Берлитион 300 и Майзер

• диабетическая полиневропатия;
• алкогольная полиневропатия.

• лечение туберкулеза легких в активной форме;
• лечение внелегочного туберкулеза (включая заболевания почек) при условии чувствительности микроорганизмов к этому препарату и после неудачного адекватного лечения основными лекарственными препаратами (стрептомицином, изониазидом, рифампицином и этамбутолом);

Подобно всем противотуберкулезным препаратам циклосерин следует использовать в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, а не как монотерапию.

• применяется также при атипичных бактериальных инфекциях (в т.ч. вызванных Mycobacterium avium);
• может быть эффективным для лечения острых инфекций мочевыделительных путей, вызванных чувствительными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий, в особенности видами Klebsiella/'Enterobacter и Escherichia coli;
• лечение инфекций мочевыводящих путей, вызываемых бактериями, за исключением микобактерий.

Применять циклосерин для лечения этих инфекций следует только после того, как исчерпаны все обычные средства лечения и когда определена чувствительность микроорганизмов к данному лекарственному препарату.

Препарат предназначен для инфузионного введения.

В начале лечения назначают в/в капельно в суточной дозе 600 мг (1 ампула).

Перед применением содержимое 1 ампулы (24 мл) разводят в 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно, медленно, в течение не менее 30 мин. Из-за светочувствительности действующего вещества, раствор для инфузий готовят непосредственно перед применением.

Курс лечения составляет 2-4 недели. В качестве последующей поддерживающей терапии применяют тиоктовую кислоту в пероральной форме в суточной дозе 300-600 мг. Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяется врачом.

Циклосерин применятся внутрь, непосредственно перед приемом пищи (при раздражении слизистой оболочки ЖКТ - после еды).

Взрослые. Обычная доза составляет от 500 мг до 1 г/сут. Начальная доза для взрослых чаще всего составляет 250 мг 2 раза /сут с 12-ти ч интервалом в течение первых двух недель. Периодически (после нескольких приемов, контролируется уровня препарата в крови). Суточная доза не должна превышать 1 г.

Дети. Обычная начальная доза составляет от 10 мг/кг массы тела/сут, после чего она изменяется в зависимости от уровня препарата в крови и терапевтического эффекта. Суточная доза для детей - 0.01-0.02 г/кг массы тела (не выше 0.75 г/сут.).

Пожилые. Назначается также как и взрослым, но дозу уменьшают в случае нарушенной функции почек. Пациентам старше 60 лет, а также с массой тела менее 50 кг - по 0.25 г 2 раза/сут.

• гиперчувствительность к тиоктовой кислоте или другим компонентам препарата в анамнезе;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены);
• беременность (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• период грудного вскармливания (отсутствует достаточный опыт применения препарата).

• органические заболевания ЦНС;
• эпилепсия, эпилептические припадки (в т.ч. в анамнезе);
• депрессия;
• выраженные состояния возбуждения или психозы;
• сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• злоупотребление алкоголем (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к циклосерину.

С осторожностью назначать циклосерин в детском возрасте.

Возможные побочные эффекты при применении препарата приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Корреляции частоты возникновения побочных эффектов с полом или возрастом пациентов не наблюдается.

Со стороны нервной системы: очень редко - изменение или нарушение вкусовых ощущений, диплопия, судороги.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопатия, геморрагическая сыпь (пурпура), тромбофлебит.

Со стороны обмена веществ: очень редко - снижение концентрации глюкозы в плазме крови (из-за улучшения усвоения глюкозы). Сообщалось о жалобах, свидетельствующих о гипогликемическом состоянии (головокружение, потливость, головная боль и нарушение зрения).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница, зуд; в единичных случаях - анафилактический шок.

Местные реакции: очень редко - чувство жжения в месте введения.

Прочие: при быстром в/в введении наблюдались самопроизвольно проходящие повышение внутричерепного давления (чувство тяжести в голове) и затруднение дыхания.

