Берлитион 300 и Онириа

• диабетическая полиневропатия;
• алкогольная полиневропатия.

Нарушения сна:

• затрудненное засыпание;
• ранние и ночные пробуждения.

Препарат предназначен для инфузионного введения.

В начале лечения назначают в/в капельно в суточной дозе 600 мг (1 ампула).

Перед применением содержимое 1 ампулы (24 мл) разводят в 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно, медленно, в течение не менее 30 мин. Из-за светочувствительности действующего вещества, раствор для инфузий готовят непосредственно перед применением.

Курс лечения составляет 2-4 недели. В качестве последующей поддерживающей терапии применяют тиоктовую кислоту в пероральной форме в суточной дозе 300-600 мг. Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяется врачом.

Флакон снабжен капельницей. 1 мл соответствует 25 каплям, что эквивалентно 10 мг золпидема.

Капли для приема внутрь следует принимать вместе с жидкостью (водой) непосредственно перед сном.

Продолжительность лечения должна быть как можно короче. В среднем, она должна составлять от нескольких дней до двух недель и не должна превышать 4 недели, включая период отмены. Отмена должна проходить с учетом индивидуальных особенностей пациента.

В случае длительного приема препарата для снижения возможности разьшия "рикошетной" бессонницы отмена золпидема должна проводиться постепенно (сначала снижение суточной дозы и затем отмена препарата).

Взрослые

Рекомендованная суточная доза составляет 10 мг (25 капель). Суточная доза золпидема не должна превышать 10 мг.

• гиперчувствительность к тиоктовой кислоте или другим компонентам препарата в анамнезе;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены);
• беременность (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• период грудного вскармливания (отсутствует достаточный опыт применения препарата).

• повышенная чувствительность к золпидему и другим вспомогательным компонентам препарата;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность;
• синдром апноэ во сне;
• тяжелая дыхательная недостаточность;
• I триместр беременности и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, депрессия, алкоголизм, наркомания и другие виды зависимости, II и III триместры беременности, дыхательная недостаточность легкой и средней степени, тяжелая миастения gravis, пациенты с психическими заболеваниями.

Возможные побочные эффекты при применении препарата приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Корреляции частоты возникновения побочных эффектов с полом или возрастом пациентов не наблюдается.

Со стороны нервной системы: очень редко - изменение или нарушение вкусовых ощущений, диплопия, судороги.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопатия, геморрагическая сыпь (пурпура), тромбофлебит.

Со стороны обмена веществ: очень редко - снижение концентрации глюкозы в плазме крови (из-за улучшения усвоения глюкозы). Сообщалось о жалобах, свидетельствующих о гипогликемическом состоянии (головокружение, потливость, головная боль и нарушение зрения).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница, зуд; в единичных случаях - анафилактический шок.

Местные реакции: очень редко - чувство жжения в месте введения.

Прочие: при быстром в/в введении наблюдались самопроизвольно проходящие повышение внутричерепного давления (чувство тяжести в голове) и затруднение дыхания.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (> 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - на основании доступных данных определение частоты возникновения невозможно.

Частота развития большинства побочных эффектов зависит от дозы. Побочные эффекты чаще отмечаются у женщин, чем у мужчин.

Со стороны центральной и периферической нервной системы:

Часто: сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (эффекты амнезии могут ассоциироваться с поведенческими реакциями), риск развития которой увеличивается пропорционально дозе, галлюцинации (в том числе зрительные и слуховые), повышенная возбудимость, «кошмарные» сновидения, эмоциональная лабильность, вертиго, атаксия.

Нечасто: мигрень, парастезии, тремор, спутанность сознания, снижение концентрации внимания (при недостаточности времени сна), раздражительность, эйфория.

Редко: агрессивность, бред, психотические расстройства, сомнамбулизм, неадекватное поведение и другие нарушения в поведении (эти реакции чаще случаются у пожилых людей).

Очень редко: гнев.

Частота неизвестна: дисфория, поведенческие расстройства, лекарственная зависимость (может развиться в том числе и при приеме терапевтических доз), при отмене препарата синдром "отмены" или "рикошетная" бессонница, снижение либидо, привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель). Большинство побочных эффектов со стороны психики являются парадоксальными реакциям.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: диарея.

