выраженные цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); хроническая сердечная недостаточность; тяжелые системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); угнетение костномозгового кроветворения; стеноз устья аорты с нарушением показателей гемодинамики или другие препятствия оттоку крови из левого желудочка; нарушение функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (риск развития печеночной комы); хроническая почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин); пациенты, находящиеся на лечении методом гемодиализа; первичный альдостеронизм; сахарный диабет; диета с ограничением потребления поваренной соли; пожилой возраст; гиперкалиемия.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• первичные поражения кожи бактериальной, вирусной и грибковой этиологии;
• розовые угри;
• обыкновенные угри;
• периоральный дерматит;
• перианальный и генитальный зуд;
• зуд без симптомов воспаления;
• детский возраст до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат при псориазе, почечной недостаточности, печеночной недостаточности, пациентам пожилого возраста, в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

Возможные побочные эффекты при применении препарата Берлиприл плюс, как при монотерапии активными компонентами в отдельности, приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1 /10 000), включая отдельные сообщения. Корреляции частоты возникновения побочных эффектов с полом или возрастом пациентов не наблюдается.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, системное головокружение, повышенная утомляемость; нечасто - сонливость или бессонница, депрессии, парестезии, повышенная возбудимость, спутанность сознания, шум в ушах, нарушение аккомодации, изменение вкусового восприятия, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД независимо от положения тела; нечасто - аритмии, потеря сознания; в отдельных случаях - тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, боль в груди, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, инсульт.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель (исчезает после отмены препарата); нечасто - диспноэ, синусит, ринит; в отдельных случаях - бронхоспазм, стоматит, глоссит, отек легких, интерстициальная пневмония.

Со стороны ЖКТ/печени и желчевыводящих путей: нечасто - тошнота, боль в животе, нарушение пищеварения, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, рвота, панкреатит, запор, метеоризм, анорексия; в отдельных случаях - гепатит и кишечная непроходимость; очень редко сообщалось о развитии ангионевротического отека кишечника, связанного с приемом ингибиторов АПФ, включая эналаприл.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, сухость кожи; редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, повышенное потоотделение, фотосенсибилизация; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги и боли.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушение потенции.

Лабораторные показатели: нечасто - гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гипомагниемия, повышение сывороточного креатинина, мочевины крови и функциональных печеночных проб, снижение гемоглобина и гематокрита; редко - повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина.

Описан симптомокомплекс: лихорадка, миалгия/миозит, артралгия/артрит, васкулит, серозит, эозинофилия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, положительный тест на антинуклеарные антитела.

Прочие: снижение либидо, подагра, артралгия.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 0000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - оппортунистические инфекции.

Со стороны иммунной системы: очень редко - повышенная чувствительность (зуд в месте нанесения, сыпь, отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - ингибирование ГГНС (увеличение массы тела или ожирение, медленная прибавка веса или задержка роста у детей, кушингоидные черты (например, лунообразное лицо, центральное ожирение), снижение концентрации эндогенного кортизола, гипергликемия или глюкозурия, артериальная гипертензия, остеопороз, катаракта, глаукома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд в месте нанесения крема; нечасто - жжение в месте нанесения крема; очень редко - истончение кожи, атрофия, стрии, телеангиэктазия, гипопигментация, гипертрихоз, аллергический контактный дерматит, обострение симптомов основного заболевания, пустулезный псориаз, эритема, сыпь, крапивница.

Следует сообщать врачу о появлении любых нежелательных реакций, указанных выше. Решение о дальнейшей стратегии лечения должен принимать врач.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Берлиприл плюс - это комбинированный препарат, состоящий из эналаприла - ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида - тиазидного диуретика, которые потенцируют действие друг друга, и их антигипертензивный эффект суммируется.

Эналаприл ингибирует фермент, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II - пептид с вазоконстрикторным действием, при этом происходит ослабление вазоконстрикторной активности и уменьшение секреции альдостерона, что может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови с одновременным выведением натрия и жидкости. Устранение отрицательного обратного эффекта ангиотензина II на секрецию ренина приводит к активации ренина плазмы крови. Механизм снижения эналаприлом АД основан на первичном подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). АПФ идентичен кининазе II - ферменту, катализирующему распад брадикинина - пептида, обладающего потенциальным вазодилатирующим действием. Это играет дополнительную роль в реализации антигипертензивного эффекта эналаприла.