Со стороны ЦНС: связаны с высокими дозами препарата, т.е. более 500 мг в сутки: судороги, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, сопорозное состояние, головная боль, тремор, дизартрия, головокружение, спутанность сознания и нарушение ориентации, сопровождавшееся потерей памяти, тревожность, периферический неврит, психозы, возможно с попытками самоубийства, изменения характера, эйфория, депрессия, повышенная раздражительность, агрессивность, парез, гиперрефлексия, парастезия, большие и малые приступы клонических судорог и кома.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея.

Прочие: лихорадка, усиление кашля.

К другим установленным побочным эффектам относятся: аллергические реакции, зуд, мегалобластная анемия и увеличение аминотрансфераз в сыворотке, в особенности у пожилых больных с ранее существовавшими заболеваниями печени. Возможно внезапное развитие застойной сердечной недостаточности у больных, принимавших от 1 до 1.5 г циклосерина/сут.

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота - эндогенный антиоксидант прямого (связывает свободные радикалы) и непрямого действия. Является коферментом реакций декарбоксилирования альфа-кетокислот. Способствует снижению концентрации глюкозы в плазме крови и увеличению концентрации гликогена в печени, также снижает инсулинорезистентность, участвует в регулировании углеводного и липидного обменов, стимулирует обмен холестерина. Благодаря своим антиоксидантным свойствам, тиоктовая кислота защищает клетки от повреждения их продуктами распада, уменьшает образование конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования белков в нервных клетках при сахарном диабете, улучшает микроциркуляцию и эндоневральный кровоток, повышает физиологическое содержание антиоксиданта глутатиона. Способствуя снижению концентрации глюкозы в плазме крови, воздействует на альтернативный метаболизм глюкозы при сахарном диабете, снижает накопление патологических метаболитов в виде полиолов, и, тем самым, уменьшает отек нервной ткани. Благодаря участию в метаболизме жиров, тиоктовая кислота увеличивает биосинтез фосфолипидов, в частности, фосфоинозитидов, благодаря чему улучшает поврежденную структуру клеточных мембран; нормализует энергетический обмен и проведение нервных импульсов. Тиоктовая кислота устраняет токсическое влияние метаболитов алкоголя (ацетальдегида, пировиноградной кислоты), уменьшает избыточное образование молекул свободных кислородных радикалов, уменьшает эндоневральную гипоксию и ишемию, ослабляя проявления полиневропатии в виде парестезии, ощущения жжения, боли и онемения конечностей. Таким образом, тиоктовая кислота оказывает антиоксидантное, нейротрофическое действие, улучшает метаболизм липидов.

Применение тиоктовой кислоты в виде этилендиаминовой соли позволяет уменьшить выраженность возможных побочных эффектов.

Противотуберкулезный препарат. Циклосерин - это бактерицидный антибиотик широкого спектра действия. Циклосерин ингибирует синтез клеточной оболочки чувствительных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий и Mycobacterium tuberculosis. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в концентрации 10-100 мг/л - Rickettsia spp., Treponema spp., минимальная подавляющая концентрация по отношению к Mycobacterium tuberculosis составляет 3-25 мг/л на жидкой и 10-20 мг/л и более - на плотной питательной среде. Лекарственная устойчивость возникает медленно.

После приема внутрь тиоктовая (α-липоевая) кислота быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием с пищей уменьшает всасывание. Время достижения C_max - 40-60 мин. Биодоступность - 30%. V_d - около 450 мл/кг.

Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Образование метаболитов происходит в результате окисления боковой цепи и конъюгирования.

Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводятся с мочой (80-90%). T_1/2 - 20-50 мин. Общий плазменный клиренс - 10-15 мл/мин.

Циклосерин быстро всасывается из ЖКТ после приема внутрь, создавая обнаруживаемые уровни концентрации препарата в плазме в течение одного часа, абсорбция 70-90%. Практически не связывается с белками плазмы. Время достижения C_max в крови 3-4 ч; пропорционально принятой дозе 0.25, 0.5 и 1.0 г C_max составляет 6.24 и 30 мкг/л, соответственно. После приема 250 мг каждые 12 ч C_max 25-30 мкг/мл. Он свободно распределяется по жидкостям и тканям тела.