Нечасто: тошнота, рвота, абдоминальные боли, дисфагия, метеоризм, икота, гастроэнтерит.

Редко: повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Не очень часто: мышечная слабость, артрит.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки:

Нечасто: сыпь, зуд, крапивница, повышенная потливость.

Редко: бледность, отек Квинке.

Со стороны органов зрения:

Нечасто: диплопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: тахикардия, цереброваскулярные расстройства, повышение и снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто: бронхит, кашель, одышка.

Со стороны эндокринной системы:

Нечасто: гипергликемия.

Прочие:

Часто: чувство усталости.

Нечасто: травмы, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста), периферические отеки, лихорадка.

При появлении любых нежелательных явлений, не перечисленных в настоящей инструкции по применению, следует обратиться к врачу.

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота - эндогенный антиоксидант прямого (связывает свободные радикалы) и непрямого действия. Является коферментом реакций декарбоксилирования альфа-кетокислот. Способствует снижению концентрации глюкозы в плазме крови и увеличению концентрации гликогена в печени, также снижает инсулинорезистентность, участвует в регулировании углеводного и липидного обменов, стимулирует обмен холестерина. Благодаря своим антиоксидантным свойствам, тиоктовая кислота защищает клетки от повреждения их продуктами распада, уменьшает образование конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования белков в нервных клетках при сахарном диабете, улучшает микроциркуляцию и эндоневральный кровоток, повышает физиологическое содержание антиоксиданта глутатиона. Способствуя снижению концентрации глюкозы в плазме крови, воздействует на альтернативный метаболизм глюкозы при сахарном диабете, снижает накопление патологических метаболитов в виде полиолов, и, тем самым, уменьшает отек нервной ткани. Благодаря участию в метаболизме жиров, тиоктовая кислота увеличивает биосинтез фосфолипидов, в частности, фосфоинозитидов, благодаря чему улучшает поврежденную структуру клеточных мембран; нормализует энергетический обмен и проведение нервных импульсов. Тиоктовая кислота устраняет токсическое влияние метаболитов алкоголя (ацетальдегида, пировиноградной кислоты), уменьшает избыточное образование молекул свободных кислородных радикалов, уменьшает эндоневральную гипоксию и ишемию, ослабляя проявления полиневропатии в виде парестезии, ощущения жжения, боли и онемения конечностей. Таким образом, тиоктовая кислота оказывает антиоксидантное, нейротрофическое действие, улучшает метаболизм липидов.

Применение тиоктовой кислоты в виде этилендиаминовой соли позволяет уменьшить выраженность возможных побочных эффектов.

Золпидем представляет собой снотворное средство, относящееся к группе имидазопиридинов. Отличаясь по структуре от бензодиазепинов, золпидем оказывает седативное действие, при этом анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие выражено незначительно.

Эффект наступает быстро. Золпидем быстро абсорбируется из ЖКТ.

Согласно классификации аллостерические участки комплекса γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), с которыми связываются бензодиазепины, называются со-модулирующими участками или рецепторами. К настоящему времени было идентифицировано три подтипа: ω₁ ω₂ и ω₃. В отличие от бензодиазепинов, которые неселективно связываются и активируют все три подтипа ω-рецепторов, золпидем селективно связывается с ω₁-рецептором, поэтому седативное действие препарата наблюдается при меньших дозах, чем дозы необходимые для развития миорелаксирующего, противосудорожного и анксиолитического эффекта.

ω₁-рецепторы в основном находятся в четвертом слое сенсорной коры больших полушарий, в мозжечке, варолиевом мосте и нижних бугорках четверохолмия. Золпидем показал низкое сродство к ω₂-рецепторам (поясничный отдел позвоночника, гиппокамп) и ω₃-рецепторам (определенные периферические области). Фармакологическое действие золпидема отличается от действия бензодиазепинов. Взаимодействие с ω-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионных каналов хлора.

Укорачивает время засыпания., уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна и улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и стадии глубокого сна (III и IV).

