Берлитион 300 и Детрузитол

• диабетическая полиневропатия;
• алкогольная полиневропатия.

• гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.

Препарат предназначен для инфузионного введения.

В начале лечения назначают в/в капельно в суточной дозе 600 мг (1 ампула).

Перед применением содержимое 1 ампулы (24 мл) разводят в 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно, медленно, в течение не менее 30 мин. Из-за светочувствительности действующего вещества, раствор для инфузий готовят непосредственно перед применением.

Курс лечения составляет 2-4 недели. В качестве последующей поддерживающей терапии применяют тиоктовую кислоту в пероральной форме в суточной дозе 300-600 мг. Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяется врачом.

Препарат назначают в суточной дозе 4 мг: таблетки, покрытые оболочкой, - по 2 мг 2 раза/сут, капсулы пролонгированного действия - по 4 мг 1 раз/сут.

Общая доза препарата может быть уменьшена до 2 мг/сут, основываясь на индивидуальной переносимости препарата.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг: таблетки, покрытые оболочкой, - по 1 мг 2 раза/сут, капсулы пролонгированного действия - по 2 мг 1 раз/сут.

• гиперчувствительность к тиоктовой кислоте или другим компонентам препарата в анамнезе;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены);
• беременность (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• период грудного вскармливания (отсутствует достаточный опыт применения препарата).

• задержка мочеиспускания;
• неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
• myasthenia gravis;
• тяжелый язвенный колит;
• мегаколон;
• замедление опорожнения желудка;
• редкие наследственные нарушения переносимости фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы;
• органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию;
• установленная повышенная чувствительность к толтеродину и другим компонентам препарата.

Препарат не зарегистрирован для применения у детей.

С осторожностью применять при следующих состояниях:

• риск задержки мочи (выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей);
• риск замедления опорожнения желудка;
• риск замедления опорожнения желудка, в т.ч. обструктивные заболевания ЖКТ, такие как стеноз привратника;
• печеночная или почечная недостаточность (суточная доза препарата не должна превышать 2 мг);
• невропатия;
• грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

В исследованиях было выявлено, что влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе, превышающей 8 мг/сут (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу - 4 мг), а также у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6.

При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сут влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с 4-х дневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам:

• с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT;
• с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гиномагниемия и гипокальциемия;
• с брадикардией;
• с наличием заболеваний сердца (например, кардиомиопатией, ишемией миокарда, аритмией, застойной сердечной недостаточностью);
• принимающим антиаритмические препараты класса I A (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазол, итраконазол, миконазол) следует снизить общую суточную дозу до 2 мг.

Возможные побочные эффекты при применении препарата приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Корреляции частоты возникновения побочных эффектов с полом или возрастом пациентов не наблюдается.

Со стороны нервной системы: очень редко - изменение или нарушение вкусовых ощущений, диплопия, судороги.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопатия, геморрагическая сыпь (пурпура), тромбофлебит.

Со стороны обмена веществ: очень редко - снижение концентрации глюкозы в плазме крови (из-за улучшения усвоения глюкозы). Сообщалось о жалобах, свидетельствующих о гипогликемическом состоянии (головокружение, потливость, головная боль и нарушение зрения).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница, зуд; в единичных случаях - анафилактический шок.

Местные реакции: очень редко - чувство жжения в месте введения.

Прочие: при быстром в/в введении наблюдались самопроизвольно проходящие повышение внутричерепного давления (чувство тяжести в голове) и затруднение дыхания.

Толтеродин может вызывать легкие или умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость во рту, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Инфекции: синусит.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения (включая нарушение аккомодации), ксерофтальмия (сухость склер).

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи.

Прочие: приливы крови к коже лица, утомляемость, усталость.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: ухудшение памяти, дезориентация, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сильного сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея.

Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек.

Прочие: периферические отеки.

Сообщалось об отдельных случаях усугубления симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) у пациентов, получавших сочетанную терапию толтеродином и ингибиторами холинэстеразы.

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота - эндогенный антиоксидант прямого (связывает свободные радикалы) и непрямого действия. Является коферментом реакций декарбоксилирования альфа-кетокислот. Способствует снижению концентрации глюкозы в плазме крови и увеличению концентрации гликогена в печени, также снижает инсулинорезистентность, участвует в регулировании углеводного и липидного обменов, стимулирует обмен холестерина. Благодаря своим антиоксидантным свойствам, тиоктовая кислота защищает клетки от повреждения их продуктами распада, уменьшает образование конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования белков в нервных клетках при сахарном диабете, улучшает микроциркуляцию и эндоневральный кровоток, повышает физиологическое содержание антиоксиданта глутатиона. Способствуя снижению концентрации глюкозы в плазме крови, воздействует на альтернативный метаболизм глюкозы при сахарном диабете, снижает накопление патологических метаболитов в виде полиолов, и, тем самым, уменьшает отек нервной ткани. Благодаря участию в метаболизме жиров, тиоктовая кислота увеличивает биосинтез фосфолипидов, в частности, фосфоинозитидов, благодаря чему улучшает поврежденную структуру клеточных мембран; нормализует энергетический обмен и проведение нервных импульсов. Тиоктовая кислота устраняет токсическое влияние метаболитов алкоголя (ацетальдегида, пировиноградной кислоты), уменьшает избыточное образование молекул свободных кислородных радикалов, уменьшает эндоневральную гипоксию и ишемию, ослабляя проявления полиневропатии в виде парестезии, ощущения жжения, боли и онемения конечностей. Таким образом, тиоктовая кислота оказывает антиоксидантное, нейротрофическое действие, улучшает метаболизм липидов.