Циклосерин проникает через гематоэнцефалический барьер, уровни в цереброспинальной жидкости примерно такие же, как и в плазме. У больных туберкулезом Циклосерин обнаруживается в мокроте, а также в плевральной и лецитической жидкостях, в желчи, амниотической жидкости и в крови плода, в грудном молоке, тканях легких и в лимфоидной ткани.

Циклосерин выводится с мочой, в которой он обнаруживается через 30 мин после приема дозы. Около 66% дозы обнаруживается в неизмененном виде в моче в течение 24 ч. Другие 10% выводятся в течение следующих 48 ч. С калом выводятся незначительные количества. Около 35% метаболизируется, но метаболиты до настоящего времени не идентифицированы. T_1/2 циклосерина колеблется в пределах 8-12 часов.

Циклосерин проходит через плаценту. В брюшной и плевральной полости содержится 50-100% от концентрации препарата в сыворотке крови. При хронической почечной недостаточности через 2-3 дня могут возникнуть явления кумуляции.

Не установлено вызывает ли циклосерин повреждение плода при введении беременным женщинам или оказывает ли он влияние на репродуктивную способность. Циклосерин следует назначать беременным женщинам только в случаях крайней необходимости.

Концентрации в материнском молоке приближаются к концентрациям, обнаруживаемым в сыворотке крови матери. Решение об отмене кормления грудью или прекращения лечения препаратом необходимо принимать с учетом значения лечения препаратом для матери.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью назначается в детском возрасте.

Обычная начальная доза составляет от 10 мг/кг массы тела/сут, после чего она изменяется в зависимости от уровня препарата в крови и терапевтического эффекта. Суточная доза для детей - 0.01-0.02 г/кг массы тела (не выше 0.75 г/сут.).

У пациентов с сахарным диабетом необходим постоянный контроль концентрации глюкозы в плазме крови, особенно на начальной стадии терапии препаратом. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшения дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь во избежание развития гипогликемии.

Прием алкоголя снижает эффективность лечения тиоктовой кислотой, поэтому пациентам в период терапии препаратом следует воздержаться от употребления алкоголя в течение всего курса лечения, а также, по возможности, в перерывах между курсами.

При парентеральном применении возможно возникновение реакций гиперчувствительности. При появлении симптомов гиперчувствительности (зуд, недомогание) введение препарата следует немедленно прекратить.

Растворителем для препарата может служить только 0.9% раствор натрия хлорида. Свежеприготовленный раствор для инфузий необходимо защищать от воздействия света, например, с помощью алюминиевой фольги. Защищенный от света раствор может храниться примерно в течение 6 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние тиоктовой кислоты на быстроту психомоторных реакций и способность к восприятию или оценке ситуации специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение циклосерином необходимо отменить или следует уменьшить дозу, если у больного развиваются аллергические дерматиты или симптомы интоксикации центральной нервной системы, например, судороги, психозы, сонливость, угнетение, спутанность сознания, гиперрефлексия, головная боль, тремор, головокружение, парез или диартрия.

Нейротоксический эффект обычно наблюдается при уровнях препарата в крови более 30 мг/мл (что может быть результатом передозировки или нарушенного клиренса креатинина). Опасность развития судорожного синдрома увеличивается у больных хроническим алкоголизмом. При приеме препарата следует контролировать гематологические показатели, выделительную функцию почек, уровень препарата в крови и состояние функции печени.

Перед началом лечения циклосерином необходимо выделить культуры микроорганизмов и определить чувствительность штаммов к данному препарату. В случае туберкулезной инфекции необходимо определить чувствительность штамма к другим противотуберкулезным препаратам.