После приема внутрь тиоктовая (α-липоевая) кислота быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием с пищей уменьшает всасывание. Время достижения C_max - 40-60 мин. Биодоступность - 30%. V_d - около 450 мл/кг.

Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Образование метаболитов происходит в результате окисления боковой цепи и конъюгирования.

Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводятся с мочой (80-90%). T_1/2 - 20-50 мин. Общий плазменный клиренс - 10-15 мл/мин.

После приема дозы 5 мг и 10 мг C_max составляют соответственно 59 иг/мл и 121 нг/мл, ТC_max от 0,5-3 ч (среднее ТC_max 1,6 ч).

При наличии еды в желудке всасывание золпидема слегка замедляется. Для ускорения наступления сна золпидем не следует принимать одновременно или непосредственно после приема пищи. Фармакокинетика золпидема остается неизменной в течение нескольких недель применения.

Биодоступность золпидема достигает 70 %, связь с белками плазмы - 92 %.

Существует линейная зависимость между дозой препарата и концентрацией золпидема в плазме.

Метаболизируется в печени с образованием трех неактивных метаболитов, которые выводятся почками (около 60%) и через кишечник (около 40%).

T_1/2 золпидема составляет от 0,7-3,5 ч (в среднем около 2,4 ч).

Общий клиренс золпидема составляет 0,26 л/ч/кг, объем распределения 0,54 л/кг.

Не индуцирует микросомальные ферменты печени. Не кумулирует.

У лиц пожилого возраста клиренс в плазме крови может снижаться без существенного увеличения T_1/2, (в среднем 3 ч), при этом C_max увеличивается на 50 %. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс увеличивается незначительно. У пациентов с печеночной недостаточностью увеличивается биодоступность, T_1/2 возрастает до 10 ч.

Препарат Онириа противопоказан в I триместре беременности. В случае необходимости назначения препарата Онириа во II и III триместрах беременности следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и новорожденного. В исследованиях на животных не выявлено тератогенного и эмбриотоксического действия препарата.

Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае планируемой или наступившей беременности, а во время лечения препаратом Онириа пациентки должны применять надежные методы контрацепции.

В случае приема золпидема в конце беременности или во время родов (даже в низких дозах) возможно развитие у новорожденного гипотермии, преходящего угнетения дыхания или апноэ, аксиальной гипотонии, снижения артериального давления, а также нарушений сосания.

Кроме того, у детей, рожденных матерями, которые в конце беременности длительно принимали седативные/снотворные препараты, может сформироваться физическая зависимость, и имеется риск развития синдрома «отмены» в постнатальном периоде. Золпидем проникает в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата Онириа в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

У пациентов с сахарным диабетом необходим постоянный контроль концентрации глюкозы в плазме крови, особенно на начальной стадии терапии препаратом. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшения дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь во избежание развития гипогликемии.

Прием алкоголя снижает эффективность лечения тиоктовой кислотой, поэтому пациентам в период терапии препаратом следует воздержаться от употребления алкоголя в течение всего курса лечения, а также, по возможности, в перерывах между курсами.

При парентеральном применении возможно возникновение реакций гиперчувствительности. При появлении симптомов гиперчувствительности (зуд, недомогание) введение препарата следует немедленно прекратить.

Растворителем для препарата может служить только 0.9% раствор натрия хлорида. Свежеприготовленный раствор для инфузий необходимо защищать от воздействия света, например, с помощью алюминиевой фольги. Защищенный от света раствор может храниться примерно в течение 6 ч.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние тиоктовой кислоты на быстроту психомоторных реакций и способность к восприятию или оценке ситуации специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во всех случаях перед назначением снотворного следует устанавливать причину нарушений сна и проводить коррекцию (в том числе и медикаментозную) лежащих в их основе причин. Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Психические заболевания

Снотворные, такие как золпидем, не рекомендуются в качестве основного лечения при психических заболеваниях.