Применение эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как в положении "стоя", так и в положении "лежа", без значимого увеличения ЧСС.

Гидрохлоротиазид нарушает реабсорбцию натрия, хлора и воды в почечных канальцах. Увеличивает выведение калия, магния, гидрокарбонатов, задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект развивается через 2 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь, достигает максимума через 4 ч и сохраняется до 12 ч. Снижает повышенное АД.

При одновременном применении эналаприла и гидрохлоротиазида происходит уменьшение потерь калия, связанных с действием диуретика, тем самым предотвращая развитие гипокалиемии.

ГКС для наружного применения. Обладает противовоспалительным, противозудным и сосудосуживающим свойствами. Противовоспалительные свойства обусловлены многочисленными механизмами ингибирования поздней фазы аллергических реакций, включая уменьшение числа тучных клеток, ослабление хемотаксиса и активации эозинофилов, снижение выработки цитокинов лимфоцитами, моноцитами, тучными клетками и эозинофилами, а также ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты.

Флутиказон относится к ГКС с выраженным местным противовоспалительным действием. При нанесении на кожу вероятность угнетения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) незначительна. Исследования in vitro показали, что флутиказон характеризуется высокой селективностью и сродством по отношению к глюкокортикоидным рецепторам. Согласно клиническим исследованиям при попадании в системный кровоток флутиказон быстро трансформируется в печени до неактивного метаболита (карбоновой кислоты) с последующим быстрым выведением из организма. Благодаря этим свойствам препарат Кутивейт имеет высокий терапевтический индекс.

Флутиказон не вызывает непредвиденных гормональных нарушений, не оказывает значимого влияния на центральную и периферическую нервную системы, ЖКТ, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Совместное применение эналаприла и гидрохлоротиазида практически не оказывает никакого влияния на биодоступность каждого из действующих веществ в отдельности.

Эналаприл является пролекарством, фармакологической активностью обладает его метаболит - эналаприлат.

Всасывание

После приема внутрь эналаприл быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. В организме эналаприл подвергается почти полному превращению в эналаприлат, обладающий выраженной фармакологической активностью. С_max эналаприлата в сыворотке крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Одновременный прием пищи не влияет на полноту всасывания.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет менее 50 %.

Метаболизм

Основным метаболитом является эналаприлат.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно через почки. После приема внутрь эналаприла Т_1/2 эналаприлата около 11 ч. У пациентов с нарушением функции почек выведение эналаприлата замедлено. Эналаприлат поддается диализу. Гемодиализ снижает концентрацию эналаприлата в плазме крови примерно на 46%. Эналаприлат также возможно удалить из плазмы крови при помощи перитонеального диализа.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь гидрохлоротиазид всасывается на 60-80 %. Всасывание зависит от длительности пассажа в кишечнике (повышается при медленном пассаже, например, при одновременном приеме с пищей). С_max в плазме крови после приема внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг достигается через 1,5-4 ч, в дозе 25 мг через 2-5 ч. Концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови характеризуется линейностью по отношению к принятой дозе, но взаимосвязь между концентрацией гидрохлоротиазида в плазме крови и выраженностью артериальной гипотензии не установлена.

Распределение

Тиазиды характеризуются обширным распределением в жидкостях организма и в больших количествах (92 %) связываются с белками плазмы крови, в частности, с альбумином. Это приводит к более низкому почечному клиренсу посравнению с исходными соединениями, и, таким образом, к более продолжительному действию. Относительный объем распределения составляет 0,5-1,1 л/кг. Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер, но через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и почти полностью (более 95 %) выводится почками в неизмененном виде. У пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. У больных с циррозом печени изменения фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается. Проникает через плаценту, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Всасывание

Вследствие ограниченного всасывания флутиказона через кожу биодоступность препарата при наружном применении очень низкая. Биодоступность флутиказона при приеме внутрь близка к нулю вследствие очень низкого уровня всасывания из ЖКТ и экстенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень, что обеспечивает низкий уровень системного воздействия при случайном проглатывании препарата.