Применение тиоктовой кислоты в виде этилендиаминовой соли позволяет уменьшить выраженность возможных побочных эффектов.

Препарат, снижающий тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Толтеродин является конкурентным блокатором м-холинорецепторов с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря. 5-гидроксиметильное производное толтеродина также высоко специфичны в отношении м-холинорецепторов и не оказывают существенного влияния на другие рецепторы.

Препарат снижает сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.

В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.

Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.

После приема внутрь тиоктовая (α-липоевая) кислота быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием с пищей уменьшает всасывание. Время достижения C_max - 40-60 мин. Биодоступность - 30%. V_d - около 450 мл/кг.

Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Образование метаболитов происходит в результате окисления боковой цепи и конъюгирования.

Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводятся с мочой (80-90%). T_1/2 - 20-50 мин. Общий плазменный клиренс - 10-15 мл/мин.

Всасывание

После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ, причем после приема таблеток он всасывается быстрее, чем после приема капсул. После приема таблеток C_max в сыворотке достигается через 1-2 ч, после приема капсул - через 2-6 ч.

В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением C_max в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Распределение

C_ss достигается в течение 2 дней после приема таблеток и в течение 4 дней после приема капсул. V_d толтеродина - 113 л.

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно.

Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.

Метаболизм

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Выведение

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема таблеток T_1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а T_1/2 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. После приема капсул T_1/2 как толтеродина, так и 5-гидроксиметильного метаболита составляет 6 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T_1/2 после приема как таблеток, так и капсул составляет около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.

Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации инсулина ≤ 30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось, поэтому применение Детрузитола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Поскольку данные по выведению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии Детрузитолом.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациентов с сахарным диабетом необходим постоянный контроль концентрации глюкозы в плазме крови, особенно на начальной стадии терапии препаратом. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшения дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь во избежание развития гипогликемии.

Прием алкоголя снижает эффективность лечения тиоктовой кислотой, поэтому пациентам в период терапии препаратом следует воздержаться от употребления алкоголя в течение всего курса лечения, а также, по возможности, в перерывах между курсами.

При парентеральном применении возможно возникновение реакций гиперчувствительности. При появлении симптомов гиперчувствительности (зуд, недомогание) введение препарата следует немедленно прекратить.

Растворителем для препарата может служить только 0.9% раствор натрия хлорида. Свежеприготовленный раствор для инфузий необходимо защищать от воздействия света, например, с помощью алюминиевой фольги. Защищенный от света раствор может храниться примерно в течение 6 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние тиоктовой кислоты на быстроту психомоторных реакций и способность к восприятию или оценке ситуации специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

При изучении препарата влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе более 8 мг/сут (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу - 4 мг), а также у пациентов с менее активным CYP2D6.

При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сут влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с четырехдневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана.

Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT, а также принимающим антиаритмические препараты класса IА (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

При одновременном применении с ингибиторами CYP3А4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), следует снизить общую суточную дозу до 2 мг.

Использование в педиатрии

Детрузитол не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку Детрузитол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

In vitro тиоктовая (α-липоевая) кислота взаимодействует с ионными комплексами металлов (например, с цисплатином). Поэтому при одновременном применении возможно уменьшение эффекта цисплатина.

Берлитион 300 усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических средств.

При одновременном применении этанол и его метаболиты могут снижать терапевтическую активность препарата Берлитион 300.

Фармацевтическое взаимодействие

Тиоктовая (α-липоевая) кислота образует с молекулами сахаров труднорастворимые комплексные соединения.

Берлитион 300 несовместим с растворами декстрозы, раствором Рингера, а также с растворами, о которых известно, что они вступают в реакции с SH-группами или дисульфидными мостиками.

При сочетанном применении Детрузитола с другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, возможно усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов.

При одновременном применении Детрузитола с м-холиномиметиками терапевтическое действие препарата может снижаться.

При сочетанном применении Детрузитола с метоклопрамидом и цизапридом возможно ослабление действия последних.

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются изоферментами 2D6 или 3А4 системы цитохрома Р450 или являются ингибиторами или индукторами этих изоферментов.

У пациентов с недостаточностью CYP2D6 следует избегать одновременного назначения с Детрузитолом сильных ингибиторов CYP3A4, таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол и миконазол), в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки.

Совместное применение Детрузитола с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не сопровождается клинически значимыми реакциями.

Толтеродин не взаимодействует с варфарином или комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Симптомы: головная боль, тошнота, рвота.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

Наиболее важные симптомы: нарушения аккомодации и затрудненное мочеиспускание, а также возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия: при развитии галлюцинаций — физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении — анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности - искусственное дыхание; при тахикардии - бета-адреноблокаторы; при задержке мочеиспускания - катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе - пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение. При передозировке предпринимаются необходимые мероприятия, направленные на удлинение интервала QT.