Депрессия

Применение золпидема у пациентов с симптомами депрессии, как и других препаратов с седативным/снотворным действием, требует соблюдения особой осторожности. Таким пациентам должно проводиться лечение депрессии и не следует назначать бензодиазепины и близкие им по эффектам препараты в монотерапии в связи с тем, что эти препараты могут маскировать симптомы депрессии, которая на их фоне может продолжать развиваться с сохранением или усилением суицидальных тенденций. В связи с тем, что причиной бессонницы может быть депрессия, то в случае сохранения упорной бессонницы следует проводить повторную оценку психического состояния пациента с целью выявления возможной депрессии.

Амнезия

Седативные/снотворные препараты, такие как золпидем, могут вызвать антероградную амнезию. Это состояние наиболее часто наблюдается через несколько часов после приема препарата и поэтому для снижения риска его развития, пациенты должны иметь условия для непрерывного 8-часового сна.

Психические и «парадоксальные» реакции

Как известно при применении седативных/снотворных, в т.ч. и золпидема, могут возникать следующие состояния: усиление бессонницы, ночные кошмары, ажитация, нервозность, бред, галлюцинации, спутанность сознания и ониризм, психотические симптомы, расторможенность с импульсивностью, эйфория, повышенная возбудимость, антероградная амнезия, повышенная внушаемость, агрессивность.

Эти реакции могут сопровождаться следующими потенциально опасными для пациента или окружающих поведенческими расстройствами: необычным для пациента поведением с явлениями автоматизма, аутоагрессией или агрессией по отношению к окружающим, с последующей амнезией.

При возникновении этих эффектов прием золпидема должен быть прекращен. Вероятность возникновения этих эффектов выше у пациентов пожилого возраста.

Сомнамбулизм и связанное с ним сложное поведение

У некоторых лиц бензодиазепины и близкие им препараты могут вызывать синдром комбинированных расстройств сознания, поведения и памяти разной степени выраженности. У пациентов, получающих золпидем, наблюдалось хождение во сне и другое связанное с ним сложное поведение: управление автомобилем в полусонном состоянии, приготовление и прием пищи, звонки по телефону, совершение полового акта при неполном пробуждении с амнезией этих действий. Прием алкоголя и других препаратов с угнетающим ЦНС действием совместно с золпидемом, а также прием золпидема в дозах, превышающих рекомендованную дозу, по-видимому, увеличивает риск возникновения такого поведения. Если пациент сообщает о эпизоде(ах) такого поведения прием препарата Онириа следует прекратить.

Привыкание

После курсового приема в течение нескольких недель седативных/снотворных препаратов, подобных золпидему, возможно некоторое снижение их седативного и снотворного эффектов.

Формирование зависимости

Применение бензодиазепинов и близких им по эффектам препаратов, особенно продолжительное, может привести к формированию физической и/или психической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается при увеличении дозы препарата и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с алкоголизмом или злоупотреблением другими лекарственными препаратами и нелекарственными веществами в анамнезе. Такие пациенты при получении снотворных должны находиться под особенно тщательным наблюдением.

Однако зависимость может возникать и при применении терапевтических доз и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

При применении препарата Онириа в терапевтических дозах зависимости от препарата наблюдается крайне редко.

В случае возникновения зависимости от препарата Онириа при прекращении его приема возможно развитие синдрома "отмены", часто встречающимися симптомами которого являются: бессонница головная боль и миалгия, дисфория, тревога, напряженность мышц и раздражительность. Реже (в более тяжелых случаях синдрома "отмены") наблюдаются ажитация или даже эпизоды спутанности сознания, дереализация, деперсонализация, онемение и парестезия конечностей, чрезмерная чувствительность к свету, шуму, физическому контакту, галлюцинации и судороги.

Синдром "отмены" может наблюдаться в течение нескольких дней после прекращения лечения препаратом Онириа. При приеме золпидема (как и других бензодиазепинов короткого действия) возможно возникновения симптомов синдрома "отмены" в интервале между двумя приемами, особенно в высоких дозах.

Вне зависимости от показаний к применению комбинация золпидема с бензодиазепинами увеличивает риск развития зависимости. Имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом.