Распределение

После попадания в системный кровоток флутиказон быстро попадает в желчь и выводится через кишечник. Флутиказон не накапливается в тканях и не связывается с меланином.

Метаболизм

Согласно результатам доклинических и клинических исследований флутиказон обладает высоким метаболическим клиренсом с последующим быстрым выведением из организма. Таким образом, препарат, поступивший через кожу в системный кровоток, быстро инактивируется. Основной путь метаболизма - гидролиз до карбоновой кислоты; данный метаболит обладает очень слабой глюкокортикоидной и противовоспалительной активностью.

Выведение

Флутиказон выводится в течение 48 ч преимущественно через кишечник.

Применение препарата Берлиприл плюс во время беременности не рекомендуется. В случае планирования или диагностирования беременности во время терапии препаратом Берлиприл плюс препарат необходимо отменить как можно раньше. Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при применении их во время второго и третьего триместров беременности. Применение ингибиторов АПФ в течение данного периода сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, которое проявлялось в виде артериальной гипертензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие нарушения функций почек плода. Это может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, и гипоплазии легких.

Применение диуретиков во время беременности не рекомендуется, поскольку они могут вызывать желтуху плода и новорожденного, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные эффекты, наблюдавшиеся у взрослых.

Если препарат применяется во время беременности, пациентка должна быть предупреждена относительно потенциального риска для плода. В тех редких случаях, когда применение препарата во время беременности считается необходимым, следует проводить периодически ультразвуковые обследования для оценки интраамниотического пространства. Новорожденных, чьи матери принимали препарат, следует тщательно наблюдать в отношении развития артериальной гипертензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, проникающий через плацентарный барьер, может быть удален из крови новорожденного с помощью перитонеального диализа с некоторым благоприятным терапевтическимэффектом, и, теоретически, может быть удален посредством обменного переливания крови.

Эналаприл и тиазиды выделяются с грудным молоком, поэтому при необходимости их применения в период лактации грудное вскармливание на время приема препарата Берлиприл плюс следует прекратить. Также установлена взаимосвязь между применением тиазидов в период лактации и уменьшением или даже подавлением лактации, гипокалиемией, а также возникновением повышенной чувствительности к производным сульфонамидов.

Фертильность

Доступные данные для оценки влияния ГКС для наружного применения на фертильность человека отсутствуют.

Беременность

Имеется ограниченное количество данных по применению флутиказона во время беременности.

В результате доклинических исследований было выявлено, что наружное применение кортикостероидов у беременных животных может вызывать отклонение эмбрионального развития, однако значимость этого явления для человека не была установлена.

Препарат Кутивейт можно назначать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода. При этом следует наносить крем в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Период грудного вскармливания

Безопасность терапии ГКС для наружного применения не установлена.

Отсутствуют доступные данные для подтверждения возможности системного всасывания ГКС для наружного применения в объеме, достаточном для их обнаружения в грудном молоке.

В результате доклинических исследований было выявлено, что в период грудного вскармливания при п/к введении в количествах, достаточных для определения в плазме, флутиказон обнаруживался в молоке.

Препарат Кутивейт можно назначать в период грудного вскармливания, только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

При применении препарата Кутивейт в период грудного вскармливания препарат не следует наносить на область молочных желез для предотвращения его случайного проглатывания ребенком.

Противопоказан в детском возрасте до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

Эналаприл

В период проведения терапии препаратом Берлиприл плюс следует регулярно контролировать состояние пациента, особенно в начале лечения.

Также как и в случае других ингибиторов АПФ, следует иметь в виду возможность развития симптоматической артериальной гипотензии (даже через несколько часов после приема первой дозы) у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, выраженными нарушениями функции почек, а также у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса, в связи с предшествующей терапией диуретиками, диетой с ограничением потребления поваренной соли, диареей, рвотой, или у пациентов, находящихся на гемодиализе.

У пациентов с ИБС, тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, при стенозе устья аорты с нарушениями гемодинамики или других препятствиях оттоку крови из левого желудочка, значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда и/или инсульту.