При лечении пациентов со сниженной функцией почек, принимающих суточную дозу более 500 мг и у которых предположительно обнаруживаются признаки и симптомы отравления, уровень препарата в крови необходимо контролировать, по крайней мере, один раз в неделю. Дозу необходимо корректировать таким образом, чтобы поддерживать уровень препарата в крови ниже 30 мг/мл.

Противосудорожные или седативные препараты могут быть эффективными для профилактики нейротоксических реакций.

Больные, получающие более 500 мг циклосерина в сутки, должны находится под непосредственным наблюдением из-за возможного развития подобных симптомов. Значение пиридоксина в предупреждении нейротоксических реакций не установлено.

В редких случаях применение циклосерина и других противотуберкулезных препаратов может вызвать развитие недостаточности витамина В ₁₂ и/или фолиевой кислоты, мегалобластной и сидеробластной анемий. В случае возникновения анемии во время лечения необходимо провести соответствующее обследование и лечение больного. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая в период лечения глутаминовую кислоту по 0.5 г 3-4 раза/сут (до еды), и ежедневным в/м введением натриевой соли АТФ (1 мл 1% раствора), пиридоксина 200-300 мг/сут.

Следует ограничить психическое напряжение больных и исключить возможные факторы перерегрева (пребывание на солнце с непокрытой головой, горячий душ).

В связи с быстрым развитием устойчивости при монотерапии циклосерином, рекомендуется его сочетание с другими противотуберкулезными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не установлено.

In vitro тиоктовая (α-липоевая) кислота взаимодействует с ионными комплексами металлов (например, с цисплатином). Поэтому при одновременном применении возможно уменьшение эффекта цисплатина.

Берлитион 300 усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических средств.

При одновременном применении этанол и его метаболиты могут снижать терапевтическую активность препарата Берлитион 300.

Фармацевтическое взаимодействие

Тиоктовая (α-липоевая) кислота образует с молекулами сахаров труднорастворимые комплексные соединения.

Берлитион 300 несовместим с растворами декстрозы, раствором Рингера, а также с растворами, о которых известно, что они вступают в реакции с SH-группами или дисульфидными мостиками.

Циклосерин увеличивает скорость выведения пиридоксина почками (может вызывать развитие анемии и периферического неврита, требуется увеличение дозы пиридоксина).

Одновременное введение этионамида потенцирует нейротоксические побочные эффекты.

Алкоголь и циклосерин несовместимы, в особенности при лечении высокими дозами циклосерина. Алкоголь увеличивает возможность и опасность эпилептических припадков.

Больные, получающие циклосерин и изониазид, должны находиться под контролем, поскольку эти препараты оказывают комбинированное токсическое действие на ЦНС. Может потребоваться корректировка дозы.

Этионамид повышает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, особенно судорожного синдрома.

Симптомы: головная боль, тошнота, рвота.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

Симптомы: острое отравление может наблюдаться, если взрослый больной принял внутрь более 1 г. Явления передозировки могут наблюдаться при концентрации циклосерина в плазме крови 25-30 мг/мл (прием высоких доз, если ежедневно в организм вводится более 500 мг циклосерина, нарушение клиренса креатинина). Обычно токсические эффекты встречаются со стороны ЦНС. Они могут включать головную боль, головокружение, полубессознательное состояние, спутанность сознания, повышенную раздражимость, парестезию, дизартрию и психозы. При употреблении высоких доз может наблюдаться парез, судороги и кома. Этанол может увеличивать опасность развития эпилептических припадков.

Лечение: рекомендуется проведение симптоматического и поддерживающего лечения. Противоэпилептические средства. Для профилактики нейротоксических эффектов противосудорожные и седативные средства. Активированный уголь может быть более эффективным для уменьшения всасывания препарата, нежели вызывание рвоты и промывание желудка. У взрослых нейротоксические эффекты могут лечиться и предупреждаться в результате введения 200-300 мг пиридоксина/сут. Проведение гемодиализа выводит Циклосерин из крови, но не исключает развития отравления угрожающего жизни.