"Рикошетная" бессонница

Преходящий синдром при отмене лечения снотворными в виде возвращения бессонницы в усиленной форме. Он может сочетаться с другими реакциями, включая изменения настроения, беспокойство и дисфорию. Важно, чтобы пациент был предупрежден о возможности феномена «рикошета», что уменьшит тревогу по поводу возникновения таких симптомов при прекращении приема препарата.

Риск кумуляции

Бензодиазепины и родственные соединения остаются в организме в течение приблизительно пяти периодов полувыведения. У пациентов пожилого возраста или у пациентов с недостаточностью функции печени возможно значительное увеличение T_1/2, что может приводить к кумуляции золпидема при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при почечной недостаточности кумуляция не ожидается.

Применение у пациентов пожилого возраста

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Онириа необходимо соблюдать осторожность при управлении транспоргными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если после приема препарата Онириа продолжительность сна не была достаточной, то возрастает риск нарушений психомоторных реакций, что может представлять дополнительную опасность при управлении транспортом и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

In vitro тиоктовая (α-липоевая) кислота взаимодействует с ионными комплексами металлов (например, с цисплатином). Поэтому при одновременном применении возможно уменьшение эффекта цисплатина.

Берлитион 300 усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических средств.

При одновременном применении этанол и его метаболиты могут снижать терапевтическую активность препарата Берлитион 300.

Фармацевтическое взаимодействие

Тиоктовая (α-липоевая) кислота образует с молекулами сахаров труднорастворимые комплексные соединения.

Берлитион 300 несовместим с растворами декстрозы, раствором Рингера, а также с растворами, о которых известно, что они вступают в реакции с SH-группами или дисульфидными мостиками.

Перед приемом препарата пациент должен сообщить врачу о всех лекарственных препаратах, которые он принимает, включая отпускаемые без рецепта.

Не рекомендуемые комбинации: этанол усиливает седативное действие золпидема.

Комбинации, требующие осторожности при применении: лекарственные средства (ЛС), угнетающие ЦНС (нейролептики, барбитураты, другие снотворные средства, анксиолитики/седативные, антидепрессанты с седативным действием, наркотические анальгетики, противокашлевые средства центрального действия), противоэпилептические средства, ЛС для общей анестезии, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гипотензивные средства центрального действия; баклофен; талидомид; пизотифен - усиление угнетающего действия на ЦНС и риск угнетения дыхания. Бупренорфин - риск угнетения дыхания.

Кетоконазол (мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки, а также ритонавир увеличивают T_1/2, площадь под кривой "концентрация-время" и снижают клиренс золпидема (возможно усиление седативного действия золпидема).

Итраконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) - незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание:

Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4) ускоряет метаболизм, снижает концентрацию и, как следствие, эффективность золпидема.

Флумазенил устраняет снотворное действие золпидема.

Симптомы: головная боль, тошнота, рвота.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет.

При случайной передозировке препаратом Онириа следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы в основном обусловлены угнетением ЦНС: возможны нарушения сознания от легких форм (спутанность сознания, заторможенность) до тяжелых (вплоть до комы), атаксия, снижение артериального давления, угнетение дыхания, опасное для жизни пациента.

Лечение: если после приема чрезмерной дозы прошло менее 1 ч и пациент находится в сознании, следует попытаться вызвать рвоту. При невозможности вызвать рвоту или в случае бессознательного состояния пациента рекомендуется проведение промывания желудка. Если после случайного или преднамеренного приема чрезмерной дозы препарата, прошло более 1 ч, пациенту следует дать принять внутрь или ввести через зонд (при бессознательном состоянии) активированный уголь для уменьшения абсорбции золпидема.

При передозировке проводится симптоматическая терапия (в условиях стационара) и лечение, направленное на поддержание основных функций организма, в частности функций дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Седативные лекарственные средства не следует применять после передозировки золпидемом, даже при возникновении ажитации.

В случае тяжелой передозировки для дифференциальной диагностики и/или лечения следует рассмотреть вопрос о введении флумазенила в условиях стационара (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что подавление бензодиазепиновых рецепторов может вызвать неврологические нарушения (судороги), особенно у больных эпилепсией. Золпидем не выводится с помощью гемодиализа.