Артериальная гипотензия с тяжелыми последствиями наблюдается редко и имеет преходящий характер. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшей терапии препаратом.

Редко при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, начинающийся с холестатической желтухи, который прогрессирует вплоть до внезапного печеночного некроза, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неясен. Пациентам, у которых при лечении ингибиторами АПФ появляется желтуха или выраженное повышение активности печеночных трансаминаз, следует отменить ингибиторы АПФ и проводить медицинское наблюдение.

Если пациент с артериальной гипертензией получал лечение диуретиками, то их, по возможности, следует отменить за 2-3 дня до начала лечения препаратом Берлиприл плюс (из-за риска развития артериальной гипотензии).

Перед началом лечения и во время терапии следует контролировать функцию почек (определять содержание белка в моче при помощи тест-полосок в первой порции утренней мочи), т.к. протеинурия может иметь место как у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек, так и у принимающих относительно высокие дозы ингибиторов АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, следует в первый месяц лечения ингибиторами АПФ регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В период лечения препаратом Берлиприл плюс возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у больных с хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом, при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли, а также у пациентов, принимающих другие средства, приводящие к повышению содержания калия в сыворотке крови (гепарин); этот эффект обычно ослабляется тиазидными диуретиками из-за усиленного выведения калия. Если же одновременное применение вышеназванных средств является необходимым, то рекомендуется проведение регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ. Риск появления нейтропении, вероятно, зависит от дозы и клинического состояния пациента. Нейтропения чаще может иметь место у пациентов со сниженной функцией почек, в особенности, если имеется сопутствующее заболевание соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, а также при комбинации этих факторов риска. У некоторых из таких пациентов развивались тяжелые инфекционные заболевания, при которых в ряде случаев отсутствовала реакция на интенсивную антибиотикотерапию.

При применении у таких пациентов эналаприла желательно до лечения, каждые 2 недели в первые три месяца лечения и затем регулярно проводить контроль лейкоцитов крови и развернутый анализ крови. Следует настоятельно рекомендовать пациенту сообщать врачу о любом симптоме инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка); в этом случае следует проводить контроль лейкоцитарной формулы крови. При подозрении или выявлении нейтропении (менее 1000/мм³), которая носит обратимый характер, следует отменить препарат Берлиприл плюс и другие, одновременно принимаемые средства.

Перед проведением запланированного хирургического вмешательства следует поставить в известность врача-анестезиолога о том, что пациент получает препарат Берлиприл плюс, поскольку существует риск развития артериальной гипотензии при хирургическом вмешательстве под общей анестезией. В случае невозможности отмены ингибиторов АПФ следует тщательно контролировать ОЦК.

Следует иметь в виду, что при лечении препаратом Берлиприл плюс у пациентов, которым показано проведение гемодиализа или других видов фильтрации крови, возможно развитие анафилактоидных реакций (отек лица, гиперемия, выраженное снижение АД, одышка) из-за использования фильтрующих мембран с высокой пропускной способностью, состоящих из полиакрилонитрила (высокопроточные мембраны). Рекомендуется использовать другие типы фильтрующих мембран для диализа или альтернативную гипотензивную терапию с применением препарата из другой фармакотерапевтической группы.

В период десенсибилизирующей терапии к осиному или пчелиному яду у пациентов, получающих препарат Берлиприл плюс, возможно развитие реакций повышенной чувствительности, представляющих угрозу для жизни. Чтобы избежать соответствующих реакций, перед проведением каждого сеанса десенсибилизирующей терапии следует временно прерывать терапию ингибиторами АПФ.

В случае развития ангионевротического отека губ, лица, шеи (обычно в первые недели лечения ингибиторами АПФ) Берлиприл плюс следует немедленно отменить и продолжить лечение гипотензивным препаратом из другой фармакотерапевтической группы. Однако в редких случаях тяжелый ангионевротический отек с вовлечением языка, голосовой щели или гортани может развиться также после длительного применения ингибиторов АПФ и привести к летальному исходу. В таком случае необходимо предпринять меры экстренной терапии, включающей, как минимум (но не обязательно этим ограничивающейся): немедленное подкожное введение 0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 или медленное в/в введение эпинефрина 1 мг/мл (разводить по инструкции!) под тщательным контролем ЭКГ и АД. Пациента следует госпитализировать и вести наблюдение не менее 12-24 ч (до полного исчезновения соответствующих симптомов).

Гидрохлоротиазид

У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут усугубить азотемию. У пациентов с нарушением функции почек гидрохлоротиазид может кумулировать. При прогрессировании почечной недостаточности, характеризующейся увеличением содержания в крови общего азота без повышения азота белка, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Берлиприл плюс.

Каждому пациенту при приеме диуретиков необходим систематический контроль концентрации электролитов в плазме крови.

Тиазиды могут явиться причиной нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками являются: сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, ступор, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота или рвота.

При применении тиазидных диуретиков возможно обнаружение признаков дефицита содержания калия, но одновременное применение эналаприла способствует уменьшению гипокалиемии, вызванной диуретиками. Самая высокая степень риска развития гипокалиемии существует у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, а также при недостаточном поступлении поваренной соли внутрь, одновременном применении ГКС или кортикотропина (АКТГ) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

При жаркой погоде у пациентов с отеками может иметь место дилюционная гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает невыраженным и лечения не требует.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать преходящее повышение содержания кальция в сыворотке крови без видимых нарушений его обмена. Выраженная гиперкальциемия может являться признаком скрытого гиперпаратиреоза. Тиазиды перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Тиазиды увеличивают выведение магния почками (риск развития гипомагниемии).

При лечении тиазидами возможно развитие нарушения толерантности к глюкозе. Может понадобиться коррекция дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. При лечении тиазидами латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Установлена взаимосвязь между увеличением концентрации холестерина и триглицеридов и приемом тиазидных диуретиков. Лечение тиазидами может вызвать гиперурикемию и/или обострение течения подагры.

Гидрохлоротиазид может стать причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

Эналаприл/гидрохлортиазид в комбинации

Комбинация ингибиторов АПФ с тиазидными диуретиками не исключает риска развития гипокалиемии, поэтому следует регулярно контролировать содержание калия в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Берлиприл плюс на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом Берлиприл плюс следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Кутивейт с осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе указание на развитие местных реакций повышенной чувствительности к другим ГКС. Местные реакции повышенной чувствительности могут напоминать симптомы основного заболевания.

Проявления гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга) и обратимое ингибирование ГГНС, приводящее к глюкокортикоидной недостаточности, в некоторых случаях возникают вследствие повышенного системного всасывания ГКС для наружного применения. В таких случаях необходимо постепенно прекратить лечение, снижая частоту нанесений, или заменить препарат Кутивейт на менее активный ГКС. Внезапное прекращение лечения может привести к глюкокортикоидной недостаточности.

Факторы риска развития выраженных системных реакций включают следующие:

• активность и лекарственная форма ГКС для наружного применения;
• продолжительность лечения;
• нанесение на обширные участки кожного покрова;
• нанесение на закрытые участки кожного покрова, например, на опрелости или под окклюзионные повязки (у детей в качестве окклюзионной повязки может выступать подгузник);
• повышенная гидратация рогового слоя дермы;
• нанесение на области с тонкой кожей, такие как лицо;
• поврежденные кожные покровы или другие состояния, потенциально сопровождающиеся повреждением кожного барьера;
• по сравнению со взрослыми у детей существует вероятность всасывания большего количества ГКС для наружного применения, таким образом, увеличивается риск развития системных нежелательных реакций. Это обусловлено незрелостью кожного барьера и более высоким соотношением площади поверхности тела к массе тела у детей по сравнению со взрослыми.

У детей в возрасте от 1 года до 12 лет следует по возможности избегать длительной непрерывной терапии ГКС для наружного применения, т.к. существует вероятность угнетения функции надпочечников.

Следует проявлять осторожность при назначении ГКС для наружного применения при лечении псориаза, т.к. имеются сообщения о ранних рецидивах, развитии привыкания, риске генерализованного пустулезного псориаза и местной или системной токсичности в связи с нарушением барьерной функции кожи. Применение при псориазе требует внимательного наблюдения за течением заболевания у пациента.

Длительное нанесение крема Кутивейт на область лица нежелательно, т.к. кожа в этой области более подвержена атрофическим изменениям.

При нанесении крема Кутивейт на веки необходимо следить, чтобы препарат не попадал в глаза, поскольку многократный контакт препарата со слизистой оболочкой глаза может привести к развитию катаракты и глаукомы.

При вторичном инфицировании поражений кожи необходимо назначать соответствующую антибактериальную терапию. В случае появления признаков распространения инфекции следует отменить ГКС для наружного применения и назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Бактериальные инфекции легче развиваются в теплых и влажных условиях в естественных складках кожи или под окклюзионными повязками, поэтому каждый раз перед наложением новой повязки кожу следует тщательно очистить.

Терапия ГКС для наружного применения иногда используется для лечения дерматита, развивающегося вокруг хронических язв нижних конечностей. Однако это может быть сопряжено с более высокой частотой местных реакции гиперчувствительности и инфекционных осложнений.

Явное угнетение функции ГГНС (уровень кортизола в плазме крови утром менее 5 мкг/дл) у взрослых маловероятно при применении препарата Кутивейт в рекомендованных дозах, за исключением случаев нанесения препарата более чем на 50% площади поверхности тела и в количестве более 20 г/сут.

Препарат Кутивейт содержит имидомочевину в качестве вспомогательного вещества, которая метаболизируется с образованием следовых количеств формальдегида. Формальдегид может вызывать аллергические реакции или раздражение при контакте с кожей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иследований по оценке влияния препарата Кутивейт на способность к управлению транспортными средствами или механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций препарата Кутивейт никакого неблагоприятного влияния на управление транспортными средствами и механизмами не предполагается.

Эналаприл

Одновременное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид) или калийсодержащие соли, калиевые добавки: при одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии. Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и электрокардиограммы (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение с осторожностью

Тиазидные или "петлевые" диуретики: предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприлом привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии. Гипотензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, увеличить поступление жидкости или солей в организм или начать терапию с низких доз эналаприла.

Препараты для общей анестезии: при применении с ингибиторами АПФ могут привести к усугублению ортостатической гипотензии.

Наркотические средства/трициклические антидепрессанты/психотропные препараты/барбитураты: может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

Другие гипотензивные препараты (альфа- и бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов): гипотензивный эффект может суммироваться или потенцироваться. Требуется осторожность при лечении нитроглицерином в различных лекарственных формах и другими нитратами или другими вазодилататорами.

Циметидин: повышенный риск развития коллапса.

Циклоспорин: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития нарушения функции почек.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности, лейкопении.

Гипогликемические средства: в редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у больных сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства. Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Для подтверждения гипотензивного действия таким пациентам следует находиться под тщательным медицинским контролем.

Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ при одновременном применении.

При одновременном применении с препаратом золота (ауротималат натрия) в инъекционной форме у пациентов наблюдались: приливы крови к коже лица, тошнота, рвота, а также артериальная гипотензия. Артериальную гипотензию можно расценить как усиление эффекта ингибиторов АПФ под влиянием препарата золота.

Гидрохлоротиазид

Одновременное применение с осторожностью

Колестирамин и колестипол: одновременный прием анионообменных препаратов уменьшает всасывание гидрохлоротиазида. Колестирамин или колестипол при их однократном приеме связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85 и 43%, соответственно.

Диуретики, являющиеся производными сульфонамидов, следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов.

Глюкокортикостероиды, кортикотропин (АКТГ), амфотерицин В (в/в), карбеноксолон, лаксантины стимулирующего типа: при одновременном их приеме с гидрохлоротиазидом может иметь место повышение потерь электролитов (в особенности, развитие гипокалиемии).

Соли кальция: возможно повышение концентрации кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения при одновременном применении с тиазидными диуретиками.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, способствуют появлению аритмий, обусловленных сердечными гликозидами.

Лекарственные препараты, способные вызвать аритмию типа "пируэт" (особая форма полиморфной желудочковой тахикардии с волно-, винто- или веретенообразной конфигурацией желудочковых комплексов в сочетании с увеличением или уменьшением амплитуды зубцов комплекса QRS, которая может закончиться фибриляцией желудочков или асистолией): из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида с некоторыми антиаритмическими, антипсихотическими (нейролептиками) и другими лекарственными препаратами, о которых известно, что они вызывают аритмию типа "пируэт".

Амины, обладающие вазоконстрикторным действием (эпинефрин): возможно снижение реакции на вазоконстрикторные амины, хотя и не такое выраженное, чтобы исключить их совместное с гидрохлоротиазидом применение.

Миорелаксанты недеполяризующего типа (тубокурарина хлорид): возможно повышение чувствительности к миорелаксантам при совместном с гидрохлоротиазидом применении.

Амантадин: тиазиды могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина.

Противоподагрические препараты (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипоурикемического препарата (повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может повысить частоту развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Другие взаимодействия

Лабораторные показатели: из-за влияния на метаболизм кальция тиазиды могут исказить результат исследования функции паращитовидных желез.

Эналаприл/гидрохлоротиазид в комбинации

Одновременное применение не рекомендуется

Литий: одновременное применение с тиазидными диуретиками может увеличить без того уже повышенный риск интоксикации литием, обусловленный ингибиторами АПФ, поэтому совместное применение препарата Берлиприл плюс и препаратов лития не рекомендуется. Если такая комбинация все же необходима, то также необходим тщательный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Лабораторные показатели: тиазиды могут снижать уровень йода, связанного с протеином, не вызывая появления симптомов нарушения функции щитовидной железы.

Одновременное применение с осторожностью

НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозе > 3 г/сут, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)): применение НПВП может ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ и диуретиков. Кроме того, имеются сообщения о том, что эффекты НПВП и ингибиторов АПФ, повышающие содержание калия в сыворотке крови, могут суммироваться, в то время как функция почек может снижаться. Соответствующие эффекты обратимы и развиваются они у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. В редких случаях может развиться острая почечная недостаточность - прежде всего, у пациентов с нарушениями функции почек (пожилые или обезвоженные пациенты).

Этанол: усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ и гидрохлоротиазида.

Триметоприм: одновременное применение с ингибиторами АПФ и тиазидами повышает риск развития гиперкальциемии.

Сопутствующая терапия лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее действие на изофермент CYP3А4 (например, ритонавиром, интраконазолом), может привести к ингибированию метаболизма ГКС, что сопровождается усилением системного воздействия. Степень клинической значимости такого взаимодействия зависит от активности ингибитора изофермента CYP3A4, дозы и способа введения ГКС, однако такое взаимодействие маловероятно при наружном способе применения.

Симптомы: выраженное снижение АД, шок, ступор, брадикардия, нарушение водно-электролитного баланса и почечная недостаточность. Самыми частыми симптомами передозировки гидрохлоротиазида являются тошнота и сонливость. Передозировка гидрохлоротиазида связана с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией (по причине увеличения диуреза). Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или при одновременном приеме сердечных гликозидов или антиаритмических препаратов к усугублению течения аритмии вследствие гипокалиемии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Лечение: носит симптоматический и поддерживающий характер. Необходим строгий медицинский контроль, предпочтительно в условиях отделения/палаты интенсивной терапии. Необходим регулярный контроль сывороточных электролитов и креатинина. Терапевтические меры зависят от природы и тяжести симптомов. В течение 30 мин после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, применение адсорбентов и натрия сульфата). При выраженном снижении АД пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами; решить вопрос о применении препаратов, увеличивающих ОЦК (в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида). Эффективно введение ангиотензина II. Брадикардию или выраженные вагусные реакции следует устранить атропином; возможно применение искусственного водителя ритма. Эналаприлат может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа. Ингибиторы АПФ поддаются диализу, однако необходимо избегать использования высокопроточных мембран из полиакрилонитрила (см. раздел "Особые указания").

Симптомы: при наружном применении флутиказон может всасываться в достаточном количестве для проявления системного действия. Вероятность острой передозировки крайне низкая, однако при хронической передозировке или неправильном применении препарата Кутивейт могут развиваться признаки гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга).

Лечение: при передозировке флутиказона отмену препарата проводят постепенно - путем снижения частоты его нанесения или перехода на менее активный ГКС во избежание риска развития глюкокортикоидной недостаточности. При развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии.